INTRODUCTION

Nous entendîimes un jour, à l'hôpital, M. le docteur Blanchot parler de lactivité de chimiothérapies nouvelles. Celles-ci se montraient très efficaces dans les maladies bactériennes et le streptocoque apparaissait déjà vaincu. Les recherches dans la blennorragie étaient en cours, et les premiers résultats semblaient très encourageants. Nous en parlâämes à M. le professeur Duvergey, qui voulut bien accepter de présider une thèso sur ces nouvelles méthodes de traitement. M. le docteur Guérin nous accueillit très aimablement au dispensaire, et nous nous miîmes au travail. Rapidement, le sujet s’élargit beaucoup. Nous avions entre Îles mains une arme puissante, mais dont les propriétés toxiques voisinaient parfois la dose thérapeutique : ses caractères pharmacologiques et biologiques n'étaient pas assez bien connus. La littérature nous mit au courant d'accidents graves et en même temps des recherches de laboratoire qui s’effectuaient partout. M. le docteur Servantie, au laboratoire de biologie de l'hôpital Saint-André, voulut bien s'intéresser

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avec nous à cette question; dans un champ de recherches qui se montrait immense, il nous conseilla de nous limiter. Le problème des modifications de la réserve alcaline sous l’influence de la chimiothérapie, chez les malades couchés, n’était encore qu'effleuré; chez les malades menant une vie normale, il était entièrement neuf.

L'asthénie de nos malades, sous l'influence du travail, se doubla d’une réalité biologique : l’abaissement de la réserve alcaline.

Un autre problème important était celui de la pathogénie de la cyanose. Nous avons pu faire l'exposé actuel de la question, tout en réservant une conclusion définitive.

Revenu d’une opinion trop enthousiaste et par suite exagérée, nous serons heureux si ces quelques recherches permettent de mettre au point des corps blancs... ou colorés, dont l'usage thérapeutique aboutira à la guérison de cette plaie sociale : la blennorragie. Puissent les créateurs de ces corps nouveaux ne pas oublier que le grand dogme médical est «/Primum non nocere », et que le lancement dans le public doit être précédé d’une étude poussée dans le silence de l’expérimentation.

MM. les professeurs Duvergey et Petges nous ont très aimablement fourni quelques-uns des résuitats qu'ils ont obtenus . par l’emploi de la sulfanilamide. M. le professeur agrégé Dargel nous a communiqué son impression générale, ainsi que MM. les docteurs Oraison et Blanchot. Que ces maîtres trouvent ici nos remerciements pour ces documents qui donnent du poids à notre travail.

M. le docteur Guérin nous à guidé dans notre expérimentation clinique avec toute sa compétence et une amabilité constante. Nous voudrions lui exprimer mieux tout ce que nous lui devons et tout ce que nous ressentons pour lui.

Nous savons apprécier l’honneur que nous à fait M. le docteur Servantie en acceptant de s'intéresser à notre travail. Grâce à lui tout devient clair, et le sujet prend toute son ampleur, Il connaît tous les travaux dès leur parution, et

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. presque aucune langüe ne l’effraie : son expérience [ui permet d'en juger immédiatement la valeur. [l nous à communiqué sa flamme. Nous ne l’oublierons jamais.

La sœur du laboratoire de biologie de l'Hôpital Saint- André a facilité nos recherches avec un dévouement et une complaisance inlassables. Des remerciements sont insuffisants pour Jui exprimer notre reconnaissance.

Notre: travail à été très facilité par les services que le personnel du dispensaire nous a rendus. Nous l’en remercions très sincèrement.

HISTORIQUE ET GENERALITES

La chimiothérapie des maladies bactériennes est restée longtemps très en retard sur celle des maladies parasitaires. Dès 1904, en effet, Erlich fit, dans les trypanosomiases, ses premières études sur l’activité des matières colorantes. Et, rapidement, ce furent les succès par les chimiothérapies arsenicales, stibtées, bismuthiques, mercurielles, les antipaludiques de synthèse, etc.

Mais il faut attendre 1932 pour voir Mietzsch et Klarer réaliser la synthèse de nouvelles matières colorantes : le streptozon $ 5, le prontosil (flavum), puis le prontosil soluble, actives, elles, sur des bactéries.

Les premiers essais expérimentaux furent effectués en février 1905 par un médecin allemand, Gérard Domagk, pour le traitement des streptococcies de la souris avec le sulfamidochrysoïdine : prontosil ou rubiazol. Ces corps colorés, actifs, mais toxiques, furent modifiés en France par Gley et Girard, qui, par Carboxylation, aboutirent au rubiazol actuel (rubiazol-I) en 1936.

Mais, en juin 1935, Levaditi et Vaisman reprennent les expériences de Domagk sur le sulfamido-chrysoïdine; Nitti et Bovet continuent le mois suivant et, en novembre 1935, M. et Mme Trélouel, Nitti et Bovet, sont amenés à supposer que, contrairement à l'opinion jusque-là admise, ce n’est pas la fonction azoïque qui est active dans le traitement des streptococcies expérimentales, mais bien le noyau paraaminobenzènesulfamide, provenant de la réduction du prontosil dans l'organisme. Les expériences se succédèrent à un rythme accéléré. Ce furent d’abord les-expérimentations sur les infections à streptocoques de la souris, où le produit se

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montre actif (Tréfouel, Nitti et Bovet). Les expériences s’appliquèrent ensuite au méningocoque, au pneumocoque, au staphylocoque, au streptocoque, aux bacilles typhiques et aux pasteurella, au gonocoque, et les résultats, dans l’ensemble, furent déclarés bons. En clinique, la sulfanilamide a apporté une amélioration considérable dans le pronostic des infections streptococciques et surtout dans l'érysipèle. Les résullats ont été excellents dans les méningites cérébro-spinales du nourrisson et le 1162 F semble avoir une action très nette sur le méningocoque.

Les premiers essais de la sulfanilamide dans le traitement de la blennorragie sont dus aux Américains, qui annoncèrent aussitôt des résultats sensationnels. Dees et Colston indiquent 44 guérisons sur 47 cas traités par la sulfanilamide employée

seule en treize jours; Reuter, 37 guérisons sur 40 cas aigus

et 53 guérisons sur 60 cas chroniques ! Ce fut une révélation, et partout on employa la sulfanilamide dans la blennorragie : en France, en Angleterre, en Allemagne, au Canada, en Belgique; mais déjà on parlait de phénomènes d’intolérance, de nombreux incidents et de quelques accidents. Tous les auteurs observaient des troubles allant d’une simple sensation de fatigue aux cas de mort, rares cependant (agranulocylose, etc., en passant par des paralysies parfois tenaces). Ces constatations vinrent modérer. singulièrement l’enthousiasme des médecins. Ils estimaient que la bénignité d’une blennorragie ne valait pas le risque de graves accidents dus à l’agent thérapeutique. L’on se préoccupa alors d'utiliser des corps moins toxiques et aussi actifs, et l’on pensa à la di-(p.acétylaminophényl)isulfone ou 1399 F préparée dès le mois de juin 1937 dans les laboratoires du docteur Fourneau. M. et Mme Tréfouel, Nitti et Bovet présentèrent ce corps à l'Académie des sciences, et il fut expérimenté pour, la première fois au point de vue clinique par MM. Heitz-Boyer, Nitti et Tréfouel, qui indiquèrent leurs résultats en novembre 1937, et peu après par MM. Palazzohi et Bovet, en janvier 1938. Mais, déjà, la prudence à agi, et ces auteurs

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préconisent l'emploi du 1399 F associé aux méthodes de traitement classique.

D'autres corps blancs sont alors préconisés; ce sont successivement le DB 90 Bayer (ulirone), le 62 G, le benzylaminophénylsulfamide (septazine) et son proche parent, la. soluseptazine. Leur activité se révèle très inférieure à celle des deux corps blancs précédents, le 1162 F et le 1399 F.

De janvier 1938 à l’époque actuelle, l’on se préoccupa plus sérieusement de ces armes à double tranchant, de leurs propriétés physiques, chimiques et pharmacologiques, de leur diffusion dans l'organisme, de leur élimination. Après Bouchard et Lavenant, Barbellion et Garibaldi étudient les modifications apportées au fonctionnement rénal et les variations des éléments figurés du sang par les 1162 F; ils constatent une augmentation de la constante d’Ambard et une diminution del’élimination de la phénolsulfonephtaléine.

Southworth, en février 1937, avait fait une étude sur le CO2 total des malades traités par la sulfanilamide (prontylin). Il avait remarqué, chez deux de ses malades, des signes cliniques d’acidose; il fit une expérimentation sur 15 autres malades et, chaque fois, constata un abaïissement du C0? plasmatique. $

Au mois de mars 1938, nous avons publié, avec MM. Guérin et Servantie, une première statistique. Nous avions suivi chez nos blennorragiques les variations de la capacité totale en CO?, et elles se montrèrent, chaque fois, en rapport, moins avec les doses ingérées (2 g. par jour) qu'avec le travail fourni en même temps par le malade. Chez ceux qui restaient couchés ou ne travaillaient pas, on n'observait pas de modilications appréciables de la réserve alcaline.

Depuis, tous les médecins apportent leur contribution à l'étude de cette chimiothérapie, et les documents, tous les jours, S’amoncellent, Nous ne saurions, dans notre travail, résumer tous les travaux déjà publiés sur la question. Le chapitre des accidents et incidents, si important à connaître pour pouvoir manier les dérivés organiques soufrés, en toute

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sécurité, a déjà été traité à deux reprises différentes, par MM. Martin et Delaunay. Nous renvoyons donc le lecteur à l'excellente monographie que les Annales médico-chirurgicales ont réservé à cette nouvelle thérapeutique, et aussi au Journal médical français.

Les résultats de cette chimiothérapie dans le traitement de la blennorragie sont encore contradictoires, maïs il semble que, déjà, après l'enthousiasme de la découverte, la sagesse et l’esprit clinique viennent commander la prudence dans l'emploi de ces corps qui, très actifs, n’en ont pas moins une certaine action toxique. La Société d'urologie a d’ailleurs récemment émis le vœu que ces corps soient placés au tableau À ou C. Le temps finira par trancher la question, et une longue expérience est indispensable. Chacun y apporte son tribut.

Aussi, nous avons limité notre travail à l’étude de trois points particuliers :

1° Le traitement de la blennorragie doit êtré essentiellement ambulatoire. La chimiothérapie permet-elle de réaliser cette condition }

2° L'étude de la cyanose.

3° Les modifications de la capacité totale en CO? sous l'influence combinée de la sulfanilamide et du travail.