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animaux qui font l’objet d'élevage systématique en France, soit en cherchant à mettre au point des méthodes réalisables sans difficulté dans tous les laboratoires et même les officines de pharmacien.

Une telle étude comprend, comme dans tous les dosages biologiques, trois points : l'essai des techniques de dosage sur l’animal, la recherche du mode optimum d’épuisement de la drogue en vue de préparer le soluté destiné à l’essai biologique — enfin le choix d’une préparation étalon.

Pour ce qui est des techniques de dosage biologique, quatre d’entre elles ont été mises au point dans ce travail. Partant de deux préparations galéniques de Scille, nous avons cherché à vérifier, par la constance des résultats, la valeur de ces méthodes. Pour tenter avec sécurité une telle étude nous avons envisagé en premier lieu des techniques voisines decelles qui avaient été éprouvées pour la Digitale, techniques de perfusion lente. Celles-ci, qui consistent à déterminer la mort de l’animal par arrêt du cœur en un temps donné en recourant à la perfusion lente, avaient fourni sur le chat (BurN) et le chien (MAs- CRÉ, Jeanne LÉvVy et CAHEN) des résultats satisfaisants. Il restait à les appliquer à d’autres animaux, le cobaye et le lapin, qui présentaient vis-à-vis de la Scille une sensibilité très différente, ce qui rendait nécessaire de préciser les conditions expérimentales.

Les résultats obtenus se sont montrés suffisamment rigoureux pour qu’il soit possible d’étudier comparativement des techniques d’un tout autre ordre et encore moins onéreuses que les précédentes, utilisant comme test, soit l’action toxique sur le ventricule isolé d'animaux d’un prix peu élevé tels que l’escargot, soit des effets physiologiques non mortels (vo-

missement chez le pigeon), ce qui évite de sacrifier l'animal.

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Il est donc possible, dans ce cas, d'utiliser une méthode statistique portant sur un grand nombre d’animaux et par conséquent plus rigoureuse. Parmi ces dernières méthodes, l’une qui nous est personnelle concerne le phénomène d’arrêt des battements de ventricules isolés d’Helix pomatia, placés dans des conditions de survie convenables et immergés dans des solutions de Scille. L’autre technique utilisée par le Professeur Burn pour la Digitale, concerne l’effet émétique de la Scille chez le Pigeon et consiste à déterminer le pourcentage d'animaux sensibles à cette action. On conçoit que, lors de sa publication, cette technique, basée sur l’effet vomitif des cardiotoniques et due à l’Américain HANZLICK, ait suscité un grand étonnement, car son principe est absolument contraire aux principes directeurs du dosage biologique. En effet, pour qu’un dosage biologique ait une valeur indiscutable, il est nécessaire, comme l’a formulé Sir Henry DALE, que le test utilisé soit voisin des effets cliniques. Néanmoins, l'application de cette méthode à la Scille nous a fourni des résultats absolument concordants avec ceux obtenus par les trois autres techniques. Ainsi nous avons dû nous rendre à l’évidence et reconnaître que cette technique se recommande, sinon par son principe, du moins par son exactitude.

Etant donné que toutes ces techniques aussi bien celles de perfusion lente que les méthodes statistiques, nous donnaient une précision et une constance suffisantes, il nous était permis d’aborder la recherche du mode optimum de préparation du soluté destiné au dosage biologique. En ce qui concerne la Digitale, les Conférences Internationales de Genève et de Francfort recemmandaient indifféremment l’emploi d’un infusé aqueux ou d’une teinture alcoolique. Pour la Scille au contraire, les travaux de MASscCRé, Jeanne Lévy et CAHEN avaient montré la supériorité de l’infusé aqueux sur les teintures alcooliques par

/ la méthode de perfusion lente chez le chien. Nos recherches personnelles confirment les résultats des précédents auteurs pour les quatre méthodes physiologiques employées.

Un dernier problème qu’il était indispensable de résoudre, pour que les essais biologiques effectués deviennent comparables, est celui de la création d’une préparation étalon d’activité définie, de stabilité suffisante, permettant de déterminer, par comparaison avec celle-ci, la valeur des produits d’activité inconnue.

Les divers étalons proposés jusqu'alors sont l’ouabaïne, le scillarène, la teinture (BURN) et la poudre de Scille (MASCRÉ, Jeanne LÉVY et CAHEN). Or, comme nous avons pu le constater, la sensibilité respective à la Scille et au scillarène est très différente suivant les animaux. Ce fait, qui est à rapprocher de la différence d’activité entre les drogues végétales : Kola Digitale et leurs principes actifs, constaté par de nombreux auteurs (Prof. Goris, Prof. PERROT, Prof. PoucHET) montre que le scillarène, malgré son analogie d'activité pharmacologique avec la Scille, ne saurait convenir pour l’étalonnage de la drogue ; tout au plus peut-il servir d’étalon secondaire, c’est-à-dire selon un principe adopté par certaines pharmacopées étrangères pour d’autres produits, d’élément de comparaison en cas d’altération ou de renouvellement de l’étalon. L’étalon adopté dans nos essais est donc une préparation galénique de Scille, la poudre préparée selon la technique de MM. Mascré, Jeanne Lévy et CAHEN.

Restait à préciser le titre qu’on devait exiger d’un tel étalon. Deux règles pouvaient être suivies à ce sujet, règles qui avaient été proposées successivement par les pharmacologues pour les étalons de Digitale.

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En 1925 et 1928, adoptant l’opinion de MaGnus, le Comité d'Hygiène de la Société des Nations avait décidé que la poudre étalon de Digitale serait un mélange de dix échantillons différents de poudres de Digitale d'activité variable, de façon à représenter l’activité moyenne des drogues employées en thérapeutique. |

En 1932, pour la préparation de l’étalon national de Grande-Bretagne, en 1936, pour la préparation du nouvel étalon international de Digitale, un autre principe a été adopté : le choix comme poudre étalon de l’échantillon le plus actif. C’est ce second principe que nous avons cru devoir suivre pour préparer la poudre de Scille, destinée à servir d’étalon dans nos essais, et dont nous avons défini l’activité en unités arbitrairement choisies.

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Ce travail comprend trois parties :

I. — Etude expérimentale de quelques méthodes de dosage biologique de la Scille ;

Il. — Etude de la valeur et de la précision des diverses méthodes;

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préparation étalon de Scille stable.