THÈSE

pour l'obtention du grade de Docteur en médecine de l’Université de Berne

présentée par Robert MULLER de THOUNE et NEUCHATEL (Suisse)

La Faculté de Médecine de l’Université de Berne, sur la proposition de M. le Professeur Robert, autorise l’impression de cette thèse. |

Berne, 3 mai 1950.

Le Doyen :

Professeur C. HALLAUER.

Introduction

Chaque enrichissement de l'arsenal thérapeutique antisyphilitique pose un problème médical dont la solution est rendue difficile par la nature même de l'affection. D’une part, la syphilis a une évolution chronique et cyclique, d’autre part, malgré la grande précision des méthodes modernes de diagnostic, elle reste dans bien des cas difficile à déceler. Pour obtenir un critère valable de guérison, il faudra donc tenir compte de ces deux caractéristiques fondamentales, en contrôlant les patients durant une période suffisamment longue et en poussant l’exactitude des examens de contrôle jusqu’à la limite des possibilités modernes. Pour le premier point, une période de 10 ans peut être admise comme un minimum. Quant au second, il est affaire de minutie plus encore que de talent.

Toute étude de quelque portée exige une statistique englobant le plus grand nombre de cas possible. Cette exigence se heurte, non pas tant au caractère de la maladie qu’à celui du malade. Chacun sait combien le syphilitique accepte avec répugnance de se soumettre au long traitement méthodique que sa maladie réclame, alors même qu'elle est apparemment guérie et parfaitement indolore. Quand, enfin, et avec quelle peine souvent, malade et médecin parviennent au terme de ce traitement, il n’est pas facile d'obtenir la collaboration du ‘patient pour les examens périodiques, pourtant indispensables, et bien rares sont ceux qui attendent le moment où le médecin, désormais rassuré sur l’évolution de la maladie, peut les libérer de son contrôle. Pour des raisons pratiques,

cette période d’observation ne dépasse guère trois ou quatre ans. Nous sommes loin des dix ans que nous admettions comme un des éléments du critère de guérison. Toute tentative de nous en rapprocher pose des problèmes déontologiques délicats, en fonction des répercussions psychologiques, morales, familiales et sociales de la syphilis. Le médecin privé, en principe, ne peut guère convoquer de sa propre autorité d'anciens malades qu’il a perdus de vue. Seule une clinique universitaire, en raison de son caractère officiel et de ses possibilités d'examen, est en mesure de procéder à des contrôles répondant aux exigences que nous avons établies.

Ce point est illustré par la constatation que le nombre des cas dans une statistique est inversement proportionnel au temps d'observation. En voici quelques preuves datant de ces vingt dernières années :

— En 1927, E. Hoffmann publie une statistique de 60 cas

observés de 3 à 17 ans.

— En 1929, W. Jadassohn, E. Joos et F. Vogelsanger publient 139 cas contrôlés après plus de 10 ans.

— En 1929, sous les auspices de l’Organisme d'Hygiène de la S.D.N., Martenstein dirige une enquête internationale qui porte sur environ 25.000 cas, dont plus de la moitié n’ont qu’une année d'observation.

— En 1947, J. E. Moore, des U.S.A., lors d’une conférence à Londres, fait état d'une statistique récente de 40.000 cas observés de 1 à 3 ans.

— En 1947, Miescher cite quelques statistiques récentes

des U.S.A. qu’il estime dignes de confiance. Elles concernent quelque 2.000 cas observés de 6 à 18 mois.

Chacune des études statistiques que nous venons de citer

a été entreprise dans une intention déterminée. Chaque fois se posait un problème thérapeutique particulier. Hoffmann cherchait à fonder sa méthode d’administrer le traitement arsenical et mercuriel, en profitant de la grande susceptibilité de l'infection à son début et en administrant des doses élevées et fréquentes en des cures peu espacées (« maximale Frühbehandlung »). W. Jadassohn, E. Joos et F. Vogelsanger reprenaient la même question et montraient avec circonspection que l’on pouvait guérir la syphilis avec des doses moins

massives, dans la plupart des cas tout au moins. Le rapport du Professeur Martenstein mesure le progrès acquis par le traitement mixte arsenical et bismuthique. Moore et Miescher contribuent à définir l'efficacité de la pénicilline introduite en 1944 dans le traitement systématique de la syphilis.

De même, le rapport que nous publions ici a un but déterminé. Il fait partie d’un travail d'ensemble entrepris sous les auspices de la Société Suisse de Dermatologie. Le problème posé consiste à étudier en détails l'opportunité de la pénicillinothérapie. En bref, il s’agit pour les syphiligraphes de décider si l’on va adopter un traitement exclusif à la pénicilline, continuer l’ancien traitement mixte ou enfin les combiner tous les deux. On connaît bien les avantages dé la pénicilline et les inconvénients de l’ancien traitement. Notons à l’actif de la pénicilline la suppression rapide de la contagion, la facilité et la brièveté des cures, et surtout une toxicité pratiquement nulle, et, au passif de l’ancien traitement la longue durée et la conduite délicate des cures, et surtout une toxicité se manifestant par des accidents fréquents.

Mais ces avantages ont un revers, et ces inconvénients ne sont pas sans contre-partie. En effet, ce qui importe dans le traitement de la syphilis, c’est, dans les conditions normales tout au moins, l'efficacité réelle et durable. Or, sur ce point, l’ancien traitement a une efficacité presque totale, et il est admis que si l’on procède de façon avisée, les accidents sont exceptionnels. La pénicilline, en revanche, ne semble pas donner un résultat favorable dans les mêmes proportions. Son efficacité plus rapide en fait une arme de choix contre les épidémies en temps de guerre. Ici, les problèmes sont collectivisés à l'extrême, on se soucie avant tout de sauver des vies, de récupérer des soldats; on pare au plus pressé, on cherche à couper la contagion et à protéger ainsi les masses dont le péril est collectif. Le traitement antisyphilitique vise donc en premier lieu à supprimer la contagion. En temps de paix, l’accent de la lutte antisyphilitique se déplace. Il est, certes, important de couper la contagion, mais il l’est encore davantage de guérir définitivement le patient pour le réintroduire en toute conscience dans la vie sociale et familiale. Il n’est donc pas étonnant qu'après l’essor considérable. de la pénicillinothérapie au cours de la guerre, on en soit

revenu avec la paix aux méthodes plus individuelles du traitement traditionnel, pour tenir par là compte des exigences que formulait Martenstein de la façon suivante :

« Il importe d’avoir présents à l'esprit les deux buts que doit se proposer tout traitement de la syphilis, à savoir la suppression aussi rapide et aussi efficace que possible de la contagiosité, et la protection du malade contre les effets tardifs graves de la syphilis. »

Certes, des études comme celles que nous publions auraient avantage à porter sur les populations plus importantes d’une grande nation, et l’on peut se demander si l’exiguité naturelle de notre pays n’impose pas d'emblée des limites trop étroites à nos recherches. Mais c’est précisément la petitesse de notre pays, son privilège d’avoir échappé à la guerre, la stabilité et la discipline relatives de sa population, qui vont nous permettre de retrouver des patients soignés il y a plus de dix ans. Nous avons vu qu’une statistique a d’autant plus de valeur qu’elle porte sur de plus nombreux cas, plus soigneusement examinés, et surtout sur de plus longues périodes de contrôle après la fin du traitement : c’est en élevant cette dernière valeur que nous pourrons faire un travail utilisable.

Nous nous proposons d'établir par ce travail le degré de guérison réelle à longue échéance de patients soignés uniquement par l’ancienne méthode.

Principes de ce travail

Nous avons vérifié l’état de santé d'anciens syphilitiques traités dans la Clinique dermatologique et vénéréologique universitaire de Berne pour lues primaire et lues secondaire durant les années 1932 à 1937, c’est-à-dire il y a 12 à 17 ans.

Traitement

Remarquons que nous traitons encore actuellement nos patients selon le même schéma qu’il y a 16 ans. La seule différence importante étant une réduction des doses par injection des préparations arsenicales, comme nous le verrons plus loin. En principe général, nous faisons 3 cures mixtes bismuthiques et arsenicales en cas de lues primaire séronégative, et 4 cures en cas de lues séropositive (primaire et secondaire). Nous avons l’habitude de faire 3 cures dès l’instant où la sérologie est devenue négative, ce qui se produit généralement à la fin de la première cure ou au début de la seconde. Il arrive aussi, conformément à cette dernière règle, qu'il faille 5 et même 6 cures pour un traitement complet, mais c’est l'exception.

Nous utilisons des préparations arsenicales, bismuthiques, et très rarement des préparations mercurielles (actuellement, il nous arrive de recourir au salicylate de mercure en suspension à 10 % dans de lhuile d'olive, tandis que parmi les cas

contrôlés on ne recourut qu’une seule fois à l’onguent gris et une seule fois au calomel).

Les préparations arsenicales sont toutes apparentées au «914» de la série d’Ehrlich: Néosalvarsan, Syntharsan, Néo-Mesarca, Novarsénobenzol et Néosilbersalvarsan. Pour simplifier, nous avons exprimé toutes ces préparations en grammes, en les désignant du diminutif « Neos ». Quant au : Néosilbersalvarsan, tenant compte de sa plus grande activité

‘et surtout de sa plus grande teneur en arsenic, nous avons converti 3 g. en 4 g. de Neos (Bernoulli et Thomann).

Ne pouvant pas convertir le Syntarsol en Neos (son administration intramusculaire et son activité moindre lui conférant un caractère particulier), nous l’avons exprimé séparément en centimètres cubes et désigné du diminutif « Sysol ». Le dosage des injections est progressif : 0,15 g., 0,30, 0,45, 0,60, etc... Il y a 15 ans, on montait jusqu’à 0,60 chez la femme et 0,75 (même parfois 0,90) chez l’homme, tandis que maintenant on ne dépasse jamais 0,45 chez la femme et 0,60 chez l’homme. Déterminée d’après 200 cures, la dose totale de Neos par cure est en moyenne de 7,22 g., et par traitement de 2448 g. En association avec le Sysol, la dose totale par cure est en moyenne de 6,33 g. et par traitement de 19,84 g. Quant au Sysol, il fut administré en moyenne 73 cc. par cure simple et 68 cc. par cure mixte (avec du Bismuth). On injecte 2, 3 et 5 cc. par la voie intramusculaire (on ne dépasse pas 5 cc.). En règle générale, on cherche à atteindre par cure, pour le Neos, un nombre de grammes équivalents au dixième du poids en kilogrammes du patient, en ne dépassant toutefois pas 5 à 6 g. chez la femme. Pour le Sysol, on injecte autant de cc. que le patient pèse de kg

Les préparations bismuthiques employées (en suspension dans l’huile) sont : Oléo-Bi, Syntobis ou Adipinate de Bismuth, Bismogénol, Casbis et Quinby (cette dernière préparation fut utilisée exceptionnellement). Nous les avons exprimées en grammes de Bismuth métal et désignées du diminutif « Bi». Par injection, nous donnons 0,1 g., par cure 2,0 g., et par traitement il fut administré en moyenne (déterminée d’après 200 cures) 5,92 g. (5,67 g. seulement dans les traitements complets en association avec le Sysol).

On peut exprimer en une formule moyenne les doses par traitement complet :

Neos : 23 g. Bucr0 ge: Sysol : 23 cc.

Durant les cures mixtes, nous injectons dans la même séance les préparations arsenicales et bismuthiques, à raison de 3 séances en 15 jours (lundi-vendredi-mercredi).

La durée moyenne d’une cure est de 13 semaines, l’intervalle entre les cures de 8 semaines (actuellement, nous avons raccourci cet intervalle à 6 semaines), et enfin d’un traitement complet de 23 mois ou de 15 mois, selon que nous avons recouru au Syntarsol ou pas. Dans les cas contrôlés, un tiers des traitements se firent avec le Syntarsol.

Contrôle

Considérations administratives.

En compulsant les archives de la clinique, nous avons trouvé que 349 patients atteints de lues I séronégative, de lues I séropositive et de lues II avaient commencé leur traitement de 1932 à 1937. Pour différents motifs, nous avons renoncé à convoquer personnellement 176 de ces patients. Quelques-uns avaient été expulsés de Suisse manu militari, d’autres étaient des étrangers de passage, quelques-uns enfin avaient eu de graves conflits avec notre clinique. Le plus grand nombre furent perdus, parce ‘que les communes du dernier domicile connu, ou bien ont négligé de nous répondre, ou n’ont plus rien su de leur ancien habitant. Un certain nombre de patients avaient donné de fausses indications d'état civil, probablement dans l'intention d’échapper aux contrôles ultérieurs. 15 patients sont morts d’une affection sans relation avec leur syphilis, ni avec le traitement (urémie, apoplexie, affection cardiaque, etc), ou sont disparus à la guerre ou dans des camps de concentration. Enfin, 83 patients avaient pris un domicile trop éloigné de notre clinique, ce qui aurait rendu le contrôle trop coûteux.

Il nous reste donc 173 patients, environ le 50 %, que nous avons retrouvés en les suivant de domicile en domicile, en nous adressant systématiquement au bureau de contrôle des

habitants, au chef de section militaire, à la commune d’origine ou même à des parents ou amis dont nous connaissions l’adresse actuelle. Parfois ces recherches furent compliquées; certains patients avaient changé 5 fois de domicile et de nombreuses patientes avaient changé de nom (l’une d’entre elles même jusqu’à 4 fois).

Dès que nous connaissions l’adresse exacte d’un patient nous lui envoyions, dans sa langue maternelle, une convocation sous forme de circulaire rédigée en termes intelligibles de lui seul, dans une enveloppe officielle de la policlinique de Berne. Mais à la suite d’une réclamation (un couple a trouvé compromettant de recevoir une telle lettre), nous avons utilisé des enveloppes sans en-tête. Si le patient ne donnait pas suite à notre premier appel, nous lui envoyions, après plusieurs mois, une lettre individuelle de rappel.

De ces 173 patients 94 ne donnèrent point de nouvelles, 4 refusèrent par écrit tout contrôle par crainte de conflit familial, 11 consultèrent un médecin privé qui nous envoya un certificat avec un résultat négatif de la sérologie luetique- (nous n’avons pas pris ces cas dans notre statistique). Enfin 64 patients seulement purent être contrôlés de facon complète. Ce‘sont eux qui font l’objet de notre rapport. Ils représentent le 18 % de tous les cas traités et le 37 % des cas convoqués. Nous avons pu, en outre, contrôler, selon notre schéma complet, encore 2 enfants dont père et mère avaient été nos patients, et qui tous deux étaient nés avant la fin de

leur traitement. È

Principes du contrôle.

La durée des examens de contrôle était d’une journée entière. Ils comportaient une anamnèse détaillée (santé générale familiale et individuelle, répercussions éventuelles de la syphilis sur la vie morale, sociale, conjugale, familiale et professionnelle du patient), un examen clinique général (peau, muqueuses, ganglions lymph., bouche, cœur, etc...) avec mesure de la tension artérielle, du pouls et du poids, un examen neurologique spécial (y compris le goût et l’odorat). L'examen des yeux, des oreilles, la radioscopie thoracique (dans quelques cas peu clairs nous avons aussi fait faire une

radiographie thoracique) et lélectrocardiogramme furent faits par des spécialistes dans les policliniques ophtalmologique (P’ Goldmann) , oto-rhino-laryngologique (P° Escher), dans l'institut de radiologie (P' Zuppinger) et dans la clinique de médecine interne (P' Frey)“. Comme examens de laboràtoire, nous avons fait une formule sanguine complète, une vitesse de sédimentation et un examen de l’urine. Les examens sérologiques furent faits dans notre laboratoire sérologique (Réactiôh de Wassermann, de Meinicke et de Sachs- Georgi) et parallèlement dans le laboratoire sérologique de la clinique dermatologique universitaire de Zurich (Réaction de Wassermann, au Citochol et de Kahn). Ces résultats concordèrent toujours. À la fin de chaque contrôle nous avons fait une ponction lombaire, presque toujours en position assise avec anesthésie de la peau. À ce propos, remarquons que la plupart des patients refusèrent énergiquement cette ponction. Ils avaient peur, ou bien conservaient un mauvais souvenir d’une ponction précédente. Pour obtenir leur consentement, il nous fallut parfois perdre plus d’une heure d'explications. L'expérience a montré que l’on persuadait le plus rapidement le patient en lui démontrant à l’aide d’un schéma de quoi il s'agissait réellement. Nous avons vu des résistances opiniâtres fondre alors avec un soupir: « Et moi qui croyais qu'on prélevait un fragment de moelle épinière. » Pour des raisons pratiques, nous avons été contraints de pratiquer nos ponctions ambulatoirement, ce qui provoqua des céphalées dans environ 50 % des cas (qui ne durèrent jamais plus de 2 semaines). À notre surprise, un patient exigea une ponction sous-occipitale. Nous consentîimes volontiers. Il nous quitta pour aller continuer son travail et ne s’en ressentit nullement.

Voyons, dans un tableau récapitulatif, le total des patients contrôlés :

Total :

Gtpatients traités “222. ehtañts Mn... nus 66

*Nous tenons à remercier vivement de leur aimable collaboration MM. les Professeurs Goldmann, Escher, Zuppinger et Frey, ainsi que leurs assistants.

dont :

Lues/Tséronésativé ENS OR Pr a Ut |. 6 Lués. «E:séropositive se CTP RER 23 Lüesil. ic a OR TRE RIRE RE 30 Lues congénitale-(l'unsdesenfants) en ee ete 1 Frèredu précédent zeste eee 1

Selon la nature et la qualité du contrôle, ces 66 cas se répartissent comme suit : ne

l:PxanmetL. Complet Li RE RCE RE De TER ET A 54 2.. Examen incomplet (Examen par un médecin prive mais avec réaction de Wassermann fortement posi-

tive (dans less) ee RE 1 3. Examen complet mais sans ponction lombaire (sur 58 examinée 1) NS CR A ME 4

4. Les patients sont morts d’une affection indépendante de leur syphilis ou de son traitement, mais ils ont été l’objet d’un examen clinique complet (avec la

__ sérologie) avant l’exitus et d’une autopsie détaillée.. 4 5. Les patients sont morts sous l'effet du traitement ARS DIU SES RER nee RE AE 5

Remarques sur les patients contrôlés.

Notre but étant de juger l'efficacité d’un traitement donné, nous aurions intérêt à ne contrôler que les patients qui s’y sont réellement soumis dans tous les détails. Craignant de perdre ainsi a priori un trop grand nombre de cas, nous nous sommes adressés à tous ceux que nous avons pu atteindre. Comme le montre le tableau ci-dessous ce sont surtout les patients réguliers dans leur traitement qui, tout naturellement, se sélectionnèrent et répondirent à notre appel. En effet les 9/10 (89 %) de ceux qui acteptèrent le contrôle actuel avaient suivi leur traitement régulièrement et parmi eux la moitié étaient même arrivés au terme des contrôles périodiques après le traitement. Par contre, des patients que notre convocation avait atteints, mais qui n’y donnèrent pas suite, les 7/10 seulement (69 %) furent réguliers et parmi eux moins d’un tiers (20 %) seulement furent fidèles jusqu’au terme des contrôles périodiques.

Enquête 1948-1949

Patients Patients n'ayant pas examinés :

répondu à notre convocation :

— 199 498 Ont suivi régulièrement le traitément Comp erot t 75 (69 %) ‘52 (89,2 %) dont : EE a) Sont arrivés au terme des contrôles périodiques ...... 22-00 %) 26-(44,6 %) b) Ont interrompu ces contrôles d'eux-mêmes .......:.. 53 (49 %) 26 (44,6 %) Ont suivi irrégulièrement le trai- | Fa re LR PR SUCER 15 (14%) 2 (3,6 %) Ne purent être soignés correctement que grâce à l'intervention Cet polices Me AE le 19 (17 %) 4 (7,2 %)

En considérant les motifs qui invitèrent les patients à répondre à nos appels, nous constatons que 16 % d’entre eux acceptèrent avec empressement de se faire contrôler parce qu’ils présentaient une altération de leur santé, qu’un tiers d’entre eux attribuaient à la syphilis, que 31 % acceptèrent docilement le contrôle et qu’enfin pour le 53 % restant il fallut s’attarder à les convaincre. Plusieurs parmi ces derniers n'étaient venus nous voir que pour refuser le contrôle, spécialement par crainte d’une ponction lombaire.

Ce chiffre de 16 % d’une part et, d’autre part, le fait que

tous les refus de contrôle furent motivés par la conviction d’être en parfaite santé auraient dû péjorer le résultat de notre statistique. Toutefois, comme nous le verrons, le résultat de cette enquête s’est montré excellent et nous permettra de tirer des conclusions pratiques valables.

Résultat du contrôle

Contribuant à un travail d'ensemble, nous avons résumé l’essentiel de toutes nos observations en quelques tableaux détaillés. Nous cherchons à fournir au débat le plus de faits précis possible.

Suivent les tableaux des cas de :

Lues .I séronégative.

Lues I séropositive.

Lués "IL

Patients morts d’une autre affection mais examinés avant et après la mort.

Décès dûs au traitement.

Enfants des patients sous chiffres 37 et 38.

Commentaires des tableaux

Nous avons donc 35 hommes (54 %) et 29 femmes (46 %). Pour des raisons anatomiques, les hommes peuvent mieux s’observer et ils décèlent leur chancre précocement. Nos 6 cas de lues séronégative (9 %) sont tous des hommes.

Recherche du Tréponème pâle.

Tréponèmes: .....:1:... Total |L.I. nég.| L.I. pos. Ia ER COREMNEES CRCRORE en à Rene eee | meece nes

Pas recherchés ........ 29 > 6 11123 FE; Il Recherchés et trouvés.. 27 5 (83%) | 12 (52%) | 10 (29%) Recherchés, mais pas \22 LOUMESN En AN NUE 8 du 5 2

Actuellement nous recherchons systématiquement les Tr. dans tous les cas, dans le chancre, dans le lymphome satellite (ponction) ou dans les efflorescences des muqueuses et de la peau (scarification), sauf si la lésion est inaccessible (siège utérin, par exemple). Nous n’admettons plus le diagnostic de lues primaire séronégative sans avoir mis en évidence les Tr.

Qualité du traitement.

Si nous ne tenons pas compte des décès dûs au traitement, nous constatons que 41 patients (67 %) seulement furent soignés selon le schéma normal, 13 (21 %) furent soignés à

des intervalles normaux mais avec des doses trop faibles, 3 (5 %) reçurent des doses normales, mais à de trop grands intervalles et, enfin, 4 patients (7 %) furent très mal soignés en recevant des doses trop faibles à des intervalles anormalement grands. Ces derniers (Cas 14, 17, 46 et 47) se guérirent cependant complètement. Le cas 46 présenta, lors du contrôle, une aorte thoracique large et épaissie qui, cependant, ne pouvait être interprétée comme un symptôme (même de présomption) de mésaortite luétique.

Intolérances.

Nous les avons classées en trois groupes : les intolérances s'étant manifestées par des accidents sans importance, qui n’ont provoqué aucune modification de la cure en cours, puis celles qui, plus sérieuses, ont entraîné une modification de la cure et parfois de tout le traitement, mais qui toutes ne se maniféstèrent que par des troubles passagers et, enfin, les intolérances très graves avec issue mortelle.