PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES DE L'ADRÉNALINE, UTILISÉES AU DOSAGE

a) La maladie qu'Appisox [27] décrivit en 1855

offre entre autres symptômes une diminution de la

Ces RTS

pression artérielle. Ce fait associé à la dégénérescence des Capsules surrénales, autre caractère de la maladie, inspira sans doute les belles recherches d'OLIvER et SCHAFER [112]. Précédant de sept ans la découverte de Fadrénaline (1901), ces auteurs montraient dès 1894 l'effet hypertenseur des extraits surrénaux. CYBuLSkI [54*} découvrait l’année suivante que le sang veineux surrénal présentait la même propriété. Ces faits démontrant que la surrénale était une glande à sécrétion interne, furent confirmés par de nombreux auteurs (SZYMONOWICZ, von FürTH, Sw. VINCENT, LANGLOIS, etc.).

Extraits surrénaux et sang veineux surrénal doivent cette propriété à l’adrénaline, car lorsqu'on injecte quelques centièmes ou quelques dixièmes de mmgr. de cette substance dans les veines d’un animal quelconque, on constate, après un bref temps perdu, une élévation marquée de Ia pression artérielle précédée parfois d’une chute minime et fugace. La réaction du centre cardio-inhibiteur peut limiter Pélévation de la pression sanguine; aussi, après vagotomie bilatérale ou après atropinisation, l’hypertension atteint-elle son plus haut degré. C’est avec cette dernière modification que la réaction hypertensive est utilisée au dosage physiologique de Padrénaline (Pharmacopée américaine [115)).

Les injections répétées n’engendrent ni accoutumance, ni effets cumulatifs, et, chaque fois, les mêmes réactions sont produites.

L'action est beaucoup moins marquée si lintroduc-

tion a eu lieu par voie sous-cutanée : la vaso-cons-

triction locale empêche Pabsorption d’être rapide. Administrée par voie orale, l’action sur la pression artérielle est nulle.

b) L’adrénaline a une action directe sur le cœur isolé et entretenu par perfusion. Les battements sont plus forts et s’accélèrent. Le cœur pris in süu est au contraire ralenti, sauf si, par inhibition des vagues, on le soustrait à l’influence modératrice du bulbe.

c) Sur les artères, l’adrénaline et l’extrait surrénal produisent une vaso-constriction dont leffet se démontre aisément : une muqueuse bien vascularisée et facile à observer comme la conjonctive pâlit par application de quelques gouttes d’une solution diluéc d’adrénaline. La constriction est telle que l’on peut inciser sans saignement et que le pouvoir absorbant des surfaces traitées est annihilé.

De même le débit d’un organe perfusé est fortement réduit lorsqu’au liquide de perfusion on a ajouté de l’adrénaline (SALVIOLI, LŒVEN-TRENDELEN- BOURG).

En dehors de l’action sur le rythme respiratoire, sur les muscles striés, sur la nutrition et la thermogénèse qui ne présentent pas, pour la caractérisation et le dosage de lPadrénaline d'applications pratiques (1), nous retiendrons l’action de cette substance sur les muscles lisses.

Les muscles de l'appareil génital se contractent

(lapin, chat) ou bien se relâchent (rat, cobaye) sous

(1) Cependant BLuM a donné une méthode de dosage reposant sur l’action hyperglycémiante, et par suite glycosurique, exercée chez les animaux par injection intra-veineuse d’adrénaline.

Pinfluence d’une injection intra-veineuse d’adrénaline.

Enfin, elle agit comme mydriatique actif, et cela à des doses infimes. Aussi, son action sur l’œil énucléé de grenouille (MELTZER) a-t-elle été souvent mise à profit pour la recherche et même le dosage de ladrénaline dans les liquides organiques.

Les propriétés physiologiques de ladrénaline sont influencées par un certain nombre de facteurs. En dehors du mode de pénétration (c’est par injection intra-veineuse que, en règle générale, les propriétés sont les plus marquées), en dehors de l’état du sujet et de lPinfluence d'agents chimiques de nature précise ou inconnue (1) introduits dans lorganisme en même temps que l’adrénaline, influences rapportées par TOURNADE |19}, il est encore un facteur de grande importance : le sens de Pactivité optique de ladrénaline essayée. CUSHNY, d’après Bar- GER [33),, (le chimiste même qui découvrit la différence d'activité physiologique des deux hyoscyamines énantiomorphes), montra que les actions physiolosiques de la forme racémique et de la forme droite de l’adrénaline ne représentent respectivement que la moitié, et le 1/15 de celles que présente l’adrénaline naturelle lévogyre [54]. Aussi, la méthode physiologique de dosage est-elle intéressante à ce point de vue : elle permet dans un produit opothérapique

ou dans une solution d’adrénaline, qui peuvent être

(1) Récemment Borvix [40] a montré le pouvoir inhibiteur de divers extraits d’organes sur l’action physiologique de l’adrénaline, I1 semble, d’après cet auteur, que les extraits hydro-alcooliques de tous les organes soient capables d’atténuer la toxicité de l’adrénaline.

Pr

« renforcés > avec de l’adrénaline racémique, de distinguer entre ces formes, ce que les méthodes co-

lorimétriques sont incapables de réaliser.

2. APPLICATION DE QUELQUES PROPRIÉTÉS PHYSIOLOGIQUES AU DOSAGE DE L'ADRÉNALINE.

Les méthodes physiologiques présentent des techniques plus ou moins précises.

a) La méthode qui utilise l'hypertension produite par l'injection intraveineuse d’adrénaline (HOUGHTON, 1901) est pour ELrioTr (1912) la meilleure. Elle possède d’après cet auteur « a mechanical accuracy ». Depuis 1916, c’est la méthode officielle de la Pharmacopée des Etats-Unis [115] où elle a été codifiée par CUSHNY. TIFFENEAU [133] a insisté en France sur l'importance de la méthode, et en a donné une technique précise.

Ce dosage consiste à faire l’étude comparée sur le même animal atropinisé, des variations de la pression artérielle, consécutives à linjection intraveineuse, d’une part, de solution à titre connu d’une adrénaline type, et, d'autre part, de solutions obtenues avec les produits à doser.

Ces variations inscrites sur un cylindre enregistreur peuvent être comparées par simple superposition.

TIFFENEAU [133] attire l’attention sur l'intérêt de cette méthode indispensable à l’essai des adrénalines du commerce, de leurs solutions et des produits surrénaux. Elle aurait, au surplus, l’avantage d’être d’une exactitude satisfaisante (5 p. 100).

Malgré cela, elle n’est pas admise sans restrictions et BAT- VEI ‘341 la crovaient plus sensi! EL . :

LLI [94] la croyaient plus sensible que les réactions

par tous les expérimentateurs. Tousan [134

chimiques, mais inférieure à elles au point de vue de la précision. Plus près de nous, RicHauDb [121] critique sévèrement la méthode. « Les mêmes doses du même produit injectées au même animal, au cours d’une même expérience, ne donnent pas en général la même augmentation de pression ».

Les différences varient de légalité à 50 ou 60 p. 100 et RICHAUD sans rejeter le principe, demande qu’à cette méthode précieuse on donne une technique bien déterminée, et il ajoute, non sans ironie : « remarquons encore que la méthode permet au moins à un expérimentateur exercé de voir si le produit examiné est très actif ou à peu près inactif >. FABRE [60! enfin sans juger cette méthode avec autant de rigueur fait remarquer les causes d'erreurs possibles. « Les réponses de lanimal donnent des résultats rmarquablement constants dans le cas d’essai des solutions d’adrénaline pure. Si parfois, lors de l'essai de préparations surrénales, on observe des divergences, celles-ci peuvent être expliquées par Paction de produits divers qui accompagnent le principe hypertenseur dans la glande ». Et cela paraît hors de conteste puisqu'on a pu isoler des substances hynotensives des capsules surrénales (ROGER [123 |).

b) Une seconde méthode de dosage physiologique de l’adrénaline utilise la vaso-constriction. Elle consiste à mesurer le débit d’un organe perfusé de gre-

nouille chez laquelle le système nerveux central a

RER Me

été détruit. Le produit à doser est ajouté au liquideà injecter (LŒVEN-TRENDELENBOURG).

c) L'action de l’adrénaline sur les muscles est réalisée dans différentes techniques. La contraction de fragments d’artères de bœuf (MEYER, 1906), d’utérus isolé de lapin (FRAENKEL, 1906) est en effet provoquée par l’adrénaline, alors que cette même substance inhibe les contractions des anses intestinales de lapin (CANNON et DE LA Paz, 1911) et de l'utérus non gravidede chat (DALE et LarbLAw, 1912).

De ce dernier groupe de méthodes, basées sur la contraction musculaire, celles qui ont trait à l’action mydriatique de ladrénaline ont pendant quelque temps joui d’une certaine faveur. La méthode à l'œil énucléé de grenouille, de MELTZER (1904) sensible à 1/10.000.000 d’après EHRMANX (1905) et seulement au 1/1.000.000 d’après BorBerG (1912) fut encore améliorée par SHuLTz (1909) au moven du microscope.

Mais l'exactitude en est au moins, très approximative. Car, entre autres choses, il convient de souligner que la mydriase est un phénomène assez banal provoqué par nombre de produits organiques.

De toutes les méthodes physiologiques de dosage de ladrénaline seules celles qui utilisent l’action sur le système circulatoire sont fréquemment employées. La plus sûre est celle qui mesure l'augmentation de pression — la plus sensible, la méthode par perfusion.

Beaucoup de méthodes de dosages de ladrénaline qu’elles soient physiologiques ou chimiques, ont été

critiquées. Les unes et les autres ont leurs avantages

et leurs difficultés. Il appartient au chercheur de choisir judicieusement d’après le sens des expéricnces poursuivies et aussi d’après la nature et le nombre des résultats nécessaires. Les méthodes physiologiques sont et restent seules capables de déterminer le sens d’une action pharmacodynamique, mais elles comportent trop d’inconnues pour égaler la ri-

gueur d’un dosage chimique vrai.