RÉSULTATS
On peut résumer les résultats obtenus dans le tableau suivant :
Intervalle Taux par litre Rapport entre ingestion “mm PCR.
D oronents dans le L.C.R. dans le sang sang Observ. :
XXX VII Rire XXX VIIT 3h; 1,4 186 1/133 XXXIX 4 h. 3,52 200 1/57 XF LE 3,33 100 1/30 NTI (I 3,75 80 1/21 XLII FA ne 80 1/23 XLITT 8 h. 4 XLIV 9 1h. 2,3 60 1/26 XLV 10 h. traces 40 XLVI Lili h: traces 26 XLVII 12h 0 10 XLVIII 13 h. 0
En portant en abscisse les temps séparant l’administration du médicament des prélèvements du sang et du liquide céphalo-rachidien, et en ordonnée les quantités d’iodure trouvées dans les deux milieux, on obtient les courbes uivantes :
\ Sel
\ St — = — — - -) LA
Ces résultats nous montrent que les taux d’iodure ne varient pas parallèlement dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien. Le rapport :
iodure du sang à 9 heures iodure du sang à 4 heures tandis que le rapport :
iodure du L.C.R. à 9 heures 0.65 iodure du L.C.R. à 4 heures
Le sang élimine donc son iodure beaucoup plus vite que le liquide céphalo-rachidien, puisqu’en 5 heures, il en perd 70 Ÿ. Le liquide céphalo-rachidien, au contraire, n’en abandonne que 85 %.
L'examen des courbes nous donne des renseignements encore plus précis sur les variations des iodures sanguin et céphalo-rachidien : pour le sang, le maximum se trouve de 3 à 4 heures après l’ingestion. Puis une élimination très rapide, une chute brusque de concentration, lui fait suite. Ensuite, l’élimination continue, mais plus lentement et régulièrement, jusqu’à 13 heures où le sang paraît définitivement débarrassé d’iodure.
Dans le liquide céphalo-rachidien, l’ascension est plus lente que dans le sang. Elle n’atteint son maximum que 4 heures après. Ensuite, au lieu d’une chute brusque, nous observons un plateau régulier, aux erreurs de dosage près, de 4 heures à 8 heures. C’est seulement à ce moment que l'élimination commence, 4 heures après le début de celle du sang.
iodure du L. C. R.
uant au rapport — 8 PP iodure du sang
, Nous voyons
qu'il augmente peu à peu de 3 heures (1/133) à 6 heures (1/21) pour décroître ensuite du fait de l’élimination. Il serait intéressant de répéter ici la recherche faite pour le salicylate de soude, c’est-à-dire de chercher quelle limite atteint cette augmentation lorsque l’iodure, grâce à des administrations répétées, peut être considéré comme en équilibre dans l'organisme. Plusieurs raisons s'opposent à cette recherche.
D'abord, les sujets qui sont régulièrement au traitement ioduré ne prennent guère plus de 4 grammes d’iodure de potassium par jour et nous avons vu que
le taux sanguin obtenu par l’administration de cette dose était incapable de forcer la barrière hémo-méningée. D'autre part, ces malades sont des syphilitiques tertiaires et le rapport que nous obtiendrions ne pourrait s'appliquer au cas de l’homme normal.
Quant à donner à un sujet sain une quantité suffisante d’iodure pour permettre à ce corps de se maintenir à un taux sanguin élevé et constant, cela nous est apparu impossible. Il faudrait multiplier les prises dans une même journée pour compenser l'élimination rapide. Il faudrait aussi que chaque prise soit assez importante pour maintenir la concentration sanguine à un taux élevé qui puisse forcer la barrière hémoméningée. Cela reviendrait, à peu de choses près, à répéter les expériences d’Osborne — par voie buccale. — Or les sujets de bonne volonté étaient plutôt rares et impatients.
Comparaison de la perméabilité hémo-méningée pour le salicylate et pour l’iodure de sodium
On se rend compte que la perméabilité hémo-méningée pour le salicylate de soude n’a rien de comparable à celle de l’iodure. Nous allons mettre en parallèle pour les deux médicaments :
la concentration sanguine,
la vitesse et la durée de l'élimination,
les relations entre la teneur du sang et celle du liquidé céphalo-rachidien.
En dernier lieu, nous tâcherons d'expliquer la différence de résistance qu'oppose la barrière hémo-méningée aux deux médicaments envisagés.
CONCENTRATION SANGUINE. — Le salicylate atteint un maximum plus rapide et plus élevé (875 mgr. par litre 2 heures après l’ingestion) que l’iodure (200 mgr. par litre 4 heures après l’ingestion). Une fois ce maximum atteint, les deux courbes se comportent différemment. Le salicylate se maintient en plateau pendant 5 heures avant de diminuer. L’iodure au contraire, sans plateau apparent ,s’élimine plus vite, comme s’il était moins tolérable.
VITESSE ET DURÉE DE L'ÉLIMINATION. — Grosse différence également quant à la vitesse et à la durée de l'élimination. Pour le salicylate, la fin du plateau est marquée par une descente lente et régulière qui se prolonge jusqu’à 834 heures ; pour l’iodure, une chute brusque, à laquelle fait suite une descente régulière et courte se terminant à 13 heures.
RELATIONS ENTRE LA TENEUR DU SANG ET CELLE DU L. C. R. — Les courbes indiquant la teneur du liquide céphalo-rachidien en médicament ne suivent pas parallèlement celles du sang, comme nous l'avons déjà vu, mais elles en dépendent assez étroitement. Pour le salicylate, nous observons une ascension lente de 3 à 8 heures, permise par la persistance du taux élevé de la salicylémie, et une élimination lente, presque parallèle à celle du sang. Pour l’iodure, on note un plateau
de 4 à 8 heures, suivi d’une élimination très rapide, comme l'élimination sanguine.
On peut d'ailleur mettre mieux en évidence cette in-
É see taux du L.C.R.
terdépendance en considérant le rapport ares Pour le salicylate il varie entre 1/4 et 1/11. Mais les variations ne sont pas divergentes et irrégulières comme elles pourraient l'être si les deux chiffres n'avaient aucun lien entre eux. Le rapport augmente peu à peu de 3 heures à 10 heures pour rester ensuite à peu près fixe, entre 1/5 et 1/7, jusqu'à 20 heures. Ensuite il diminue vite, par suite de l'élimination très rapide pour le liquide céphalo-rachidien. Pour l'iodure, ce rapport a des limites de variations beaucoup plus étendues : entre 1/21 et 1/133. Il augmente d'abord de 3 heures (1/133) à 6 heures (1/21), puis il diminue (1/26 à 9 heures) pour devenir incalculable après 10 heures puisque le liquide céphalo-rachidien ne renferme que des traces indosables d’iodure.
Nous voyons que ces rapports varient dans le même sens pour les deux substances : d’abord, augmentation progressive, puis diminution. Mais la similitude entre le passage des deux médicaments s'arrête là. En effet, la valeur absolue des rapports est tout à fait différente. Le salicylate passe beaucoup plus facilement : à 3 heures où nous avons le rapport minimum pour les deux corps, le salicylate l'emporte dans le liquide céphalo-rachidien et il est douze fois plus abondant que l'iodure au même moment, proportionnellement au taux sanguin. Il en est de même pour les rapports
Es de
maxima où le salicylate l'emporte de 5 fois (1/4 et 21)
Quoiqu'il en soit, ces résultats s'opposent à ceux de Lina Stern qui soutient que l’iodure ne passe pas dans le liquide céphalo-rachidien. Quelle serait la cause de cette imperméabilité à l’iodure? Y aurait-il une raison physique, chimique ou physiologique ?
Est-ce une question de solubilité du corps? Non, puisque l’iodure est plus soluble que le salicylate.
Ionisation ? Non, car si les ionisations ne sont pas comparables en intensité, il faut cependant admettre que les deux corps sont ionisables en solution aqueuse.
D'autre part, les métalloïdes de la famille de l’iode passent en grande quantité. Le brome, d’après les tra-
Br du sang Br du L.C.R.
Quant au chlore on doit bien admettre qu’il passe très
vaux de Walter, donne un rapport
facilement (chapitre 1).
Le poids atomique élevé jouerait-il un rôle? Il n’y a pas une différence assez forte entre I = 127 et Br — 80 pour l'expliquer.
Ou bien, devons-nous considérer le cas du salicylate comme un cas spécial et expliquer son passage facile par ses fonctions chimiques (fonction phénol — OH et fonction acide organique — COOH)? Nous ne pouvons vérifier ni réfuter cette hypothèse puisque nous n'avons pas fait d'expériences comparatives avec d’autres substances ayant les mêmes fonctions. Nous pensons cependant que ces fonctions interviennent dans une certaine mesure, ne serait-ce que par l’inter-
médiaire des actions pharmacodynamiques qu'elles communiquent au médicament. C’est en effet l’opinion de Stern et Gautier qu'une substance passerait d'autant mieux dans le L. C. R. que son action sur le système nerveux serait plus intense.
Mais il est probable que la persistance du médicament dans le sang joue le rôle principal. Un médicament qui s’élimine vite comme l’iodure, ne persiste pas à un taux assez considérable pour forcer la barrière hémo-méningée et la quantité qui pénètre dans le liquide céphalo-rachidien est minime. Au contraire le salicylate, pendant 5 heures au moins, abonde dans la circulation. Il arrive à pénétrer peu à peu dans le liquide céphalo-rachidien où il se trouve en définitive en quantité importante.
Nous arriverions sans doute à àune explication plus précise en multipliant les recherches avec des substances différentes. Mais cela demanderait un nombre de sujets considérable. C’est pourquoi nous nous sommes demandés si nous ne pourrions pas obtenir quelque directive en pratiquant des recherches in vitro. Nous ne pouvions nous adresser à une membrane semiperméable ordinaire puisque nous avons vu (chapitre let IT) qu'elle n'avait aucune analogie avec les méninges. Adam, dans sa thèse [2] a étudié la perméabilité d'une membrane de collodion riciné pour divers substances médicamenteuses. Il donne les résultats suivants à propos des corps qui nous intéressent :
l’iode traverse la membrane ; l’iodure de potassium ne la traverse pas ;
l'acide salicylique la traverse ; le salicylate de soude ne la traverse pas.
Cette différence serait due, d’après Adam, au fait que l’iode et l’acide salicylique sont solubles dans les corps gras et que l’iodure et le salicylate ne le seraient pas.
On pourrait penser qu'il en est de même pour la barrière hémo-méningée. Les lipides contenus dans les organes chargés d'assurer la perméabilité permettraient le passage de l'ion I et de l'ion salicylique sans permettre toutefois celui des molécules d’iodure et de salicylate.
Cette explication n'est valable qu'à la condition d'une ionisation suffisante des deux corps étudiés par nous. Mais on ne saurait évidemment assimiler la barrière hémo-méningée à une membrane morte quelle qu'elle soit. L'étude de la perméabilité méningée nécessite une expérimentation sur le vivant, et même, comme nous l’avons déjà montré, sur l’homme de préférence, en raison de l'importance que revêt le volume de la prise d'essai.
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