ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL

L’amphétamine exerce une action stimulante sur les centres nerveux. Tous les auteurs s'accordent pour reconnaître que cette action centrale prédomine sur les effets périphériques, et s'exerce à doses moindres. C’est une action multiple, psychique, intellectuelle et affective, psychomotrice et physique, neuro-végétative enfin.

On signale une diminution de la fatigue intellectuelle, une capacité de travail cérébral et une énergie augmentés. Les idées sont rendues plus claires, plus précises, leur association plus facile. L’attention, la faculté de concentration sont accrues. Les tests d'exploration des fonctions intellectuelles, lorsqu'ils ont été pratiqués, se sont montrés améliorés dans la proportion de 8 % en moyenne. La mémoire serait plutôt diminuée.

La tonalité affective est orientée en général vers une cénesthésie agréable, une sensation de bien-être, vers la gaîté et l’euphorie. Le sujet éprouve une plus grande confiance en lui-même, son dynamisme et son tonus général sont plus élevés. j

L'insomnie est l’accompagnement naturel de c°tte stimulation générale. C’est un des effets de l’amphétamine !e plus constamment retrouvé par ceux qui ont utilisé cett> substance, à tel point que dès 1935, PRINZMETAL et BLOOMBSRG l’aspliquaient avec succès au traitement de la narcolepsie. Expérimentalement, l'amphétamine réduit le besoin de sommeil provoqué par l’anoxémie (BROWNE), ou par la fatigue (CUTH-BERTSON).

L’excitation psycho-motrice se traduit fréquemment par une certaine loquacité et une propension à bavarder. L'activité physique est accrue, la fatigabilité diminuée. CUTH-BERTSON et KNOX, expérimentant sur des sujets fatigués, ont pu se rendre compte, à l’aide de l’ergomètre et de la bicyclette ergomètre, que 15 mgr. de benzédrine diminuaient la sensation de fatigue et augmentaient la capacité de travail musculaire (on sait que, dans la fatigue, il y a une composante psychique).

SCHULTE, REIF, et leurs collaborateurs, ont montré que l’injection d’amphétamine à des rats provoque chez ces animaux un état d’excitation motrice intense, et coordonnée, traduisant ainsi la participation des centres supérieurs. TAINTER, sur des rats en cage tournante, a vérifié que la benzédrine, à la dose de 0,3 mgr., et jusqu’à 10 mgr./kilo, déterminait un accroissemerit marqué du nombre des révolutions de la cage. Par contre, des doses plus élevées se montraient déprimantes.

Certaines observations (exercices de tir) ont montré aue cette

excitation psycho-motrice s’accompagnait d’une diminution de la précision des mouvements et de la finesse de certains réflexes, d’une diminution de certaines aptitudes, ainsi que cela se produit dans l’intoxication alcoolique.

Nous nous devons de rappeler une fois de plus l’inconstance de tous ces effets pharmacodynamiques, qui parfois même sont inversés. : |

L'action sur les centres neuro-végétatifs se traduit comme nous l'avons déjà signalé, par une baisse de l'appétit, par l’insomnie, et aussi comme nous y reviendrons, probablement par des inîluences sur les métabolismes. ;

Cette action centrale paraît indépendante de l’action vasculaire et ne résulte pas de l’amélioration de la nutrition des cellu- les nerveuses par un courant sanguin plus abondant. Il semble plutôt qu’il s'agisse d’une action chimique directe de l’amphétamine sur les centres nerveux. Pour ALLES, l’amphétamine inhiberait au niveau du tissu cérébral, certaines amines toxiques. In vitro, on a pu inhiber par le phényl-amino-propane des amines telles que la tyramine, qui normalement freine les oxydations au niveau des cellules nerveuses.

DIFFÉRENCES PHARMACODYNAMIQUES ENTRE LES DIVERS ISO- MÈRES. —. L'étude systématique comparative de chacun des isomère optique de l’amphétamine a mis en lumière une dissociation remarquable des propriétés pharmacodynamiques se superposant à la dissociation optique. En gros, les propriétés céphalotropiques sont électivement liées à l’isomère droit, alors que le lévo-isomère ,beaucoup moins psychotonique, exerce son action principalement sur le système nerveux périphérique.

ALLES, en 1939, montra que l'activité des deux isomères sur le système périphériqu est très semblable, entre autres, l'effet pressit. Mais sur le système nerveux central, le produit dextrogyre est trois à quatre fois plus actif que le levogyre, et plus actif que le racémique. Par la suite, tous les auteurs confirmèrent ce paint de vue.

Nous citerons, entre autres les travaux de TREVAN, qui rapporta que, sur des souris anesthésiées au paraldéhyde, l'effet analeptique de l’isomère droit est supérieur à celui de l'isomère gauche; les travaux de PRINZMETAL et ALLES, en 1940, qui, faisant une étude clinique comparative sur la narcolepsie la maladie de PARKINSON, l’hypotension orthostatique (dans laquelle c’est l'effet central qui provoque l’amélioration clinique sans influencer la T. A.), et chez des sujets normaux, retrouvèrent dans tous les cas la supériorité de Flisomère droit comme stimulant central supériorité de trois à quatre fois sur le produit levogyre, de une

fois et demi à deux fois sur le produit racémique; les travaux de SCHULTE, REIF, BACHER, LAWRENCE et TAINTER qui, enregistrant au moyen de cages spéciales, l’activité physique de rats, constatèrent une stimulation plus importante avec le dérivé droit qu'avec le racémique, plus importante avec le racémique qu'avec le dérivé gauche; les travaux de ROSENBERG en 1942, de Davi- DOFF en 1943, etc... En France, JUSTIN-BESANÇON utilise pour le réveil des comas barbituriques le dérivé droit, plus actif, J. DE- LAY a également montré sa plus grande efficacité pour la production du choc amphétaminique.

Ainsi, lorsqu'on recherche la stimulation centrale, le composé dextrogyre aura une efficacité analogue avec des doses moindres, et par conséquent pour un effet central donné, les effets périphériques seront moindres que si on utilisait le composé racémique, et a plus forte raison le levogyre. Pour un effet excitant donné, 10 mgrr. de d. isomère — 16 mgr. de d. |. amphétamine — 40 mgr. de |. isomère. Or les effets périphériques et pressifs sont proportionnels aux doses, et égaux pour les trois composés. La marge thérapeutique, en ce qui concerne les effets parasites périphériques, est donc plus grande avec le dextro-isomère. Mais par contre, les effets parasites centraux, insomnie, irritabilité, etc…., varient dans le même rapport que l'effet stimuant global.

le méthylamphétamine a des effets pharmacodynamiques voisins de ceux de l’amphétamine. Elle pourra lui être substituée dans certains cas d’accoutumance ou d’intolérance.

. LES RÉSUETATS

L'emploi de l’amphétamine dans le traitement de l'obésité ne fut pas le fruit de recherches systématiques concernant cette maladie, mais celui de l'observation clinique d’autres malades chez lesquels on utilisait ce produit. En effet, la benzédrine fut tout d'abord employée dans la maladie de Parkinson, dans la narcolepsie, dans diverses affections mentales. C’est NATHANSON, en 1937, qui, soignant des sujets déprimés, vit toute l’importance de l’anorexie et de l’amaigrissement engendrés par le produit.

LESsEs et MYERSON, en 1938, appliquent la benzédrine au traitement de l’obésité. Sur 17 malades, ils ont un échec complet. Les autres perdent de 3,100 kilos à 24,500 kilos en 6 à 25 semaines ,avec une perte moyenne de 9,800 kilos. Les doses varient de 15 à 30 mgr. par jour, en trois prises. La suppression de la benzédrine entraîne une reprise du poids.

ROSENTHAL et SOLOMON utilisent eux aussi des doses de 10 à 30 mgr. par jour, en trois prises. À 13 femmes, ils prescrivent d’abord un régime hypocalorique, associé ou non à des extraits thyroïdiens. C’est lorsque le poids, au bout de quelques semaines, n’obéit plus à ce traitement qu’ils associent la benzédrine au régime. Une chute de poids survient, beaucoup plus rapide et plus considérable que la baisse initiale. Ils ont cependant un échec. Cinq sujets mis à la benzédrine sans régime restrictif maigrissent dans des proportions identiques mais les résultats sont plus lents. Une suspension de la benzédrine pendant quelques semaines suffit à permettre une reprie notable de poids. Dans tous les cas la tolérance au médicament a été remarquable.

KUNSTADTER, en 1940, traite 26 cas d’obésité infantile avec des doses également de 10 à 30 mgr., pendant un minimum de deux semaines. La tolérance chez l'enfant s'avère très bonne. La perte de poids est en moyenne de 375 gr. par semaine.

KALB, en 1942, rapporte 500 cas. Il a fait plusieurs essais comparatifs avec régime, extrait thyroïdien, benzédrine, soit isolés, soit combinés. Ses conclusions ne sont pas encourageantes il n’a pas eu de meilleurs résultats avec la benzédrine qu'avec lee autres traitements.

COLTON, SEGAL et leurs collaborateurs, en 1943, peuvent présenter les résultats de 300 cas d’obésité diverses traités

par l’amphétamine dextrogyre principalement, à la dose moyenne de 15 mgr. par jour en trois prises; la dose quotidienne maximaä a été de 30 mgr. lorsque la tolérance l’a permis. Lorsque le M. B. était bas, il ont associé des extraits thyroïdiens, et, dans d’autres cas ,des diurétiques. La ration était de 900 à 1.300 calories. Leurs observations ont porté sur des périodes de deux à dix-huit mois.

Pour un excédent de poids compris entre 100 et 150 livres (45 à 68 kilos), la perte de poids fut de :

1,500 kilo par semaine pendant le premier mois.

1,300 kilos par semaine pendant les six premiers mois. 0,725 kilo par semaine pendant les douze premiers mois. C,275 kilo par semaine du sixième au douzième mois.

Pour un excédent de poids compris entre 50 et 100 livres

(22,500 à 45 kilos), la perte de poids fut de :.

1,400 kilo par semaine pendant le premier mois.

C,725 kilo par semaine pendant les six premiers mois. 0,453 kilo par semaine pendant les douze premiers mois. 0,275 kilo par semaine du sixième au douzième mois.

Pour un excédent de poids de 25 à 59 livres (11,300 à

22,500 kilos) la perte de poids fut de :

1,000 kilo par semaine pendant ie premier mois.

0,680 kilo par semaine pendant les six premiers mois. 0,320 kilo par semaine pendant les douze premiers mois.

Le traitement a souvent été interrompu au bout de six mois parce que les résultats étaient satisfaisants. Si on le poursuivait, il n’y avait pas d’amaigrissement supplémentaire.

- Pour un excédent de poids inférieur. à 25 livres, la perte de poids fut de :

0,700 kilo par semaine pendant le premier mois.

C,275 kilo par semaine pendant les six premiers mois.

La perte de poids moyehne fut de 0,900 kilo par semaine. La tolérance a été remarquable dans la plupart des cas. Certains, qui ne toléraient pas la d. amphétamine, ont toléré la d. 1. amphétamine, et inversement. Si, lorsque l'amélioration pondérale a été obtenue, le sujet ne conserve pas des habitudes alimentaires sobres, la reprise de poids se manifeste rapidement, et tout le traitement n’aura servi à rien. Pour le auteurs, le rôle de l’'amphétamine est uniquement d’aider à créer de nouvelles habitudes alimentaires.

ALBRECHT, en 1944, a rapporté 300 cas, traités avec des doses de 10 à 30 mgr. par jour, pendant des périodes de deux à huit mois. Un régime hypocalorique (900 à 1.000 cal.) n’a été institué qu'après un poids optimum ait été atteint. La perte de poids maximum a été de 23,500 kilos en deux mois. L'amaigrisse- ‘ment le plus important se produisait au cours de la deuxième

semaine du traitement. Il a été en moyenne de 1,900 kilo par semaine pour les hommes, et de 1,800 kilo par semaine pour les femmes. Il n’y a eu qu’un échec complet, et seulement quelques cas d’intolérance ayant obligé à arrêter le traitement. Mais apres cessation du traitement, les malades reprennent du poids s'ils sont incapables de poursuivre un régime hycocalorique, ce qui est le cas le plus fréquent. =

PELNER, en 1942, a analysé les résultats du traitement de 150 cas d’obésité. La benzédrine était prescrite à la dose de 15 à 30 mgr. par jour en trois fois, souvent associée à l'atropine. Si le M. B. était diminué de 5 %, il donnait des extraits thyroïdiens, il donnait des diurétiques s’il y avait rétention d’eau, il usait de psychothérapie chaque fois qu’il le jugeait utile.

Il a rapporté sept échecs, lorsque les doses de benzédrne étaient trop faibles. Chez tous les autres malades, il a obtenu des pertes de poids appréciables. Il a rapporté notamment plusieurs cas où le régime associé à la médication thyroïdienne, ou bien 12 régime seul, s'étaient montrés sans efficacité, et sur lesquels l’amphétamine a agi d’une facon remarquable, la perte de poids atteignant pour l’un d'eux 22 kilos en & mois.

HAWIRKO et SPRAGUE, en 1946, ont utilisé le composé dextrogyre chez 162 malades, mais 72 seulement ont continué le traitement plus de 2 mois. Les dosz2e étaient de 5 à 15 mgr. par jour, le régime était de 1.100 calories, avec restriction hvdrochlorurés. Ils associaient en outre l’opothérapie thyroïdinne lorsque le M. B. était normal ou bas. La perte de poids s'est échelonnée de 4,500 kilos à 63,500 kilos. 6 malades ont perdu moins de 20 % de leur excès de poids, une seule femme a perdu 65 % de son excès de poids. Ce sont les sujets les plus obèses aui ont perdu le plus de kilos, mais proportionnellement les résultats ont été moins bons chez eux que chez les sujets moins atteints. La perte moyenne a été de 2,500 kilos par mois, se décomposant ainsi :

3,450 kilos par mois pour un excédent supérieur à 45 kilos. 2.850 kilos par mois pour un excédent supérieur à 34 kilos. 2,130 kilos par mois pour un excédent supérieur à 22,500 kilos. 2,000 kilos par mois pour un excédent inférieur à 22,500 kilos.

Pour les auteurs, le composé dextrogyre serait mieux toléré, surtout chez les sujets jeunes. Ils ont eu cependant dans leur série de malades deux cas d’intolérance.

PFISTER a essayé la benzédrine dans 12 cas d’obésité à raison de 5 à 10 mgr. avant les repas, associée à un régime de 800 à 1.100 calories. Dans 6 cas il a eu un échec total, et Pappétit ne fut même pas influencé. Peut-être les doses étaient-elles tro faibles ? Dans les 6 autres cas, l’'amaigrissement, sans être eu taculaire, fut en moyenne de 3,600 kilos pour une durée de trai-

tement # 3 mois. L'auteur a noté la bonne tolérance, et l'absence d’accoutumance.

JUNET, en 1949, à pu faire état de 12 observations. Ii donnait 10 à 25 mgr. de benzédrine par jour, et un régime hypocalorique. Son plus beau résultat fut une perte de poids de 16 kilos en une année, alors qu'un traitement thyroïdien antérieur avait. échoué. Il obtint également des amaigrissements substanciels dans deux cas d’obésité post-partum (respectivement 7,800 kilos et 8,000 kiïlos en 5 et 2 mois), et chez des polyphages. La T. A. s’améliora dans certains cas.

MaY, NETTER, MATHÉ et PHipps ont donné à 43 obèses 14 mgr. par jour de d. amphétamine, en trois prises, soit PNR AoMnenTeS 0,0 mer tale heures Ter 13,5 met; à 14 heures. Ils ont prescrit également un régime hypocalorique avec restriction hydrique, ou ingestion de boisson en clinostatismc. L’amaigrissemént a été de 800 à 1.000 gr. par semaine, mais leffet s’épuisait peu à peu, la perte de poids maximum se produisant dans le courant de la deuxième semaine. Ils ont eu trois échecs.

15 obôses témoins soumis au seul régime ont donné de moins bons résultats, 12 obèses sans régime, à la seule amphétamine, on: été égalzment moins améliorés. Dans certains cas, la T. A. a baissé de 1 à 3 cm. de mertute ,en même temps aue le poids.

NEUVEGLISE a traité par la d. amphétamine des obèses choisis paimi: les sujets asthéniques et gros mangcurs. Il a obtenu, avec 7 et 14 mer. par: jour, une disparition des troubies psychiques et une chute de poids moyenne de 3 kilos par mois. Ses obèses hypertendus ont vu leur T. À. baisser parallèlement à la chute de poids. Le traitement a été bien supporté.

ADLERSBERG et MAYER, chez 299 obèses, ont fait une étude comparative des effets obtenus soit par le régime seul, soit par l'association d’amphétamine ou d’extrait thyroïdien au régime. Mais dans tous leurs cas, le traitement par l’amphétamine (10 à 20 mgr. par jour) ou lextrait thyroïdien a été précédé d’une cure diététique. Ils aboutissent aux conclusions suivantes : le régime seul donne de meilleurs résultats que le régime plus thyroïde la médications thyroïdienne épuise très vite ses effets. Au contraire le régime associé à l’'amphétamine donne des résultats légèrement meilleurs que le régime seul, surtout dans les premiers temps du traitement. Nous extrayons de leur article le tableau suivant :

RE Régime seul Régime plus amphétamine Nombre Durée Mere Perte do Durée |Moyenne | Perte de

Surplus moyenne de la : moyenne de la 3 pondéral de [du traite-| perte de JR du traite-| perte de nous sn 0 * ment en Br nr RE ment en pes moyenne sujels mois. totale mois otale par mois

142010 19210052 1e 0,3 3,8 4,2 LA

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Traitement préliminaire par le régime seul, et, plus tard, traitement par régime plus amphétamine. Les poids sont exprimés en livres anglaises (1 livre — 453,5 gr.).

Les observations suivantes sont dues à l’obligeance de M. le Professeur SENDRAIL. Nous sommes heureux, en [les publiant, de pouvoir apporter notre modeste contribution à l'étude d’une thérapeutique qui, d'ores et déjà, semble devoir mériter une place de choix.

Un seul malade, M. Re (obs. XIV) fut traité par l’amphétamine dextrogyre; tous les autres reçurent le produit racémique. La dose notée dans chaque observation concerne la dose maxima. En réalité, la posologie fut progressive, à raison de un demi comprimé supplémentaire tous les deux jours, puis dégressive, après un plateau d’une semaine environ. Chaque cure n’a donc eu qu’une durée de 8 à 10 semaines. L’amphétamine était prise en deux fois, trois-quarts d'heure avant le petit déjeuner et avant le repas de midi. Un régime hypocalorique fut prescrit systématiquement à tous les malades (réduction du pain surtout), et bien souvent aussi la restriction hydro-chlorurée. Mais il s’agissait de malades non hospitalisés et le régime par conséquent ne fut jamais contrôlé.

La tolérance en général fut très bonne. Quelques rares cas d’insomnie nécessitèrent de petites doses de barbiturique, quelques malades constipés durent prendre des laxatifs banaux, huileux ou mucilagineux. Seuls deux sujets présentèrent des troubles plus accentués : M" Fe... (obs. XI) chez qui on dut suspendre le traitement pendant une dizaine de jours; et M. Re... (obs. XIV), chez leauel les doses étaient relâtivement fories. |