CHAPITRE 1V

LA TRANSFORMATION DES LIPIDES EN GLUCIDES

Pendant que nous étudiions l’action de l'insuline sur les lipides du foie du chien et sur leurs constituants, le Docteur A. LouBATIiÈRESs dosait le glycogène dans cet organe, Nous avons ainsi remarqué que chaque fois que sous l’action de l'hormone pancréatique le glycogène augmente nettement,les lipides hépatiques diminuent. Cette constatation pose le problème de la transformation des lipides en glucides.

On trouve à ce sujet des discussions interminables ; pour situer nos recherches dans ce débat nous examinerons successivement : si la transformation des lipides en glucides est possible du point de vue chimique et quelles sont les différentes hypothèses émises pour ou contre une glycoformation à partir

des lipides.

1.—La transformation des lipides en glucides envisagée du point de vue chimique.

GEELMUYDEN formule trois hypothèses :

a) Par désaturation, la molécule d'acide gras se divise en plusieurs molécules ayant six atomes de carbone qui seront oxydées ensuite en sucres. Afin que la rupture se fasse à des

endroits convenables il faut que les doubles liaisons des acides gras saturés changent de position dans a molécule. LEATHES croit à un tel changement et des réactions semblables du point de vue chimique sont possibles.

b) La molécule d'acide gras se divise en de nombreuses petites molécules ne contenant que deux à quatre atomes de carbones (acide acétique ou corps cétoniques) qui sont ensuite synthétisées en sucre. |

c) Les produits résultant de la dégradation des acides gras se combinent avec des composés provenant de la désamination des acides aminés pour donner comme résultat définitif des glucides.

À l’appui de ces hypothèses GEELMUYDEN n'apporte aucun fait expérimental, VERKADE (72) après avoir étudié la dégradation des acides gras envisage la possibilitéd'une transformation des lipides en glucides.

..VERKADE admet que les acides gras subissent une « oxydation sur le carbone distal du carboxyle. Les acides dicarboxylés ainsi formés peuvent subir une double “ oxydation ; on arrive finalement à l'acide succinique : « Avec l'acide succinique comme produitintermédiaire,la suite des réactions est probablement la suivante :

acide gras — acide succinique —+ acide fumarique + acide malique —+ acide oxalacétique — acide pyruvique + ? sucre, respectivement glucogène ».

Il semblerait donc que la possibilité de la transformation

des lipides en glucides ne puisse plus être discutée du point de vue chimique.

La transformation des lipides en glucides par les mammifères:

L'utilisation des graisses alimentaires par le travail mus-

culaire est bien connue et il suffit de rappeler que l’esquimau

qui se nourrit de viande et de graisse fournit autant de teavail

que le chinois dont l'alimentation est constituée par du riz. Pour expliquer cette utilisation certains auteurs admettent la transformation préalable des lipides en glucides au niveau du foie. Les recherches classiques de CHaAuvEeau sur la consommation du sucre du sang par le muscle aureposet en activité, et celles de Morayx et Durourr (1892) ont été le point de départ de nos idées actuelles sur le métabolisme du muscle.

Un autre argument de valeur à l’appui de la théorie de la conversion nécessaire des graisses en glucides est le suivant : la consommation du sucre par les organes isolés d’un animal dépancréaté est aussi forte que celle des organes isolés d’un animal normal. Telles sont les conclusions des recherches sur le cœur isolé de STARLING et KwowwLron (1913), de E.J. LESSER (1920) sur la musculature périphérique in situ ou isolée, et aussi celles de VERZAR et Kraus (1914) sur l'intestin isolé.

Pour d’autres auteurs le glucose n’est pas l'aliment exclusif du muscle et des expériences récentes laissent supposer que « le muscle est assez bon chimiste pour utiliser directement les graisses à l’état de repos ou d'activité ».

G. Laron (42) en 1913 a le premier soutenu que les lipides sont utilisés directement sar le muscle au même titre que le glucose. Ces recherches ont été effectuées comme celles de CHauveau et de KAuFMAnNN sur le muscle releveur de la lèvre supérieure du cheval au repos ei pendant la mastication. D’après cet auteur les lipides du sang disparaissent comme le glucose sanguin dans le muscle au repos et en plus grande quantité dans le muscle en activité. Cela, à notre avis ne peut constituer une preuve, car il peut y avoir simplement une transformation des graisses dans le muscle et non leur combustion. :

Pour montrer l’utilisation directe TAkANE (1926) a étudié la respiration du muscle isolé par le micro-respiromètre de Barcaorr-WarBurG et a ainsi déterminé le bilan glucidique du diaphragme du rat ; il a constaté que pour cent parties d'oxy-

gène consommé 20 à 50 correspondent aux glucides disparus et 15 à l'acide lactique. Comme d'autre part d'après la quantité d'ammoniaque libérée, 10 pour cent seulement des calories pouvaient provenir des protéines, il s’en suit que le reste de l'oxygène utilisé a été réalisé pour l'oxydation des graisses.

Le quotient respiratoire du muscle, du rein et d’autres organes de chiens normaux a été étudié par RICHADSON, SHOER et LŒBEL : ce rapport a varié dans leurs expériences entre 0,76 et 0,96, ce qui signifie d’après ces auteurs que les graisses prennent une part égale à celles des glucides dans le métabolisme des tissus.

Citons encore à l'appui de l’utilisation directe des lipides par le muscle les expériences de HimwrrcH et CASTLE (32) pourle muscle au repos, de Himwrrcx et RosE (33) pour le muscle en activité, et celles de OcHoa (60) et MEYERHOF (56) qui ont montré que le muscle de grenouille dont les réserves glucidiques sont épuisées en provoquant les convulsions insuliniques était encore capable de fournir une quantité importante de travail.

D’après MEYERHOF la respiration du muscle au repos n’est alimentée que pour une faible part par la consommation en glucides, et les substances non glucidiques sont utilisées dans le travail comme le glucose.

Tous ces travaux semblent donc admettre l’utilisation directe des lipides par les tissus et en particulier par le muscle, mais si l’on considère l'étude chimique de la contraction musculaire selon les derniers travaux de ParNAS on ne voit pas le rôle joué par ces substances.

Les expériences réalisées sur des organes isolés ne peuvent à notre avis constituer une preuve irréfutable dans la genèse des glucides à partir des protides ; un organe isolé peut perdre une de ses fonctions qui dépendrait d’un certain apport de sang, de lymphe, d'un influx nerveux, ou de la coopération d'autres organes.

Aucune réponse affirmative ne pouvant être donnée à la question : le muscle peut-il utiliser directement les lipides ? les

Lorie

auteurs ont essayé de trouver des preuves de la formation des glucides à partir des lipides par l'étade du quotient respira-

dextrose

toire, du rapport par la perfusion hépatique, et par

azote LEO . . . .

l'ingestion de certains acides organiques.

Etude du quotient respiratoire

La conversion des lipides en glucides devrait entrainer une forte consommation d'oxygène (les graisses contenant beaucoup moins d'oxygène que les sucres), et il devrait en résulter ‘O2 CE

(quotient respiratoire de la combustion des graisses).

un abaissement du quotient respiratoire au-dessous de 0,7

L'étude du quotient respiratoire n’a pas permis d'obtenir la preuve cherchée.

REeGnauLr et Reiser (1849) avaient signalé sur les animaux hibernants un quotient respiratoire très bas (0,41) ainsi que PEMBREY (1901) (0,51), mais il faut semble-t-il attribuer ces résultats à l'insuffisance des techniques car d’après les recherches de NaGar et de Hart (1909) il est seulement un peu inférieur à 0,7. L. HÉDON a trouvé chez la marmotte en sommeil hibernal profond un quotient respiratoire très peu inférieur au quotient de combustion des graisses. Chez les homéothermes normaux le quotient respiratoire ne s'abaisse pas au-dessous de 0,7 ; il en est de même chez les chiens dépancréatés ou phloridzinés laissés à jeun.

Chez l'animal « complètement phloridziné » ce rapport n'est pas inférieur à 0,69 et ne dépasse pas 0,71 , chez le chien dépancréaté les chiffres varient le plus souvent entre 0,67 et 0,74 [LaroN ( loc.cit, ) : 0,71 — 0,75 ; Fara 0,68 — 0,72 ; L. Hépon 0,70 et plus ; CHaikorr et MaccEeoD 0,68— 0,70 ] ; cependant Lusk a trouvé dans quelques cas un quotient respiratoire

inférieur à 0,67.

L'établissement du quotient respiratoire ne peut d'après GEELMUYDEN donner des résultats intéressants. « Il est sans importance de savoir si la combustion des glucides, des lipides et des protides donne directement CO: ,H2 O et de l’urée, ou si ces corps avant la combustion définitive sont d’abord transformés en produits intermédiaires, car si ceux ci brulent complètement au moment où l’on détermine le quotient respiratoire le résultat obtenu sera toujours un quotient respiratoire indiquant la combustion des substances de départ, jamais des produits intermédiaires; mais si le produit intermédiaire est emmagasiné dans l'organisme pendant plus longtemps que ne dure l'établissement du quotient respiratoire, celui-ci peut s'élever au-dessus ou même s’abaisser au-dessous de 0,707 ».

En résumé la formation de glucose à partir des acides gras provenant des lipides n’a pu être démontrée par l'étude du quotient respiratoire.

Etude du rapport ——

D dextrose' azote )

Chez les diabétiques ou chez les animaux dépancréatés on a déterminé le rapport D/N : 100 g. de protéines contenant 16 g. d'azote et fournissant environ 58 g. de glucose qui sont excrétés par l'urine des diabétiques, le rapport D/N doit donc être assez fixe ; d'après Mixkowskr 2, 8 chez le chien dépancréaté et d’après Lusk il est chez le chien phloridziné de 3,6. Si ce rapport augmentait notablement après un repas riche en graisses ou chez un animal dont les réserves en lipides sont abondantes on pourrait admettre la conversion partielle de ces substances en glucose.

Certaines expériences semblent démontrer quele rapport DIN reste constant dans le diabète pancréatique et phloridzinique et que l’ingestion de quantités croissantes de graisses est sans action sur la quantité de sucre excrété. Ce résultat ne prouve rien pour ou contre cette théorie. Quand on donne à un

organisme des quantités croissantes d'albumines, il les dégrade toujours et par conséquent s’il est diabétique il en tire et il en excrèle des doses croissantes de glucose à mesure que s'élève la quantité d’albumine ingérée. Mais on ne peut pas forcer un organisme à dégrader des quantités croissantes de graisses car c'est toujours en dernier lieu que les êtres vivants s'adressent à cet aliment. € Pour forcer un diabétique nourri de matières protéiques et de graisses à dégrader plus de lipides il faut lui supprimer une partie de ses albumines, mais alors on fait bais- Ser la quantité de sucre urinaire et cette diminution masque l'augmentation qui peut-être provient en même temps d'une

production de sucre à partir de ce surplus de graisse détruite » (A. Macnus Lévy).

GEELMUYDEN explique la constance de ce rapport en supposant que la formation de glucides à partir des lipides et leur combustion s'élève el s'abaisse proportionnellement au métabolisme des matières protéiques ; cet auteur adinet que la glycoformation à partir des graisses par suite de sa faible intensité et de sa lenteur reste sans influence sur la constance du rapport D/N. D’autres travaux au contraire, faits par CHAIKOFF (1927). Macceon et MarkowiTz (1926) et L. Hkpon (1929), sont favorables à la théorie de la conversion, mais, l'ignorance de l’état des réserves en glycogène de l'animal ne permet pas d'attribuer à ces recherches une valeur démonstrative.

GEELMUYDEN pense que pour démontrer la glycoformation à partir des lipides il faut que le rapport D/N dépasse 6,4 et il ajoute : « Il est incontestable que J’on trouve dans le diabète sucré des valeurs de D/N dépassant ce chiffre ».

Hesse étudiant deux diabètes graves s'est aperçu qu'une alimentation pauvre en albumineet riche en graisse conduit aux valeurs de 7,76 et 9,6 pour l’un et de 11,64 pour l’autre.

BERNSTEIN, BOLAFFIO et von WESrTENRIGK montrent que pendant trente sept jours d'observation chez un même sujet la

valeur moyenne du rapport DJN a été de 6,3, et qu'un apport important de graisse a donné les valeurs de 8,4 ; 8,7 et 10,7.

De même, Ascozr a obtenu pour une expérience d'une durée de trentetrois jours une moyennede 7,3 avec des valeurs moyennes de 11,4et de 11,1 pour des périodes isolées de quatre et de six jours, et on connaît encore d’autres observations analo” gues.

Malgré ces observations qui paraissent être en faveur d’une conversion des lipides en glucides, l'accord n’est pas réalisé car il semble bien que la détermination du rapport D/N ne puisse pas être considérée comme une preuve formelle de cette transformation.

L. Hébon a étudié le rapport D/N et le quotient respiratoire chez des chiens totalement dépancréatés et pour essayer de dissocier la glyconéogénie et la combustion du sucre il a injecté aux animaux de la phloridzine et de l’adrénaline. Dans * ces conditions le rapport D/N a été très élevé atteignant 13 et même 14,7 et la mesure des échanges gazeux a donné un quotient respiratoire de 0, 648. La coïncidence d’un rapport DIN très élevé et d'un quotient respiratoire notablement inférieur au quotient de combustion des graisses est un argument en faveur d’une formation de sucre aux dépens de substances non azotées et pauvres en oxygène. Mais la complexité des

conditions expérimentales interdit à l’auteur des conclusions définitives.

Relation entre les lipides etles glucides dans le foie perfusé

Donazp et GREGG ont étudié la perfusion du foie d’animaux soumis à une alimentation riche en lipides ; ils ont pu mettre en évidence les faits suivants :

a) Diminution du taux des glucides de 11,9 mg. pour cent grammes de foie et par heure.

b) Diminution des lipides totaux de 99, 7 mg. pour cent grammes de foie et par heure.

c) Production rapide d’urée, d'azote ammoniacal et de glucose sanguin ; constance marquée des acides gras du sang.

Mais par suite des variations inhérentes à un tel système non physiologique les auteurs concluent eux-mêmes qu'il est impossible d'employer un tel procédé pour démontrer la néogénèse des glucides à partir des acides gras sur une base quantitative.

En perfusant les foies d'animaux phloridzinés, donc pauvres en glycogène, au moyen de sang défihriné additionné de lécithine en émulsion fine, Josr (37) a constaté dans le liquide perfuseur une augmentation de glucose qui se serait formée aux dépens des acides gras de la lécithine. Ces conclusions ne sont pas acceptées par YRIART qui pense que la faible augmentation du glucose observée peut être due au glycogène restant dans le foie.

Ingestion d'acides organiques ou de lipides

Poxsrorp et I. SmepLEy-MACLEAN, pensent que l'addition d'acide succinique et malique à une ration pauvre en glucides conduit chez le rat normal à un accroissement du taux du glycogène, tandis que l'action de l’acide acétique ne parait pas absolument démontrée pour R. Sraor.

Ce même auteur a indiqué que chez le rat à jeun l'ingestion du butyrate de sodium en présence de quantités minimes de glucose (0,1 g.) provoque la formation d'un dépôt de glycogène hépatique supérieur à celui observé chez les animaux ne recevant que 0,1 g. de glucose.

L'acide butyrique est donc d’après SrHor glycoformateur, ce qui est un argument en faveur de la tranformation des acides gras en glucides par l'intermédiaire de cet acide.

L'administration d'acide propionique d’après H. C. EcxsTEin (22) entraine une augmentation du glycogène hépati-

que chez le rat blanc sans que puisse être invoquée une mobilisation de glycogène d’autres tissus.

Le maintien de la glycémie dans le jeûne prolongé a été considéré comme un argument de valeur en faveur de la transformation en glucose des acides gras provenant des graisses, la chute progressive de la glycémie jusqu'à la mort commençant précisément dès que les réserves de graisses sont épuisées. L. Hépon insiste sur le fait que les chiens dépancréatés, privés d'insuline et au jeûne hydrique, meurent de consomption lorsqu'ils ont utilisé toutes leurs graisses de réserve et ils: cessent d’être glycosuriques vingt-quatre heures avant Ja mort.

Mais cet argument de la constance de la glycémie paraît, pour certains auteurs, discutable depuis que l’on sait que dans le jeûne prolongé l'organisme utilise mal le glucose qui lui est offert {diabète du jeûne). L’inaptitude de l’animal inanitié à brûler le glucose et son peu de tolérance pour les glucides semblent démontrer pour ces auteurs que l’animal s’est habitué. à utiliser directement les acides gras et qu’il sait se passer de glucose comme combustible.

Pourquoi ne pas admettre plutôt que chez les animaux à l'état de jeûne il y a hypoinsulinémie, et que le pancréas ne réagit pas spontanément lorsqu'on injecte du glucose ; le sucre ne pouvant être utilisé est alors éliminé par les urines. Cette hypothèse a été émise par STKkauB et c'est aussi celle de GEELMUYDEN.

Un autre fait bien connu et vraiment remarquable qui laisse supposer la non-transformation des acides gras en glu-. cose est le suivant : alors que la glycosurie d’un animal complètement diabétique (dépancréaté ou phloridziné) dépend. quantitativement du glucose ingéré et augmente proportionnellement à la quantité d'azote excrétée provenant des protéines alimentaires, cette élimination de sucre urinaire n’est pas modifiée par absorption d'un repas riche en lipides (Vox: MERING, 1888-1889 ; Morurz et Praunrrz 1890 ; Lusx, 1901 Fe G. LaroN, 1906 ; F. MarGwon, 1908).

Toutefois SoskiN, en donnant à des chiens dépancréatés, privés d'insuline et au jeûne depuis cinq jours, 50 grammes de graisse additionnée de lipase, ou de lécithine a obtenu un accroissement de la glycosurie dont le glycérol contenu dans les lipides ingérés ne pouvait rendre compte.Comme l’excrétion azotée n'était pas augmentée l’auteur estime que ces expérierces plaident en faveur d’une glyconéogénie aux dépens des acides gras.

Tous les travaux que nous venons d'analyser ne peuvent démontrer d’une façon irréfutable la transformation des lipides en glucides, et il semble aussi que les partisans de la non conversion n’apportent aucun fait expérimental décisif à l'appui de leur théorie.

En rapprochant nos résultats de ceux obtenus par A. LouBATIÈRES sur les mêmes animaux on voit qu'il existe une relation entre le taux du glycogène et les lipides totaux centenus dans le foie :

1°) Si l’on supprime le pancréas à un animal le glycogène hépatique disparaît tandis que les lipides totaux augmentent.

2°) Si l’on injecte de l'insuline le glycogène s'accumule dans le foie et les lipides totaux diminuent.

L'augmentation du glycogène ne peut pas être complètement expliquée par la mobilisation de cette substance contenue dans lesautres tissus et notamment dans le muscle, car sous l’action de l'insuline la diminution du taux du glycogène musculaire est faible ; cette formation du glycogène n’est pas due à la dégradation des protéines hépatiques qui paraissent dans nos expériences ne subir aucune variation importante.

Si nous n’apportons aucune preuve directe de la glycogénèse à partir des lipides il semble néanmoins que nous jetons dans ce débat de nouvelles présomptions pour la possibilité d'une telle conversion. Et d’ailleurs comment expliquer les

deux constalations suivantes sice n’est en admettant la possibilité de la transformation des lipides en glucides :

1°) L’accumulation rapide et importante des lipides dans le foie dès la suppression du pancréas.

2°) La diminution des lipides hépatiques et Ja formation du glycogène sous l’action de l'insuline ; cette diminution ne se produisant pas si l’on injecte en même temps que cette hormone du glucose.

Nos expériences en ce qui concerne cette conversion ne nous permettent pas de donner des conclusions, nous apportons seulement dans cette question si controversée un argument complémentaire que nous reconnaissons à la vérité sans valeur absolument probante.

D'autres recherches sont donc encore nécessaires pour élucider le mode d’action de l'insuline et pour démontrer la possibilité d'une transformation des lipides en glucides.

Nos expériences apportent toutefois quelques précisions sur les relations qui paraissent exister entre les transformations que subissent ces deux catégories de substances dans le

foie.

RÉSUMÉ et CONCLUSIONS GÉNÉRALES

L'ablation du pancréas est suivie chez le chien d’une mobilisation des ‘graisses de réserve qui se traduit par une accumulation des lipides hépatiques.

Pour expliquer ce dépôt de graisse dans le foie plusieurs hypothèses out été émises (suppression de la sécrétion externe, de la sécrétion interne du pancréas ou de substances contenues dans cet organe notamment de la choline).

Ce travail a eu pour but l'étude de l’action del’insulinesur les lipides hépatiques du chien et sur leurs constituants dans diverses conditions expérimentales.

Pour réaliser ces recherches nous avons :

a) Prélevé à plusieurs reprises de petits fragments de foie à l’aide du bistouri électrique ; cet acte chirurgical est très bien supporté par l’animal.

| b) Choisi des techniques de dosages permettant de suivre avec le maximum d'approximation sur de minimes portions de laglande l’évolution deslipides et de leurs constituants au cours des diverses expériences réalisées. Grâce à ces techniques les faits suivants ont pu être mis en évidence :