CHAPITRE Il

IMMUNISATION ACTIVE (VACCINATION)

ET PASSIVE (SÉROTHÉRAPIE).

- Bebring et Kitasato remarquèrent que la poule était réfractaire ou tout au moins peu sensible au tétanus, et pourtant ils s’aperçurent que ses humeurs, son sang ou le sérum, ne neutralisaient pas la toxine tétanique, Continuant la série de leurs belles expériences, ils se demandèrent pourquoi la poule était réfractaire, et voulant essayer de saisir la nature intime de ce phénomène, ils firent à la poule inoculations sur inoculations; mais un fait remarquable les surprit: le sang et plus encore le sérum du sang de ces animaux à qui on. avait injecté de la toxine tétanique, avaient des propriétés anti-toxiques très marquées. Le principe de limmunité active était. trouvé; en effet en répétant ces expériences chez des animaux qui ne sont pas réfractaires, avec des toxines

atténuées, mais devenant progressivement plus virulen-

tes, ils arrivèrent à ce résultat qu’au bout d’un certain

temps, ils purent leur injecter des doses massives, et

plusieurs fois mortelles de toxine pure, sans que ces ani. ? RE

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maux en fussent autrement incommodés. Ils étaient im-

munisés contre le tétanos et d’une facon durable et la

conclusion suivante s’imposait, la culture stérilisée du

Nicolaïer Kitasato virulent donnait, suivant les doses, la

maladie ou l’état réfractaire.

Behring et Kitasato remarquèrent d’autre part que si, prenant du sérum de ces animaux immunisés activement on l’injectait à des animaux neufs non réfractaires, cette injection avait le pouvoir d’immuniser contre le tétanos ces animaux, vaccinés ainsi parintermédiaire, mais d’une

façon peu durable. Le principe de l’immunisation passive

était également découvert. Mais il est juste de dire que si

Bebring et Kitasato ont pu faire ces découvertes, c’est qu'ils avaient eu des précurseurs comme Richet, Héricourt

Bouchard, Charrin, etc., qui leur avaient préparé la voie

Behring et Kitasato publièrentle résultat de leurs travaux

en 4890. Voici quelles étaient leurs conclusions.

Lorsqu'un animal est vacciné contre letétanos, son sang

mélangé in vitro à la toxine tétanique, neutralise les effets

de celle-ci ; injecté à l’animal neuf il le rend réfractaire

au tétanos ; injecté à l'animal tétauique il le guérit. Les mêmes propriétés appartiennent au sérum du sang privé de tout élément cellulaire.

: Les sérums entitoxiques étaient découverts (les travaux de Benring et de Kitasato portèrent à la fois sur le tétanos et la diphtérie) ; on se mit immédiatement à étudier le sérum antitétanique qui attira plus spécialement lattentions Je | |

Comment Behring et Kitasato avaient-ils pu vacciner,

autrement dit immuniser activement un animal contre le

tétanos? Ils l’avaient fait en lui inoculant des culturés complètes de bacilles de Nicolaïer-Kitasato, suivies d’in-

jections de trichlorure d’iode.

Plus tard en 1872, on vaccina les animaux en leur injectant des cultures mélangées à de l’extrait de Hugues. En 1891, Vaillard était arrivé à vacciner Le lapin et le rat avec la toxine préalablement chauffée pour la rendre inoffensive à + 55e.

Il injectait dans le sang des doses massives de toxine préalablement chauffée, puis progressivement active; il avait donc remplacé la vaccination microbienne par la vaccination chimique. En 1892, avec Roux, il immunise en remplaçant le chauffage de la toxine par l'addition d’iode. Les premières injections étaient faites avec de petites doses de toxine active, non chauffée, atténuée par Piode.

La publication des travaux de Bebring et de Kitasato fut le point de départ de nombreux essais sur la valeur curative du sérum antitétanique en injections sous-cutanées. Pendant un ou deux ans, on crut qu’on avait là un véritable traitement de choix du tétanos. Malheureuseent il fallut en rabattre et on ne tarda pas, malgré les expériences et les assurances réitérées de Behring el

Kitasato, malgré encore les observations italiennes qui

semblaient favorables à la sérothérapie antitétanique, à

s’apercevoir que si le sérum antitoxique jouissait de pro-

priétés antitétaniques préventives incontestables, il ne

pouvait rien, malgré ce qu’affirmaient Behring et Kitasato, .

contre le tétanos déclaré. Entre temps, Vaillard montrait É “

que le sérum n’est qu’antitoxique et nullement bactéricide.

En 1893, Roux et Vaillard montrent que le sérum est plus actif mélangé za vitro qu'injecté préventivement. Le cobaye qui reçoit 15.000 doses mortelles de toxine mélangées ia vitro à un volume égalde sérum, résiste. Cette quantité de sérum eût été insuffisante pour vacciner le cobaye contre 15.000 doses mortelles.

On prétend que le sérum antitétanique est fortement agglutinant pour une culture en bouillon de bacilles de Nicolaïer-Kitasato, mais ceci n’est pas prouvé.

Le sérum antitétanique n’existerait pas, du moins cela

paraît ressortir des recherches de Vincenzi (1898), cans le sang de l’homme quéri du tétanos ct qu’on pourrait supposer, par le fait du tétanos qu'il a présenté, être immunisé activement.

= L’immunité passive, par injection de sérum, est acquise + immédiatement après l’injection, mais ne dure que quelques jours; de plus elle est proportionnelle à la dose de sérum antitoxique injecté. Elle est bien différente de l’immunité active, lente à s'établir mais persistante, que l’on obtient par l'injection de la toxine iodée cu chauffée, ou encore par l'injection dans le tissu cellulaire de spores tétaniques et d’acide lactique.

Voici maintenant quelques particularités intéressantes LOUE limmunisation active :

“ Chaque nouvelle introduction de poison tétanique chez [es animaux en cours de vaccination exalte l’activité du ne sérum et il semble que Pon puisse l’augmenter indéfini-

Behringinsiste spécialement sur le fait suivant : chaque nouvelle injection de toxine chez un animal en voie d’immunisation amène momentanément une diminution du pouvoir immunisant du sérum, à tel point que d’immunisant il peut arriver que le sang devienne toxique, si l’on injecte des doses abondantes et renouvelées de toxine tous les jours.

Il est un fait encore très curieux dans cette histoire de l’immunisation active et sur lequel nous devons insister : si l’on prend un cheval en voie d’immunisation, dont le pouvoir antitoxique du sérum a momentanément disparu et est remplacé par une toxicité du sang, les cellules de ce cheval restent insensibles au poison tétanique. Il y a donc à côté de l’immunité antitoxique, une autre

immunité qui est l’'accoutumance au poison. Cette derniè-

re remarque est très importante car elle va nous permet-

tre de bien comprendre les théories faites sur limmunisation en général et la différence qui existe entre limmunisation active et l’immunisation passive.

Enfin autre chose intéressante : le pouvoir antitoxique

du sérum sanguin d’un animal ne bzisse pas sensiblement

lorsqu'on vient à saigner cet animal pour lui retirer une

grande quantité de sang. L’antidote tétanique se repro-

duit au fur et à mesure qu’on le puise, sans qu’il soit besoin d’injecter de nouvelles quantités de toxine. Nous ne dirons rien sur la fabrication du sérum antitetanique, si ce n’est qu’on prend généralement pour cela le cheval qu'on immunise activement et à qui l’on fait alors de fréquentes saignées, pour de son sang retirer le sérum antitétanique. |

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Le pouvoir antitoxique du sérum se conserve très longtemps, une année et même beaucoup plus ; on doit pourtant toujours employer de préférence du sérum récent. On peut le conserver à l’état sec, et quand on veut lutiliser, on le dissout dans du sérum artificiel,

Cértains accidents toxiques peuvent accompagner l’injection du sérum ; on peut les éviter et rendre le sérum moins irritant en le chauffant pendant vingt à trente minutes à 59°,

Ajoutons, pour terminer ces notions générales sur le sérum antitétanique, qu’on mesure en général sa puissance par le procédé de Behring : Behring a pris pour unité la quantité de sérum nécessaire pour immuniser un gramme de souris blanche contre une dose mortelle de toxine. Le principe de la méthode est Le suivant : on recherche le poids de sérum antitétanique nécessaire pour immuniser préventivement contre une dose mortelle de toxine, une souris de poids donné. On voit qu'il est facile alors d’obtenirle coefficient de la puissance du sérum. Antitoxine tétanique. — Mais quelle est donc la substance du sérum, l’antitoxine, qui jouit de telles propriétés immunisantes ? comment est-elle forméé dans l'organisme des animaux immunisés ? et comment agit-elle sur une to-

xine ? De l’antitoxine elle-même on ne connaît rien ou peu

de chose. Ses propriétés physico-chimiques sont presque

inconnues ; on pense généralement qu’elles sont très semblables à celles de la toxine, à cause de ce fait, que des

agents physiques ou chimiques qui altèrent l’une détrui-

- sent également l’autre, De réactions biologiques elle n’en

a pas. Ce que l’on sait d'elle , c'est qu’elle n’est vraiment abon-

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dante dans le sang des animaux en cours d’immunisation qu'après l'injection de grandes quantités de toxine par petites doses répétées. On sait également que cette antitoxine de Behring et Kitasato existe surtout dans le sang ou plus exactement dans le sérum du sang, car Behring a prouvé que le caillot n’en renfermait pas. Pourtant d’autres liquides de l’organisme jouissent aussi des mêmes propriétés antitoxiques que le sérum et par conséquent contiennent également le ferment antitoxine (çar les savants ne sont pas éloignés d’en faire une diastase) : la sérosité des œdèmes, l’humeur aqueuse sont, chez un animal vacciné, aussi antitoxiques que le sérum ; le lait, qui joue, d’après Ehrlich, le rôle principal dans la transmission héréditaire de limmunité, est également très antitoxique ; puis viennent, à un degré beaucoup moindre, la salive et l'urine qui sont très paisiblement antitoxiques même chez les animaux hyperimmunisés.

Les éléments anatomiques des différents organes contiennent-ils de lantitoxine? On ne peut répondre formellement, mais il est un fait acquis: c’est que les ganglions lymphatiques, la rate, le foie, le thymus, les glandes sali-vaires et lacrymales de certains animaux immunisés détruisent za vitro la (oxine tétanique, tandis que les muscles n’ont pas cette propriété. Il reste un point à élucider : tous ces organes doivent-ils leur action antitoxique à l’antitoxine qui serait contenue dans leurs éléments anato- à miques, ou bien ne la doivent-ils pas au sang dont il est difficile de les expurger complètement ? Si l’on considère SE que certains organes qui se sont montrés antitoxiques |

chez certaines espèces animales, ne le sont pas, chez d’au- Re 5

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tres, on peut supposer qu'ils doivent leurs propriétés antitoxiques à leurs éléments anatomiques et non au sang qu'ils pourraient encore contenir. Quoiqu'il en soit il ne paraît pas que l’antitoxine soit concentrée dans un organe déterminé qui pourrait être considéré comme son générateur; on Ja trouve un peu dans tout l'organisme et surtout dans le sang où elle est particulièrement abondante. *

Un fait bien curieux et à noter: les leucocytes puisés dans un foyer de suppuration, chez un animal vacciné,

À possèdent la propriété antitoxique, mais faiblement ; ajoutons qu’on s’est demandé s’ils ne devraient pas cette propriété à la petite quantité de sérosité qui se trouve avec eux.

2 La substance antitoxique s’élimine constamment par le rein et aussi parle lait chez les femelles. Vaillardet Roux disent que malgré ces causes de déperdition on en trouve encore dans le sang des animaux immunisés longtemps après la cessation des injections. vaccinantes. Nous avons déjà dit que l’antitoxine enlevée à chaque saignée était remplacée, d’où cette conclusion pratique tirée des mêmes auteurs (Roux et Vaillard) : chez un animal, fournisseur de sérum, les saignées peuvent être fréquentes

- et copieuses, sans que de ce fait, le pouvoir antitoxique soit notablement diminué.

-Nousavons essayé de montrer ce qu'est l’antitoxine té-

tanique êt de la suivre dans l’organisme une fois qu’elle

- y est formée ; nous allons à présent dire les différentes théories qui, pour les savants, président à sa formation. Deux grandes théories se disputent actuellement la fa-

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veur des bactériologistes : pour les uns lantitoxine pourrait bien être la substance toxinienne plus ou moins’ élaborée et transformée dans le corps ; pour d’autres elle serait un produit cellulaire excrété par les cellules de l’organisme infecté sur lesquelles la toxine tétanique agirait à la façon d’un excitant. Les partisans de la première théorie, qui a été formulée par Buchner, raisonnant par l'absurde, disent ceci : il est bien difficile d’admettre à priori que l'organisme doit,au point de vue clinique être doué d’une souplesse et d’une plasticité telles qu’il puisse, suivant les besoins, fabriquer de toutes pièces et aux dépens de ses propres matériaux, des substances justement et uniquement préventives tantôt contre une toxine ou un microbe, tantôt contre une autre toxine ou un autre microbe. Il est donc assez naturel de supposer que la matière antitoxique pourrait bien être une substance toxinienne plus ou moins élaborée et transformée. Ils djous tent que les propriétés si semblables de la toxine et del’antitoxine tétanique, viennent à l’appui de cette Supposition ; que d’autre part l’antitoxine est d’autant plus abondante dans le sang des animaux que ceux-ci ont reçu plus de toxine. Cette dernière idée explique, entre autres faits, que la puissance préventive d’un sérum dépend plutôt de la quantité de toxine injectée que de la valeur de l'immunité réelle dont l'animal e st doué. Enfin, dernier argument : cessez, disent-ils, te de la toxine aux animaux, l’antitoxine diminue peu à peu dans le sang comme si la matière d’où elle provient n’était plus renouvelée. | past Voici maintenant ce que répondent les partisans de la

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seconde théorie: Ils disent aux précédents : « Si vous dites vrai, vous êtes obligés d'admettre que la quantité d’antitoxine dans le sang doit être en proportion de la toxine introduite et que si l’on saigne fréquemment les animaux immunisés sans leur injecter de nouvelles quantités de toxine, la provision d’antitoxine devra s’épuiser rapidement; or MM. Vaillard et Roux ont montré qu'il n’en était rien et prouvé par leurs expériences que l’antitoxine se reproduisait, chez un animal immunisé, au fur et à mesure qu'on la puisait, sans nouvelles injections de toxine ; ils ont prouvé également qu'il n’y avait pas pro- portionnalité entre la toxine injectée et l’anti-toxine produite, l’infuence du mode d’administration de la toxine (petites doses répétées ou doses massives moins fréquentes) établissant entre les résullats un écart considérable. fe |

Les partisans de la seconde théorie ont en outre montré à ceux de la première que le point de départ de leur hypothèse toxinienne était faux, et qu'il ne s’agissait pas : pour l'organisme de fabriquer, de toutes pièces, et aux dépens de ses propres matériaux, des substances Justement et uniquement préventives. En effet, Calmette et Roux ont prouvé qu’un sérum antitétanique n’était pas Justement et uniquement préventif pour le tétanos, mais ‘pouvait au contraire avoir une action antitoxique ‘bien nette sur des poisons absolument différents de la toxine tétanique, preuve par conséquent que les antidotes orga« 2 niques ne sont pas si divers qu’on pourrait le penser. Il semble donc ressortir de tout ce qui précède que la toxine

. tétanique agirait comme un excitant sur les cellules, qui

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sécréteraient alors l'antitoxine, Cette idée que l’antitoxine est un produit cellulaire trouve du reste un appui dans l’intéressante constatation de M. F.Klemperer qui a vu que le jaune de l’œuf de la poule immunisée contre le tétanos est antitoxique tandis que le blanc ne l’est ras.

Quelles seraient les cellules d’un organisme qui prépareraient cette antitoxine tétanique ? C’est une question à laquelle on n’a pas encore répondu d’une façon formelle ; sont-ce les phagocytes, comme le veut Metchnikoff, ou les cellules nerveuses comme le prétend Ehrlich ? M. Roux est d'avis que l’antitoxine est élaborée par les cellules sensibles à la toxine et qui sont impressionnées par elle, c'est-à-dire par les cellules nerveuses, « et qu’alors ces « cellules, impressionnées par le poison, répondraient « en faisant un contre-poison. L’immunité contre le téta- «nos, maladie surtout nerveuse, reparaîtrait comme « l’accoutumance des cellules nerveuses à la toxine et « la production de l’antitoxine serait une conséquence de « celle-ci. eee

«On sait quelle forme saisissante M. Ehrlich a donnée « à cette doctrine. Pour ce savant, il existerait dans les « cellules nerveuses, comme un groupement central avec « des chaînes latérales auxquelles La toxine tétanique, in- « troduite dans le corps, viendrait s’accrocher. Ces chaînes « latérales, ainsi surchargées, constituent l’antitoxine qui « se détache quand elle est surabondante et pénètre « dans la circulation » (Roux et Borrel). La théorie d’Ehrlich paraît être une théorie mixte en ce qui concerne £ l'explication qu’il donne du mode de production de Panti-

toxine ; pour lui ce serait la combinaison ou le mélange,

dans des proportions déterminées, de la toxine tétaniqué avec la secrétion cellulaire qui formerait l’antitoxine, Mais à cette théorie on fait une grosse objection : en effet si la cellule nerveuse est la source de l’antitoxine tétanique, de toutes les cellules du corps elle doit être la mieux protégée contre la toxine ; or, comme nous le dirons dans la seconde partie de notre travail, MM. Roux et Borrel ont prouvé qu’elle était au contraire une des moins bien protégées contre cette toxine ; il n’est donc guère possible d'admettre la théorie d’Ehrlich. Pourtant, ce qui est faux pour la cellule nerveuse, du moins cellule nerveuse du cerveau, ne pourrait-il pas être vrai pour certaines autres cellules de l'organisme ? Les recherches ultérieures nous le dirons.

ZEN, ous avons fini d'indiquer les différentes hypothèses qui ont été faites sur le mode de formation de l’antitoxine tétanique ; nous allons étudier à présent celles qui ont été faites sur son mode d’action sur la toxine tétanique.

- On avait pensé tout d’abord que l’antitoxine agissait par neutralisation chimique, en contractant avec la toxine tétinique une combinaison définie, à la manière d’un acide qui sature un alcali, et les expériences avaient montré

qu’une partie de sérum antitétanique dont le pouvoir pré- ventif, mesuré par le procédé de Behring, était égal à un trillionième, rendait inoffensives 900 parties de toxine ; l’action neutralisante était instantanée. On avait remarqué

“en outre que si l’on versait des quantités graduellement

‘croissantes de toxine dans un volume donné de sérum an- titétanique, il arrivait un moment où le pouvoir antitoxi-

que de celui-ci était anéanti ; le liquide contenait de la

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— À6 — toxine libre et donnait le tétanos aux animaux auxquels on l’inoculait (Roux et Vaillard).

Après cette théorie en vint une autre : on admit pendant un moment que l’action de l’antitoxine tétanique sur la toxine ne pouvait être comparée qu’à celle des enzymes, mais quele dédoublement provoqué était encore inconnu.

Enfin de nouvelles expériences appelèrent encore une fois une conclusion diflérente et l’on tend à admettre actuellement que l’antitoxine n’agit pas sur la toxine par combinaison chimique ou à la manière d’un ferment, mais qu’elle se borne à exercer, à côté de celle-ci, une action contraire de telle sorte que ses effets nocifs ne peuvent plus se produire (Calmette, Roux). Toxine et antitoxine continueraient à exister côte à côte et ilne se serait formé aucune combinaison entre ces deux substances.

Ce qui précède nous permet de dire maintenant, très rapidement, comment nous comprenons les phénomènes intimes de l’immunisation active et de l’immunisation passive. Dans l’immunisation active, lente à s’établir mais persistante, c’est l’accoutumance des cellules de l'organisme au poison que l’on doit invoquer; en effet, les cellules de l’organisme, nerveuses ou autres, qui ont subi Vaction de la toxine, conservent longtemps leur résistance vis-à-vis d'elle, alors que le sang ne manifeste plus de propriétés antitoxiques. Ce serait donc avant tout une immunité cellulaire, et l’immunité anti-toxique, qui du reste apparaît la dernière, lorsqu’on vaccine les animaux, n'aurait qu’une importance moindre, l’antitoxine du sang jouant le rôle d’un véhicule qui serait chargé de conduire

la toxine tétanique du foyer de production aux cellules