diméthyl, 2,6 dioxypurine
CHSAz— Co HAz—Co CH*Az — Co ; F # OC. C—AzCH oC C—AzCH* où C—AZH Rex DE ARS EEE FR PURES ESS CEE Se CHŸAz—C-—A7 CHAz - C— Az CHAZz—C— A7 (Caféine) (Théobromine) (Théophylline
Tous ces composés sont extraits directement des végétaux qui les renferment ou préparés artificiellement par des procédés synthétiques. 1
La théophylline, qui fait l'objet de cette étude, doit seule nous retenir. [Il était cependant intéressant de constater les rapports très étroits que présente la composi- Hon moléculaire de ces médicaments, dits caféiques, qui - forment un des groupes les plus homogènes de la thérapeutique.
À. Kossel(1), le premier, parvint à isoler la théophyl-
(1) Kossel, Zeils, f. ph. Ch., 1888.
Eee DE line en traitant directement l'extrait alcoolique de feuilles de thé. Cet extrait, privé par concentration de la majeure parte de la caféine qu'il contient, estrepris par l'eau ; la solution, acidulée par l'acide sulfurique, laisse déposer des matières résineuses qu'on élimine par le filtre. On ajoute alors de l’'ammoniaque et on précipite par le nitrate d'argent ammoniacal. Le précipité est recueilli au bout de 24 heures et mis en digestion avec de l'acide nitrique chaud.
La liqueur iaisse déposer par le refroidissement les combinaisons argentines de l’adénine et de l'hypoxanthine (composés naturels compris, eux aussi, dans le groupe xanthique). On filtre et on alcalinise par l’ammoniaque ; il se fait un précipité floconneux brun qui contient la xanthine et la théophylline.
Ce précipité est bien lavé et décomposé par l'hydrogène sulfuré en solution légèrement acidulée par l'acide nitrique : on filtre, on concentre et on abandonne pendant quelques heures: spontanément il se fait un dépôt qui entraîne laxanthineimpure. Les eaux-mèressont addition nées de nitrate mereurique ; il se fait un précipité brun qui est rejeté; on filtre et on ajoute du carbonate de sodium jusqu’à réaction. faiblement acide. On obtient ainsi un précipité blanc qui est bien lavé, puis décomposé par l'hydrogène sulfuré en présence d’eau : la liqueur fournit par évaporation des cristaux de théophylline en grandes lamelles incolores.
Tel est le procédé de Kossel pour l'extraction de la théophylline naturelle. Cette méthode ne donna à son auteur qu'un rendement extrêmement faible, et il aurait fallu désespérer d'introduire jamais ce corps dans la thérapeutique, si les chimistes n'étaient parvenus à le préparer par des méthodes synthétiques qui permettent de l'obtenir
en plus grande abondance et dans des conditions particulièrement économiques.
Les travaux effectués par E. Fisher et B. Ach sur le groupe de la purine, fournissent à leurs auteurs une première méthode de synthèse de ce produit :
Le point de départ est l'acide diméthyllurique,qui est la 1-3 diméthyl 2-6.8 trioxypurine. Ce corps, chauffé avec un mélange d'oxychlorure et de pentachlorure de phosphore, donne la 1-3 diméthyl 2-6 diaxy 8 chloropurine, ou chlorothéobromine que l'on réduit ensuite par l'acide iodhydrique.
3CSAz 0H? (CH) + POCE — PO(OH} + 3C*AztO2H (CH?) ?CI C5Az#O?HCI (CH?) + 2HI — P + HCI + CsAztO°H?(CH°}
Plus tard, Kruger (1) l’obtint par méthylation de la 1 méthyxanthine, ce qui fixe partiellement la constitution de {a théophylline en déterminant d'une façon indiscutable la position d'un de ses radicaux CH.
Une troisième hypothèse plus importante et plus récente est due à W. Traube (2). Celui ci part de la diméthylurée symétrique qui, chauffée avec l'acide cyanacétique, donne la 1-3 diméthyl 4 amino 2-6 dioxypyrimidine
CO (AzHCH*} + C*AzH?0? = H?0 + CO? (AzCH®} CHAzH?
Ce corps traité par lacide azoteux, a l'hydrogène, uni au carbone, remplacé par le radical de cet acide el donne ainsi le dérivé nitrosé que l'on réduit par le sulfure ammonique pour avoir le dérivé aminé.
(1) Berichte. — 33, 3665.
(2) Berichte. — 33, 3035.
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L'amine ainsi obtenue est chauffée à l'ébullition avec l’acide formique ; par évaporation à siccité de la liqueur, le dérivé formique qui a pris naissance perd une molécule d'eau et donne la théophylline
CO? (AzH:} (CAzH?} + CO’H? = H20 + CO? (AzCH!} (CAzH?} CO CO? (AzH°}(CAzH?} CO — H?0 + CSAztO?H? (CH)
Du fait de l'avantage de ces méthodes synthétiques de préparation, de la dernière en particulier, la théophylline naturelle n’a plus qu'un intérêt historique. La théophylline artificielle est la seule employée en thérapeutique. Le produit synthétique préparé par la maison Bayer el C* a été breveté sous le nom de Théocine.
Enfin, dans ces derniers temps, la maison Bœæringher et fils, à Waldhof, près Manheim, a fait breveter la préparation synthétique de la théophylline d'après les réactions de Fischer et de ses collaborateurs.
Propriétés physiques et chimiques de la théophylline. — La théophylline cristallise en larges lamelles incolores du système elinorhombique. Ces cristaux contiennent une molécule d'eau qu'ils perdent à 110°. Le produit anhydre fond à 264°.
La théophylline est soluble dans l’eau chaude, l'alcool absolu et l’ammoniaque dilué.
Voici à ce sujet le tableau dressé par Dreser.
Une partie de théocine demande pour se dissoudre :
à 15-18° centigrades à 370 ÉPR e t/9Moatties "+85 parties O gr. 25 d'HClstomacal. 172 — 71,5 —
1,°/,de NaOH intestinale 64 — 39,5 —
Ie
Il est à remarquer que la théobromine ne se dissout que dans 1.600 parties d’eau.
La théocine forme un chlorhydrate, un chloroplalinate, un chloraurate, bien cristallisés. Récemment la maison Bayer a obtenu un acélate de théocine que sa grande pureté rend particulièrement tolérable à l'organisme ; les quelques emplois qui en ont élé faits dans la clinique font prévoir qu'il aura bientôt sa place dans la thérapeutique courante.
Pour terminer ce chapitre, donnons un rapide aperçu de l'emploi qui a été fait jusqu'à ce jour de la théocine au laboratoire et à la clinique.
En 1900, Ach, au laboratoire de physiologie de cf bourg expérimenta, au point de vue de l’action diurétique, un grand nombre de corps appartenant à la famille de la xanthine. Ses recherches ont porté surtout sur les diméthylxanthines : théophylline, (héobromine et paraxanthine.
Les résultats obtenus par Ach furent publiés dans un remarquable article des Archiv fur experimentele pathologie {1900}, auquel nous avons fait de nombreux emprunts.
C'est en partant des conclusions de ce dernier auteur que le professeur Minkowski expérimenta la théocine, dans son service à l'hôpital Augusta, de Cologne, et fit connaitre les premiers faits cliniques dans un substantiel mémoire {Therapie der (regenwart, novembre 1902).
La même année, Drezer, au Congrès des naturalistes de Carlsbad, décrivit les propriétés diurétiques de la théocine chez l'homme, après en avoir fait l'étude pharmacologique. Ses travaux ont été résumés par le docteur Doerling (München med. Wos, novembre 1902).
Avec Minkowski commence la phase clinique ; depuis.
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la théocine a été employée par nombre de praticiens. En février 1903, Meinertz (1), médecin assistant à l'hôpital de Charlottenburg, publie les résultats obtenus dans le service du professeur Grawitz. À la même époque,le docteur Chevallier (2) fait connaître le résultat de ses expériences faites au laboratoire du professeur Pouchet et,en même temps, résume les travaux antérieurs. Dernièrement, presque simultanément, le professeur Schlesinger (3), de Vienne, et ie docteur Kraner (4), assistant de la clinique de Riegel à Giessen, arrivent à des conclusions à peu près semblables. Pour tous, les propriétés diurétiques de la théocine sont incontestables.
En dernier lieu, nous devons citer une excellente étude de la théocine, publiée par M. le docteur A, Devars, de Lyon, qui corrobore par un certain nombre d'expériences et d'observations les résultats obtenus par les auteurs précédents et à laquelle nous avons fait des emprunts.
Il résulte également du travail que nous présentons, que la théocine est douée de propriétés diurétiques très puissantes, mais qu'il ne convient pas de lPappliquer indistinctement à tous les cas où l'on a à solliciter la diurèse.
Une condition entre toutes domine ses indications et limite son emploi : l'intégrité suffisante de lépithélium rénal. Dans les cas où cette condition faisait défaut, nous avons pu constater, ce que du reste d’autres auteurs ont constaté avant nous,'que la théocine ne déterminait pas la diurèse et que quelquefois elle l'entravait.
(1) Meinertz. — Therapie Monatshefte, fév. 1903.
(2) Chevallier. — Revue de Thérapeutique, fév. 1905. (3) Schlesinger. — Therapie der Gegenwart, mars 1903. (4) Kraner. — Münch med. Worschenshr, mars 1903.
