ÉTUDE EXPÉRIMENTALE SUR L'ANIMAL

1° Au point de vue activité analeptique respiratoire

Le 1.064 MM ramène à la normale et au-dessus le débit respiratoire après l’action des principaux dépresseurs de la respiration; c'est là sa propriété physiologique essentielle.

Cette propriété a été étudiée comparativement pour le 1.064 MM, la coramine, et le cardiazol au cours de la dépression morphinique chez le lapin.

Le 1:064 MM apparaît comme un analeptique complet par luimême sans adjonction complémentaire des états de dépression associés de la respiration et de la circulation. Îl est par voie sous-cutanée 46 fois plus actif que la coramine, 25 fois plus que le cardiazol.

Par voie intra-veineuse l’action analeptique respiratoire du cardiazol est très médiocre et sans comparaison avec celle du 1.064 MM.

Enfin, l’action stimulante du 1.064 MM sur la respiration déprimée s’observe pour des doses relativement faibles et jamais convulsivantes.

2° Au point de vue activité analeptique circulatoire

Les propriétés analeptiques circulatoires du 1.064 MM ont été étudiées chez le lapin et le chien dont la pression artérielle était déprimée par un toxique. Enfin, cette propriété a été étudiée comparativement à celles de la coramine, l’adrénaline, la strychnine, l'éphédrine.

Ces expériences ont prouvé que le 1.064 MM détermine régulièrement une élévation de la pression artérielle.

Action du 1.064 MM sur la pression artérielle du lapin déprimée au gardénal

Cette étude a porté sur l'élévation de la pression provoquée par le 1.064 MM sur la pression artérielle du lapin déprimée à une valeur moyenne constante de 40 mm. de Hg; ceci à l'aide d'injections intra-Veineuses successives de gardénal sodique en solution à 10 %, la respiration étant maintenue artificiellement.

L'analyse de 45 observations portant sur l’action de trois doses différentes de 1.064 MM injectées à intervalles de 20 à 30° a montré que ce corps détermine une action restauratrice nette et constante sur la pression circulatoire. Une relation a pu être établie entre les doses injectées et l'hypertension correspondante. L'élévation de la pression est proportionnelle au logarithme de la dose injectée dans l'intervalle compris entre 5 et 80 mg/kg.

Etude de l'action du 1.064 MM sur la pression déprimée du chien par comparaison avec l'action de l'adrénaline

L'action du 1.064 MM a été étudiée comparativement à celle de l’adrénaline chez le chien dans le but de savoir si le 1.064 MM agissait par décharges d'adrénaline.

La pression qui chez le chien est rormalement de 180 mm. de Ha est déprimée par des injections de gardénal sodique en solution à 10 % jusqu'à une valeur moyenne constante de 60 mm. de Hg.

Les auteurs ont alors comparé l'action d'une certaine dose d'adrénaline (25Y) à une dose de 1.064 MM produisant un effet hypertenseur sensiblement égal; les expériences réalisées ont donné comme doses approximatives : 4 à 5 mg/ka. Ils ont alors étudié

comparativement l'action de ces mêmes produits après l'injection d’un sympathicolytique : le prosympal. La dose d'adrénaline injectée pour avoir une action comparable à celle obtenue précédemment doit être dix fois plus forte, soit 250%. Le 1.064 MM injecté dans les mêmes proportions, c'est-à-dire de 40 à 50 mg/kg. donne une hypertension beaucoup plus forte que celle obtenue avant l'injection du prosympal et qui n'est donc plus comparable à celle de l’adrénaline. Ils ont, d'autre part, constaté que l'action du 1.064 MM sur la pression artérielle est fortement réduite par les adénolytiques.

On en conclut que l'action du 1.064 MM a lieu en partie par décharge d'adrénaline, mais que ce n'est pas là son seul mode d'action.

Etude de l'action de la coramine, de la strychnine et de l’'éphédrine sur la pression artérielle du lapin déprimée au gardénal, leur comparaison avec l'action du 1.064 MM (E. Tricaud)

Il en résulte que la coramine manifeste dans tous les cas un effet hypotenseur net, mais peu accusé; les doses de 80 et 100 mag. déterminent une hypotension un peu plus forte que celle obtenue pour 20 mag.

La strychnine détermine dans tous les cas une faible hypotension:; dans quelques cas cette hypotension a été suivie d'une légère hypertension prolongée.

Le cardiazol détermine une hypotension très nette et dont l'amplitude reste constante quelle que soit la dose injectée.

L'éphédrine détermine une hypertension très nette; d'après le graphique obtenu en portant en abscisse les logarythmes des doses injectées et en ordonnées les hypertensions obtenues, on peut dire que l’action hypertensive de l'éphédrine est une fonction linéaire du logarythme des doses injectées.

Le pressyl donne dans tous les cas une hypertension très nette; l’action de ce produit semble être due en grande partie à l'éphédrine qu'il contient; l’action est en général assez durable.

En conclusion de l'étude de tous les corps, il résulte que la coramine, la strychnine et le cardiazol exercent sur la pression artérielle déprimée une action dépressive brève et de faible durée. Seuls, l’'éphédrine et le pressyl ont une action hypertensive sur la pression artérielle déprimée.

Enfin, la comparaison avec l'action du 1.064 MM montre que ce dernier est mieux toléré que l'éphédrine. Ainsi la dose maximum

étudiée pour le 1.064 MM a été de 80 mg/kg. alors que 30 mg/kg. d'éphédrine ont provoqué la mort de l'animal.

L'action restauratrice du 1.064 MM sur la pression artérielle déprimée du lapin croît en fonction de la dose beaucoup plus rapidement que pour l'éphédrine,

8° Au point de vue action cardiotonique

Les expériences ont été réalisées sur le cœur isolé de grenouille. Le 1.064 MM ne provoque pas d'augmentation d'amplitude des battements cardiaques pour des doses inférieures à 200 et 400 Y, doses qui déterminent un arrêt du cœur. tel

Mais les mêmes expériences réalisées après dépression au chlorure de K montrent une action cardiotonique pour des doses de 1.064 MM inférieures à 100 Y. || y a augmentation d'amplitude des battements cardiaques; la dose de 100 Y provoque un arrêt du cœur.

Toxicité du 1.064 MM

Les effets analeptiques du 1.064 MM sont obtenus par des doses très inférieures aux doses toxiques. Le cœfficient thérapeutique de ce corps est plus de trois fois plus élevé que celui de la coramine, il offre donc une zone de sécurité étendue. |

Le 1.064 MM a été étudié au point de vue toxicité chronique chez la souris blanche. Différentes doses ont été administrées quotidiennement à différents lots de souris, dans le but de connaître l’action de ce produit sur la croissance de l'animal.

Les droites représentatives des variations de poids réalisées après quatre semaines de régime, montrent que le 1.064 MM ne modifie pas la croissance de la souris pour des doses inférieures à 2 mg/kg/jour, mais que pour des doses supérieures, il détermine un effet retardateur sur la croissance.

Expérimentation clinique

La première série d'essais effectués sur l’homme pour juger de l’activité analeptique respiratoire et de la tolérance du 1.064 MM a été réalisée par M. B. Lidvac sous la direction du Dr Facquet dans le service du Professeur Lian.

C'est ainsi qu'on a étudié l’action correctrice du 1.064 MM à l'égard de la dépression respiratoire morphinique comparée à celle

de la coramine généralement considérée comme l’un des analeptiques respiratoires les plus actifs.

La technique utilisée a été la suivante : le débit respiratoire a été mesuré avec un masque de Tissot et un compteur à gaz; les lectures faites de minute en minute ont été portées sur un graphique; le sujet sans préparation préalable et non à jeun est resté couché pendant toute la durée de l'observation.

La morphine a été donnée à la dose de 0,01 gr. par voie souscutanée et le plus souvent par Voie intra-veineuse. La coramine en solution à 25 % et le 1.064 MM à 5 % ont toujours été injectés par voie intra-veineuse.

Voici les résultats des auteurs :

Sur le débit normal

Sept observations ont été effectuées pendant une durée de 35 à 60° sur débit respiratoire normal. |

Dans tous les cas une stabilisation assez satisfaisante du débit respiratoire s’observe après la pose du masque (4 à 10). Il a donc été jugé suffisant dans les observations ultérieures de prévoir une durée d'adaptation de 15 à 20 minutes avant l'administration de la morphine ou de l'analeptique.

Action dépressive de la morphine

L'action de l'injection sous-cutanée de 0,01 gr. de chlorhydrate de morphine a été étudiée à propos de trois observations.

Dans chaque cas, la dépression respiratoire a été manifeste, le débit respiratoire a atteint sa valeur la plus basse 20° environ après l'injection pour remonter très lentement ensuite l'abaissement maximum moyen observé a été de —17 % du débit normal.

L'action dépressive de l'injection intra-veineuse de 0,01 de morphine a été étudiée au cours de quinze observations.

Dans huit cas, l’action dépressive s’est manifestée d'emblée, dans sept elle a été précédée d'une augmentation transitoire du débit respiratoire durant 6 à 5’, augmentation de + 18 % en moyenne.

Dans tous les cas la dépression respiratoire atteint son maximum 20’ après l'injection, elle est de — 27 % en moyenne avec d'assez fortes variations individuelles.

Les auteurs ajoutent que la différence entre la valeur moyenne de la diminution du débit respiratoire après injection sous-cutanée

(— 17 %) et après injection intra-veineuse (— 27 %) ne peut être considérée comme statistiquement significative.

La constatation la plus importante est celle de la constance de la dépression respiratoire à la 20° minute, si le débit respiratoire tend à se rétablir spontanément après l'administration de morphine, il ne le fait dans tous les cas observés qu'à partir de la 20° minute. Si on administre l’analeptique 20° après la morphine toute augmentation de débit pourra valablement être attribuée à l'action restauratrice du médicament et non à la disparition spontanée de la dépression morphinique.

Effet analeptique de la coramine

Dans trois observations on a constaté un effet analeptique initial net, son amplitude étant très variable d’un sujet à l’autre; dans ces trois cas l'effet analeptique a été peu durable, dans les deux autres le débit s’est stabilisé au-dessous de la normale.

Effet analeptique du 1.064 MM

Les auteurs rapportent quatre observations.

Dans deux observations le 1.064 MM a été administré sans injection préalable de morphine; l'augmentation du débit respiratoire a été nette, elle a duré 15 minutes et n'a pas été suivie d’une phase de dépression secondaire avec des doses de 0,05 et 0,08 gr. Dans deux autres observations l'effet analeptique initial sur la dépression morphinique a été très marqué, il a atteint + 400 % pour une dose de 1.064 MM de 0,08 gr. l'action a été durable, le débit respiratoire se stabilisant au voisinage de la normale dans un cas, nettement au-dessus dans l’autre.

Conclusion des auteurs

L'étude de l'action de la morphine sur le débit respiratoire montre que 20 minutes après l'injection intra-veineuse d’une dose de 0,01 gr., la dépression respiratoire est constamment observée et que sa correction constitue un bon test d'activité analeptique.

La coramine exerce un effet analeptique initial, mais il semble peu probable qu'elle permette une restauration durable du débit respiratoire déprimé par la morphine.

Le 1.064 MM exerce à doses 10 fois plus faibles que la coramine un effet analeptique plus intense et surtout plus prolongé.

La tolérance du produit est bonne.