CHAPITRE I

D'ANAPHYLAXIE

SOMMAIRE, — Le phénomène de Richet. Injection du poison des tentacules d'Actinies chez le chien et réinjection du même poison. Comment fut décous^erte Vanaphylaxie ,

Le phénomène d*Arthus. Injections répétées de sérum de cheval chez le lapin. Le sérum, de cheval inoffensif pour le lapin neuf est toxique pour le lapin préparé : accidents locaux, accidents généraux, accidents tardifs de la séro-anaphylaxie . Comment fat découverte la séro-anaphylaxie , — Un mot sur le phénomène de Th. Smith.

A Torigine des études sur les phéaomènes d'anaphylaxie poursuivies avec une activité croissante depuis une vingtaine d'années, sont les observations de Ch. Richet et Portier sur « raction anaphylactique de certains venins », et celles de Maurice Arthus sur les « injections répétées de sérum de cheval chez le lapin ».

Les faits observés par Maurice Arthus sont aujourd'hui généralement désignés sous le nom de Phénomène d' Arthus. Il convient de désigner, par analogie, les faits observés par Gh. Richet et Portief , et dont l'étude méthodique a été poursuivie par Gh. Richet, sous le nom de Phénomène de Richet.

Les deux notes exposant les premières observations de ces physiologistes sont. Tune et l'autre, simples et claires; nous en transcrirons ici les parties essentielles.

« Nous appelons anaphylactique (contraire à la phylaxie)

Arthus. — Anaphylaxie. 1

2 DE VASAPHYLAXIE A VIMMUNITÉ ,

écrivent Ch. Richet et Portier, la propriété dont est doué un venin de diminuer, au lieu de renforcer Timmunité, lorsqu'il est injecté à dose non mortelle .

« Il est probable que beaucoup de venins (ou toxines) sont dans ce cas, mais, comme on s'est attaché surtout à leur action prophylactique ou vaccinante, on a fort peu cherché encore à les étudier. méthodiquement à ce point de vue. *

« Le poison extrait des tentacules des Actinies donne un éclatant exemple d'effet anaphylactique. ..

«... Le poison des tentacules d'Actinies, en solution glycérinée est mortel par injection intraveineuse, chez le chien, quand la dose injectée dépasse cmc. 15 par kilo. Lorsque la dose est entre cmc. 15 et cmc. 30, la mort survient en 4 ou 5 jours. Au-dessus de cmc. 30, elle survient en quelques heures. Pour des doses inférieures à cmc. 15, Tanimal, sauf quelques exceptions, survit après une période de maladie, qui dure 4 ou 5 jours.

« Mais si, au lieu d'injecter des chiens normaux, on injecte des chiens ayant reçu, deux ou trois semaines auparavant, une dose non mortelle, des doses de cmc. 08 à cmc. 2S deviennent très rapidement mortelles, ce qui démontre Teffet anaphylactique de la première injection...

« ...Nos expériences prouvent encore un autre fait imprévu : c'est que Teffet anaphylactique est long à se produire. Si la seconde injection est faite peu de jours après la première, ranimai se comporte comme un animal normal.

« Nous avons en ce moment plusieurs chiens, ayant reçu cmc. 12 une première fois, puis cmc. 12 trois, quatre ou cinq jours après, et qui sont en bonne santé. Si cette seconde injection avait eu lieu 15 ou 20 ou 25 jours après la première, ces chiens seraient probablement morts aussi rapidement que les chiens dont nous avons donné les exemples plus haut.

« Il est à remarquer que ces chiens anaphylactisés étaient tous en excellent état de santé, gais, alertes, le poil luisant, mangeant bien et augmentant de poids, après la baisse de poids des trois ou quatre premiers jours... » (G. iî. Soc, biologie, 1902, p. 170).

Voici comment Ch. Richet et Portier découvrirent Tanaphylaxie.

« Dans le cours d'une croisière faite sur le yacht du prince Albert de Monaco, le prince et G. Richard conseillèrent à Portier et à moi d'étudier les propriétés toxiques des Physalies, qu'on rencontre dans les mers au strates. Alors, sur le yacht même du prince, nous fîmes quelques expériences, qui prouvèrent que l'extrait aqueux ou glycérine des filaments de la Physalie est extrêmement toxique (pour des canards et des lapins). Revenu en France et ne pouvant me procurer des Physalies, je pensai à étudier comparativement les tentacules des Actjnies, qu'on peut se procurer en abondance (Coelentérés qui, à certains égards,' se rapprochent des Physalies).., En cherchant à déterminer la dose toxique de ce liquide (extrait glycérine de tentacules d'Actinies), nous vîmes tout de suite qu'il faut attendre quelques joui*s pour conclure, car beaucoup de chiens ne mouraient que le 4e ou 5" jour, ou même plus tard. Nous gardâmes donc les chiens qui avaient été injectés par une dose insuffisante, et par conséquent n'étaient pas morts, car nous voulions les faire servir à une seconde expérience, après qu'ils seraient complètement rétablis.

« C'est alors que se présenta un fait imprévu. Ces chiens guéris étaient d'une sensibilité extraordinaire et succombaient à des doses faibles, en quelques minutes.

« . .. Un chien exceptionnellement vigoureux et bien portant avait reçu d'abord cmc. 1 de liquide glycérin'é sans être malade. Vingt-deux jours après, comme il était en excellente santé, je lui injectai la même dose de cmc. 1. Alors aussitôt, quelques secondes après que l'injection a été terminée, il est extrêmement malade ; la respiration devient angoissée, haletante; il peut à peine se traîner, se couche sur le flanc, est pris de diarrhée et de vomissements sanguinolents | la sensibilité est abolie et il meurt en vingt-cinq minutes ». (L'Ancrp/ij^ia^cee, par Ch. Richet, 2* édition. Paris. F. Alcan 1912, p. 2).

En résumé, Ch. Richet et P. Portier constatent qu'une dose du poison des tentacules d'Actinies^ incapable de tuer un chien neuf y détermine rapidement la mort de chiens qui ont reçu, 1 5 jours au moins auparaçant, une injection d'une dose non mortelle du même poison, La première injection non mortelle du poison des tentacules d'Actinies a sensibilisé le chien à son action toxique. Tel est le premier fait connu et décrit sous le noni d'Anaphylaxie,

Voici le second :

« Si, chez le lapin, écrit Maurice Arthus, on injecte sous la peau, dans le péritoine ou dans les veines, du sérum de cheval, aseptique (expériences faites avec des sérums antitoxiques), frais ou conservé, chauffé à 57 degrés ou non chauffé, on ne produit aucun accident primitif ou tardif. Le sérum de chenal n'est pas toxique pour le lapin. Si on répète, à quelques jours

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d'intervalle, cette injection de sérum de cheval, on constate qu'après quelques injections, il produit, même à faible dose,, 'des accidents qui, selon le degré de préparation de Tanimal, sont bénins ou graves; qui, selon la voie d'introduction, sont locaux ou généraux, immédiats ou tardifs. Le sérum de lapin est toxique pour le lapin anaphylaciisé par et pour le sérum de cheçal, (Le mot anaphylaxie a été proposé par MM. Richet et Portier, pour désigner l'état d'hypersensibilité au poison des tentacules d'Actinies, engendré chez le chien par une première injection de ce poison).

« Un lapin reçoit sous la peau tous les 6 jours 5 centimètres cubes de sérum de cheval. Après les 3 premières injections, la résorption se fait en quelques heures; après la 4* injection^ il se produit dans la zone d'injection une iuQltration moUe, ne disparaissant pas avant 2 ou 3 jours; après la 5' injection^ rinûltration qui se reproduit, est plus dure, œdémateuse, ne se résorbant qu'après 5 à 6 jours au moins; après la 6« injection, l'infiltration œdémateuse se transforme très rapidement en une altération profonde du tissu cellulaire sous-cutané, qui donne une masse épaissie, compacte, solide, blanche (masse absolument aseptique et qui n'est pas du pusK persistant pendant des semaines, inaltérée; après la ?• injection, les mêmes modifications se produisent en s'accentuant : la peau qui recouvre rempâtement devient rapidement rouge, puis blanchâtre et se dessèche; il se produit une plaque de gangrène, dont les tissus s'éliminent très lentement (plusieurs semaines) en laissant une plaie anfractueuse, profonde, se cicatrisant péniblement. L'é tat général de l'animal est resté bon. — C'est là une expérience typique; mais il se peut que les périodes soient moins nettement tranchées; il se peut que la nécrose se produise avant la 7« injection ; il se peut que les premiers accidents n'apparaissent qu'après la 3®, la 6*, la 7® injection.

« Ces phénomènes locaux ne sont pas la conséquence de la répétition des injections toujours au même point, car ils se produisent à la suite d'une nouvelle injection, les n — 1 premières ayant été faites dans le péritoine, la nouvelle étant la première pratiquée sous la peau.

ff Ces phénomènes ne sont pas la conséquence de Taccumulation du sérum dans Torganisme du lapin et de la présence d'une grande quantité de ce sérum. Car, si dans la majeure partie des expériences, les injections de sérum étaient de 5 à 10 centimètres cubes, dans plusieurs autres, les mêmes phénomènes ont été observés à la suite d'injections de 1 centimètre cube «t même moins, pratiquées à 7 jours d'intervalle, tandis que des injections de 10, 20, 40 centimètres cubés pratiquées une seule fois, ou répétées pendant quelques jours, chaque jour, n'ont pas produit d'accidents.

« Notons en passant que les modifications profondes du tissu cellulaire et la plaque de grangrène ne se sont produits qu*à la suite d'une injection pratiquée sous la peau ventrale ou thoracique ; Tinjection faite sous la peau de 1 oreille n'a produit qu'un œdème, d'ailleurs volumineux et assez longtemps persistant.

« Un lapin ayant été anaphylactisé par injections souscutanées ou intrapéritonéales de sérum de cheval, si on injecte dans la veine de l'oreille 2 centimètres cubes de sérum de cheval, on provoque des accidents qui sont^ selon l'état d'anaphylaxie de l'animal, mortels ou non-mortels, et qui, dans ce dernier cas, comprennent des accidents primitifs et des accidents tardifs.

u Un lapin anaphylactisé par 6 à 8 injections de sérum de cheval reçoit dans la veine de l'oreille 2 centimètres cubes de ce sérum. Après une minute environ, il secoue la tête, comme pour éternuer, puis devient anxieux et agité, puis se couche sur le ventre; sa respiration devient polypnéique, mais non dyspnéique ; l'animal fait 200 à 250 respirations diaphragmatiques, petites, régulières, sans mouvements anormaux de la face, sans mouvements respiratoires thoraciques. Des matières fécales sont évacuées en abondance; puis le lapin se couche sur le flanc, renverse la tête en arrière, fait avec les pattes des mouvements de course, puis demeure immobile, cessant de respirer. Après une courte pause, pendant laquelle se produit de l'exophtalmie (le réflexe cornéen est aboli), le lapin fait 4 ou 5 bâillements respiratoires profonds, puis reste inerte. La cage thoracique étant rapidement ouverte, on constate que les ventricules sont arrêtés en systole, les oreillettes présentant encore quelques

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eontractions faibles et espacées. Le sang est liqaide dans tout Tappareil circulatoire. Cet ensemble de phénomènes s'est déroulé en 2 à 4 minutes en général.

Un lapin, anaphylactisé par 4 ou 5 injections de sérum de cheval reçoit 2 centimètres cubes de sérum dans la veine de Toreille. Il présente les premiers symptômes ci-dessus décrits : pseudo'éternûments, anxiété, agitation, polypnée, émission de matières fécales, puis tous ces phénomènes disparaissent rapidement (un quart d'heure environ); Tanimal semble tout à fait rétabli. Mais quelques jours après, ce même lapin détient cachectique : il est amaigri ; son squelette soulève partout la peau; le poil devient sec, terne, hérissé, tombant par places et se laissant arracher avec facilité; la peau est écailleuse; le lapin est en général inerte, Tœil terne, l'oreille tombante; par transparence, Toreille est pâle ; une incision pratiquée sur son bord ne donne qu'une gouttelette de sang. Le sang contient un nombre considérable de leucocytes; les hématies sont diminuées de nombre; la teneur du sang en hémoglobine est abaissée. Souvent on voit se produire des plaques d'une nécrose cutanée et sous-cutanée envahissante, notamment dans la région croupière. Le lapin finit par mourir dans le marasme, après plusieurs semaines, sans avoir présenté d'accidents aigus.

« On a observé chez le cobaye et chez le rat des phénomènes d'anaphylaxie sous l'influence d'injections répétées, de sérum de cheval...

a On observe des faits semblables chez le lapin qui a reçu plusieurs injections espacées de lait dégraissé et stérilisé à 1^0*^; le lapin est anaphylactisé par et pour le lait, comme il Test par et pour le sérum de cheval; les accidents locaux ou généraux, primitifs ou tardifs, sont analogues à ceux produits dans le cas du sérum » (C. R. Soc, biologie, 1903, p. 817).

En résumé, Maurice Arthus constate que le sérum de cheçaly inojfensif pour le lapin neuf^ détermine y chez le lapin préparé par injections préalables de ce sérum, des accidents divers, locaux ou généraux^ primitifs ou tardifs.

Tel est le second fait connu et décrit sous le nom d'Anaphylaxie.

Quelques auteurs mal renseigaés ont donné de la découverte de ces faits de séro-anaphylaxie une version inexacte. Gomme la genèse d'une découverte scientifique présente toujours pour le chercheur un grand intérêt, j'ai été amené à rétablir la vérité, et j'ai publié dans ce but une note : « A propos de séro-anaphylaxie » (C. R. Soc. biologie 1911, p. 446), dont voici les passages essentiels :

« Voici comment... j'ai été conduit à observer les phénomènes de séroanaphylaxie et à en comprendre la signification.

« J'avais l'intention d'étuçlier le sort des protéines étrangères introduites dans l'organisme. A..., il était facile d'avoir du sérum aseptique de cheval et des lapins; il était tout indiqué de rechercher le sort des protéines du sérum de cheval injectées dans l'organisme du lapin. Pour reconnaître ces protéines étrangères, il me fallait avoir un sérum précipitant, et je me mis à préparer un tel sécum. A cet effet, j'injectai sous la peau de lapins du sérum aseptique de cheval, et je renouvelai plusieurs fois, à 5 ou 6 jours d'inter/alle, les injections. Je ne tardai pas à constater la production d'œdèmes, d'infiltrations, de dégénérescences caséeuses, de gangrènes, au lieu d'injection, tous accidents qui se reproduisirent, alors même que j'eus pris les plus rigoureuses précautions d'asepsie. Pour éviter ces accidents, je résolus d'injecter le sérum dans les veines des lapins, et, une fois cette résolution prise, sans tarder, je fis de telles injections intraveineuses chez les lapins en cours de préparation. A ma grande surprise, ces lapins moururent quelques minutes après l'injection, après avoir présenté les accidents que j'ai décrits autrefois. Or j'avais vu injecter du sérum de cheval dans les veines de lapins et ces animaux n'avaient pas présenté d'accidents, même les plus légers. Pourquoi mes lapins préparés se comportaient-ils autrement?

a J'avais lu peu de temps auparavant la note de Gh. RicUetet P. Portier sur l'anaphylaxie par extraits de tentacules d'Actinies; je rapprochai les faits que j'observais de ceux qu'avaient décrits ces auteurs, et je fus ainsi conduit à la notion de séro-anaphylaxie ».

En résumé, la séro-anaphylaxie, contrairement aux dires d'auteurs mal informés, n'a pas été observée dans des expériences instituées pour étendre au cas du sérum de cheval les observations faites anlépieurementsur lepoison des tentacules des Actinies; la séro-anaphylaxie a été observée par hasard^ et la signification est apparue ensalte^ da fait da rapprochement que fai cru pouvoir faire entre ces phénomènes et ceux signalés par Riche t et Portier.

Si l'idée que me prêtent les auteurs mal informés avait été à l'origine de mes recherches sur la séro-anaphylaxie, au lieu d'expérimenter sur le lapin et avec du sérum de cheval non toxique pour le lapin, et de multiplier les injections préparatoires, j'aurais certainement expérimenté sur le chien, dont Richet et Portier s'étaient exclusivement servis, et avec un sérum toxique, le sérum d'anguille, par exemple, dont les effets sont bien connus des physiologistes, et dont l'action toxique se manifeste par des symptômes ne différant pas essentiellement de ceux que peut engendrer l'actino-congestine ; et je me serais borné à faire une seule injection préparatoire. Peut-être aurais-je ensuite étudié d'autres sérums et employé d'autres animaux; peut-être aurais-je aussi multiplié les injections préparatoires. Mais j'aurais tout au moins commencé par là : c'est Tévidence même .

— Quelques auleurs placent à côté du phénomène de Richet et à côté du phénomène d'Arthus, un troisième phénomène, le

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phénomène de Theobald Smith. Je ne les imiterai pas; car le ph^énomène de Th. Smith n'est autre chose que la manifestation séro-anaphylactique du cobaye; c'est donc le phénomène d*Arthus transporté du lapin au cobaye et sa connaissance ne conduit pas à une notion fondamentale nouvelle.

J'avais d'ailleurs déjà signalé dans ma note de i903 l'existence d'une séro-anaphylaxie du cobaye, sans en donner la description, je le reconnais volontiers; mes observations sur le cobaye avaient été faites superûciellement ; je me contentai d'exposer mes expériences faites méthodiquement sur le lapin .

Th. Smith a d'ailleurs yrait»emblabiement observé les phénomènes auxquels on a attaché son nom, et dont il n'avait pas saisi tout d'abord la signification sans connaître les publications antérieures de Maurice Arthus ; mais, comme les observations de Th . Smith n'ont été connues que grâce au mémoire d'Otto publié en 1906 (Das Theobald Smith'sche Phanomen der Serum-Ueberempfindlichkeit. Leuthold Gedenkschrift, 1906), la découverte de laséro-anaphylaxie appartient à Maurice Arthus ^ qui a fait connaître en juin 1903 les résultats de ses observations faites en 1902-1903.