A. — VENTRICULE ISOLÉ DE HELIX POMATIA

Renvoyant le lecteur au chapitre précédent pour tous lés détails de technique et le sens à donner à nos expressions dose liminaire, dose- favorisante et dose toxique, nous résumons les moyennes de nos- résultats dans le tableau ci-après (Tableau 1) où R signifie : solution de Ringer et E : eau minérale.

! En ce qui concerne l’action directe de l'eau minérale sur le myocarde,

Peffet le plus généralement obtenu consiste à dose suffisante, en une

(1) E. Simox, Contribution expérimentale a l’étude physique, chimique et biologique de l'eau minérale du Breuil. Fac. Pharmacie Strasbourg, 1947.

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chute légère et transitoire du tonus, puis en une élévation de ce dernier avec diminution de l'amplitude des battements, bradycardie, et, à dose toxique, arrêt du eœur. On note que d’une eau minérale à l’autre, les doses nécessaires pour produire ces modifications varient de façon considérable, et que dans le cas de Châtel-Guyon (Gubler), il n'existe pas de dose toxique, en ce sens que le cœur continue à battre plusieurs heures, même dans l’eau mimérale pure, constatations qui confirment les travaux antérieurs de ViLLARET et JUSTIN-BESANcon, MouGEoT, etc.

{ A / À TABLEAU I Se ur 2 ar 5 Eaux Le Breuil | Vichy, | Vittel* |‘ Châtel- Maric- | | Grande- | - Guyon Minérales | Christine | Célestins | ” Source | Gubler de | Fees 4 Düse:. MR E==10;:cm° R —10 6m | R=8 cm$ R—10 cm3 Liminaire.E=V gouttes E =V gouttes E—2 em3 : | E =X gttes DH=6.8, 5 DH =TO Up ET CMP PO SG:6 | | Dose... ..| R—10 em3 | R—10 cms | R==10: ne ER =10:em° Favoriste..E —V gouttes E —IT] gouttes E =V gouttesiE — II gouttes DH = ve pH; 0 2e DEEE pH=—7,2 É ei" | | Dose. INR ETC | R=—6 cm3 | R=#6m1 |. R==0 Toxique | E—8 cm5 À E—4 cm3 | B3=17 cm$: | E—10 cm PET ==6H pPH=8,0 } : pH=—7%0 pH —6,6 po 4

En ce qui concerne l’action favorisante (ou antagoniste), il convient de remarquer que VILLARET et JUSTIN-BESANÇON avaient montré, les premiers, croyons-nous, en 1933, sur l'intestin isolé de lapin, Pantagonisme existant entre l’acétylcholine et certaines eaux minérales. Un peu plus tard, en 1937. Dopxz (P.) et DasruGue (G.) avaient proposé la préparation énervée et éserinée de sangsue, comme réactif biologique de cette même drogue en présence d’eaux minérales variées. Is avaient été guidés dans ce choix par l’extrême sensibilité de ce test à l’acétylcholine, vis-à-vis de laquelle il répond par une contracture même pour les dilutions de 1 X 10-8 à 1 X 10-11! (Mixz. 1932), et cependant, des doses de 10 cm3 d’eau minérale pour 20 cm3 de Ringer leur furent nécessaires pour obtenir des modifications appréciables de cette sensibilité. De même, l’année suivante, CHirAY et JUSTIN-BESANÇON, reprenant la technique de Dopez et Dasrucur, avec les eaux de Vichy au griffon durent employer des mélangés à parties égales d’eau minérale et de Ringer. Bien qu’à ces doses,

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comme DopEL et DASTUGUE Pavaient précédemment indiqué, beaucoup d'eaux minérales n’aient pas d'action marquée sur le tonus de la préparation. il nous a paru logique de faire’ porter no$ recherches sur un test biologique peut- -être moins sensible à l’acétylcholine, mais dont la sensibilité serait plus facilement influencée par les variations de la composition du milieu minéral: d'immersion, d’où l'idée de nous adresser au myocarde de Hélix Pomatia.

A vrai dire, sous le titre de Recherches d'Hydrologie Expérimentale sur le ventricule isolé d'Hélix Pomatia. ViLLARET et JUSTIN-BESANÇON avaient déjà publié en 1934 des recherches de ce genre vis-à-vis ges eaux de Challes, Vittel, Vichy et Saint-Christau. Mais, même après ces premiers travaux, il ne nous a pas paru inutile de revenir sur cette question et de l’envisager à notre tour avec les eaux de Vittel, de Vichy, de Châtel-Guvon et du Breuil.

En ce qui nous concerne, nous ‘avons obtenu constamment avec ces eaux minérales une action favorisante vis-à-vis de l’acétylcholine. Cette. action s’est manifestée pour des doses variables d’une eau minérale à l’autre, mais toujours relativement faibles, de l’ordre de 1 p. 100 dans le cas de Châtel-Gubler: Nous sommes done en présence d’un réactif biologique vis-à-vis duquel des modifications considérables dans la composition du Ringer sont apparemment sans action sur le comportement de l’automatisme! alors qu’elles peuvent déjà, même à un taux inférieur, interférer profondément sur la réactivité de l’organe vis-à-vis de la substance vagale.

Examinons quelles sont maintenant, parmi les perturbations apportées à la solution de Ringer par l'addition d’eau minérale, celles qui sont susceptibles de potentialiser le myocarde à l’action de lacétylcholine.

En premier lieu, on peut penser aux variations du pH. D'après nos expériences de contrôle, en effet, l'obtention d’une réaction assez acide telle qu’on peut la réaliser par addition au liquide de Ringer d’une certaine quantité de phosphate monosodique où par barbotage d’un courant de gaz carbonique, sensibilise nettement le’myocarde des Hélix à action chronotrope négative de l’acétylcholine. Mais il faut pour cela des pH de l’ordre de 6,0. Dans la marge des variations obtenues en présence de Ja quantité d’eau minérale à ajouter (6.7-7,2), les modifications sont insignifiantes. Au surplus, avec Vichy-Célestins et Vittel-Grande-Source, la sensibilisation est réalisée à pH : 7,0. Il faut donc faire appel à d’autres facteurs. k

Ces autres facteurs ne sauraient être autre Chose que les variations de la composition minérale du milieu, composition minérale vis-à-vis de laquelle le myocarde d’Hélix pomatia semble présenter une très grande plasticité quant, à son automatisme, mais: qui est susceptible

d’agir fortement sur la sensibilité. de l’organe vis-à-vis de l’acétylcholin e.

Récemment, Mixz (B.) (1946), travaillant sur les cœurs de Hélix vermiculata, résumait ainsi ses conclusions : «Mg + +renforce l’ac-

Fig. 2.

Ventricule d’Héliæ pomatia En E : Ringer 7 cm3 + Eau minérale du Breuil 10 cm3 Action tardive.

Temps en 40 secondes

Fig. 3.

Ventricule isolé d’'Héliæ

À F 0 “ / Acétylcholine, première phase).

Fig. 4 — Ventrieule isolé d’Ilélix. Acétylcholine . (deuxième phase)

LLADEIRE

tion de l’acétylcholine.. Le Ca + +est antagoniste du Ms 70m

mais dans un milieu composé de ces deux éléments l’activité de Mg prédomine. Le K + inhibe le Mg + +et le Ca + +. Il pourrait être aussi l’agent qui équilibre le système Ca + +, Mg + +, aussi bien pour diminuer l'effet renforçateur du Mg * * que pour ‘supprimer l'effet inhibiteur du Ca + +». Ces conclusions (1) ne sont pas infirmées par nos propres résultats où nous voyons l’eau de ‘Châtel-Gubler la plus riche en magnésium (1,539 g. p. 1000 en chlorure), exercer une action favorisante identique aux trois autres eaux miné- ‘ rales pour une concentration beaucoup plus faible (2).

Voilà donc brièvement résumé, suivant le plan que nous avons: énoncé, l'essentiel de nos résultats relativement à ce que nous ayons

défini sous le nom de dose liminaire, dose toxique, dose favorisante, et.

pour les autres drogues notre exposé s’arrêtera là. Mais, dans le

cas particulier des eaux minérales, une action secondaire, relative-

ment nouvelle et qui n’est pas dépourvue d'intérêt, nous reste à décrire. ;

Dans une note publiée en 1931 à la Société d’'Hydrologie de Paris,

Dopez (P.) et BerTaiEr (G.), indiquaient que le cœur de Hélix

pomatia immergé dans les eaux minérales de La Bourboule (Choussy),

Châtel-Guyon (Suzanne) et Royat (César et Saint-Mart), s’arrêtait

en systole mais que, si l’on attendait quelques heures, il y avait une ! reprise des battements. #3

é ; Ces auteurs ajoutaient qu’à leur avis il s'agissait, moins d’une

modification dans les propriétés physicochimiques de l’eau minérale .

rendue par là-même apte au bout d’un certain temps à assurer

, lextériorisation du rythme cardiaque que «d’une libération par le cœur lui-même d’une substance, qui, à la fois, libérerait le cœur \ * f

() Il serait évidemment ‘également loisible de faire ici une place aux pro-

priétés antiestérasique de certains ions. Cette question qui revêt une si grande importance pour les alcaloïdes, nous le verrons aux chapitres suivants, ne nous paraît pas jouer ici un rôle de premier plan. Nous indiquerons cependant qu’à certaines doses, les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, activent les cholinestérases. (MENDEL, M ELL et STRELITZ, 1939 ; ALLÈS et

HAWEsS, 1940 ; FROMMEL, HERSCHBERZ et PICQUET, 1944). Sont inhibiteurs, lé :

calcium à forte dose (DASTUGUE et GANDHOUR, 1940) et encore dans certaines conditions, le baryum, le cuivre, l’ion Fe, l’aluminium, le bore, le zinc, le mercure, le plomb, ete. Par contre, pour NACHMANSOHM (1940), la cholinestérase spécifique n’est active qu’en présence de cathions -bivalents : Ba, Ca, Mg, Cd (voir notre chapitre 10)... à 4 (2) Indiquons ici, pour mémoire, que SANTENOISE (Presse T'hermale et Climatique,

1948, 2, 1 ; 45), à signalé une chute du pouvoir cholinestérasique du sérum sanguin chez les sathmatiques en cours de traitement à La Bourboule. :

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de l infldence/ hypertonique de l’eau et abaisserait la puissance d’imbibition du liquide.» «Si le cœur vivant d’escargot, répètent-ils encore, neufralise l’action hypertonique de certaines eaux minérales, c’est par l'élaboration d’une substance provenant de l’activité de organe et que l’on ne peut retrouver dans aucune des substances essentielles constituant le cœur d’escargot. »

I nous à paru intéressant de reprendre une dE de ce genre avec les eaux minérales dont nous vehions d'examiner l’action immédiate sur le ventricule des Hélix.

a) Peut-on confirmer le phénomène observé ? — Soit le cas de l’eau du Breuil. Nous avons indiqué que la dose « toxique » était de 8 cm3 d’eau minérale pour 7 em3 de Ringer, parce qu’à cette dilution, le cœur est arrêté définitivement, semble-t-il, en hypertonie. Mais si la courbe est enregistrée non plus sur un cylindre effectuant par

exemple, un tour en vingt minutes, mais en ‘10 ou 12 heures, on |

s’aperçoit qu’au bout d’uné trentaine de minutes, il y a reprise des battements, d’abord de faible amplitude et espacés, puis d’un aspect apparemment normal. Bien plus, pour un cœur pulsant habituel, . remplaçons la solution de Ringer par la même quantité d’eau du

Breuil pure :

pas susceptible, à d’un cœur normal.

nous obtiendrons un arrêt en hypertonie d’une durée de 200 minutes environ, à laquelle fait suite une reprise qui n’est . simple examen. d’être distinguée du comportement

Phénomènes identiques avec Vichy (Célestins) et Vittel (Grande

Source) ; dans tous les cas, arrêt du cœur en hypertonie par addition:

d’une proportion suffisante d’eau minérale au Ringer et reprise d’autant plus rapide que la proportion d’eau minérale est moins | grande. Les moyennes de nos résultats figurent dans le tableau suivant

(tableau IT) :

Source)....:..

En d’autres termes, non seulement nous confirmons pleinement les constatations premières de DoDEL et BERTHIER, mais nous pou-

< ss 26 — vons affirmer qu'il s’agit d’un phénomène général dépassant le cadre des eaux minérales étudiées par ces auteurs, de telle sorte que, il il nous paraît possible de repartir de ce point de vue, toutes les eaux minérales entre l’eau de Châtel-Guyon (Gubler) qui, pure, entretient d'emblée pendant plus de 48 heures les battements du ventricule isolé (comme VILLARET et JUSTIN-BESANÇON l'ont indiqué en 1933 et comme nous avons pu également l’observer) et les eaux minérales citées par DoDEL et BERTHIER, Ou citées par nous-mêmes,

qui, après un intervalle de 3 heures (Le Breuil), ou plus, produisent

le même résultat.

\ b) Comment interpréter ce phénomène ? — La «reprise» du cœur est-elle due à une (adaptation » de l'organe aux nouvelles conditions physico-chimiques qui lui ont été imposées lors de l’addition ou de

la substitution d’eau minérale au Ringer ou bien à une modification

des propriétés physico-chimiques de l’eau minérale survenues au cours de l’expérience ?

On pourrait penser, en effet, que déjà la simple perte du CO?, l'élévation du pH, et les autres modifications déterminées par le barbotage doxygène, seraient des causes suffisantes pour ‘permettre au cœur la reprise de ses battements.

Nous avons done effectué’les que séries d’ expériences suivantes qui semblent être décisives :

19 Immersion d’un cœur neuf dans un mélange de 7 em de Vittel “pour 3 em de Ringer qui, après l’arrêt habituel d’une heure en moyenne, vient de permettre la reprise d’un premier cœur. Nous

constatons que le deuvième cœur s'arrête à son tour pour repartir

d’ailleurs au bout d’un certain temps. On note quelques différences : Parrêt du second cœur s'effectue sans élévation du tonus, cet arrêt ‘est en général moins prolongé (3/4 d'heure au lieu d’une heure). Le pH de la solution qui au début de la prémière partie de l’expérience était de 7,0 est passé de 8,0 au début de la seconde.

29 Immergeons un cœur neuf dans un mélange de 7 em3 de Vittel pour 3 em$ de Ringer, non pas sur-le-champ, mais 75 minutes seulement après barbotage d'oxygène, c’est-à-dire au moment où un ventricule @ui aurait été immergé dès le début, serait en pleine reprise. il y à arrêt du cœur, se prolongeant à peu près une heure, et suivi de la reprise habituelle, Seule modification : cet arrêt se produit en diastole sans modification du tonus.

Nous coneluerons de cette double série d'expérience que le rôle joué par les modifications survenues dans le liquide d'immersion pendant la période d'arrêt est négligeable et qu'il s’agit ,par conséquent, d’uñe «adaptation » du myocarde. , / ES

6) Ce phénomène se retrouve-t-il avec d’autres ions: ou cristalloïdes,

ou déjà un la simple dilution de la solution de Ringer avec de l’eau distillée ?

Nos recherches ont porté sur l’eau distillée et des solutions isoto-

: 4 ; Ce /

UE niques (au sens courant du mot) de chlorure de sodium, chlorure ? de potassium, chlorure de calcium, chlorure de magnésium et glucose. Dans tous les cas, ces solutions étaient substituées en tout ou partie au Ringer habituel (formule CARDOT) par siphonnage du liquide de Ringer et addition de la quantité correspondante de la solution à essayer. Nous résumons les moy ennes de nos résultats dans le tableau suivant (tableau ITIT).

Certes, nous n’ignorons pas que dans une longue série de publications, plusieurs auteurs, parmi lesquels CARDOT et son école, ont eu l’occasion, il y a une dizaine d'années de décrire en détails, les principales modifications provoquées chez le ventricule d’Hélix par des changements dans la composition minérale du Ringer ; nous ne croyons pas cependant, sauf erreur de notre part, que ce phénomène si intéressant de reprise, ait fait l’objet d'aucune étude systématique . ait même été simplement signalé en dehors des expériences de

ODEL.

. Nous concluérons donc qu'il s’agit d’un phénomène très général découvert à l’occasion de recherdhes d’hydrologie expérimentale mais appartenant plutôt à la pharmacodynamie et témoignant d’une «adaptation » remarquable du myocarde, adaptation dont le mécanisme précis reste à déterminer.

Ajoutons simplement que sur ces cœurs arrêtés sous l’influence d’une eau minérale donnée,.puis réanimés d'eux-mêmes, la sensibilité de l’acétylcholine (à égalité de pH) est considérablement modifiée, dans le sens d’une énorme augmentation de l’action chronotrope négative (temps d’arrêt porté de 15 secondes à 5 minutes dans le: cas de l’eau de Vittel par exemple).