CHAPITRE X

Recherches sur l’élimination des substances étrangères à l’organisme et sur les fonctions éliminatrices des leucocytes.

Que doit-on entendre par substances étrangères à l’organisme? ,

Sous la désignation de substances étrangères a 1 organisme, on range tous les corps qui ne peuvent être utilisés directement ou qui ne sont pas susceptibles par décomposition de présenter une source d’énergie pour l’individu. Indépendamment de corps gazeux (acide carbonique) et de poisons volatils, ce sont des éléments figurés et des substances liquides ou se présentant à l’etat colloïdal. Ces corps sont, par exemple, les déchets normaux de l’activité vitale (éléments cellulaires vieillis ou mortifiés, produits d’excrétion physiologique, cytotoxines, etc.) et de nombreux corps introduits par n’importe quelle voie, soit dans un but alimentaire, soit dans un but médicamenteux, soit accidentellement (microorganisme et leurs produits de sécrétion), soit enfin dans un but expérimental (bouillons de culture, encre de Chine, carmin, solutions salines, solutions colorées, etc.).^ Non seulement tous ces corps sont sans utilité pour 1 organisme, mais ils sontdous nuisibles, les uns parce qu ils sont plus ou moins toxiques, les autres parce qu ils peuvent, en s’accumulant, gêner le bon fonctionnement des organes.

Comment 1 organisme se défend-il contre les substances étrangères? Dès que ces corps sont introduits dans l’organisme, même en très petite quantité, l’expérience montre que l’individu sain, par réaction défensive, s’en débarrasse très rapidement; il les élimine.

L’élimination des substances solides étrangères porte le nom de phagocytose.

L’élimination des substances liquides étrangères à l’organisme est complexe. Certaines formes de globules jouent dans ce processus de défense, comme dans la phagocytose, un rôle très actif.

1. — Rôle (les cellules excrétrices closes (néphrocytes et iiéphrophagocytes) dans rexcrétion.

Les néphrophagocytes des maiumifères (En collaboration avec M. L. Bruntz), Comptés rendus de l’Association des anatomistes, onzième réunion. Nancy, 1909, p. i4.

On sait que presque tous les Invertébrés possèdent deux sortes de cellules appelées néphrocytes et phagocytes. Les premières sont des cellules excrétrices closes, c’est-à-dire privées de canalicule excréteur leur permettant de déverser au dehors les produits sécrétés.

Les secondes sont des cellüles mobiles ou fixes qui jouissent de la propriété de capturer les corps solides étrangers à 1 organisme (comme des grains de carmin, d’encre de Chine, des bactéries).

Chez quelques Invertébrés, il n’existe que des néphro phagocytes. Comme leur nom l’indique, ces éléments sont, à la fois, excréteurs et phagocytaires, car ils éliminent non seulement les liquides injectés, mais phagocytent aussi les particules solides.

Les néphrophagocytes sont des cellules de tailles variables, de forme généralement ovoïde, mais elles peuvent aussi être allongées, à deux extrémités opposées, ou encore se présenter sous une forme très irrégulière. Les néphro-

phagocytes sont unis ou binucléés. Leur corps cellulaire renferme rarement une seule vacuole alors de grande taille (Palémonides) ; le plus souvent, le cytoplasme est bourré de nombreuses et petites vacuoles qui donnent aux néphrophagocytes leur aspect caractéristique. Après fixation, le contenu de ces vacuoles se coagule pour former des boules colorables électivement comme le cytoplasme lui-même. Ce sont ces vacuoles ou boules, ou seulement quelques-unes d’entre elles, qui se colorent en rose pâle, après élimination du carmin ammoniacal injecté; et c’est aussi autour de ces formations, qu’après une injection d’encre de Chine, on retrouve les particules solides phagocytées.

Les néphrophagocytes jouent bien un rôle efficace dans la défense de l’organisme; ils peuvent, en effet, capturer des cellules, des bactéries, des spores de Sporozoaires, etc.

Nous avons reconnu que, chez les mammifères, diverses cellules fonctionnent comme néphrophagocytes. Ce sont . 1° de nombreuses cellules réparties dans le tissu conjonctif de la plupart des organes (cellules rhagiocrines de M. Renaut), et 2“ les cellules endothéliales des capillaires sanguins du foie, de la rate, de la moelle osseuse, des tissus des ganglions lymphatiques et des vaisseaux de la pulpe splénique.

L’existence des néphrophagocytes dans le groupe des mammifères est d’une haute importance au point de vue physiologique et pathologique. Ces éléments jouent certainement un grand rôle défensif. Leur présence permet de comprendre l’accumulaiton des poisons et des médicaments dans l’organisme, et d’interpréter facilement rie nombreuses manifestations pathologiques qui sont, jusqu’alors, demeurées inexpliquées.

2. — Elliiiinatioii des substances liquides étrangères à r organisme.

Dans le but d’étudier le mécanisme de l’élimination des substances liquides étrangères à l’organisme, nous avons employé, comme de nombreux savants, une méthode qui consiste à injecter des solutions colorées. Mais généralement, les auteurs ont utilisé la méthode des injections physiologiques pour rechercher les éléments excréteurs et non pour étudier le mécanisme de l’excrétion, c’est-à-dire pour suivre, pas à pas, les diverses phases successives de la séparation de l’organisme des solutions injectées.

On comprend facilement l’intérêt que présente l’étude de l’élimination des substances colorantes dissoutes, car, mêlées au sang, elles se comportent comme toutes les substances étrangères à l’organisme; elles sè conduisent donc comme les produits d’excrétion physiologique. Les solutions colorées sont alors précieuses, car, seules, elles permettent de suivre, plus ou moins facilement, la destinée des substances liquides en voie d’élimination.

L’élimination des substances liquides s’effectue comme celle des solutions colloïdales, ainsi qu’en témoigne l’analogie des figures cytologiques des éléments jouant un rôle éliminateur. On retrouve en effet, par exemple, les mêmes images dans les cellules rénales, qu’il s’agisse de l’élimination d’un sel de fer (solution véritable) ou d’une solution de carmin ammoniacal (solution colloïdale).

A. — Mécanisme de l’Élimination.

La coloration vitale des leucocytes doit avoir une signifleation physiologique (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de l’Académie des sciences, 3 janvier 1911, T. 162, p. 5 i.

Sur le rôle éliminateur des leucocytes (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de l’Académie des sciences, 16 janvier 1911, T. 162, p. i 54 .

Contribution à l’étude de la fonction éliniinatrice des leucocytes (En collaboration avec M. L. Bruntz). Bulletin de la Société des sciences de Nancy, 1911, T. 12, p. 5.

Nous avons reconnu que chez le lapin, la grenouille et l’écrevisse, l’élimination des liquides colorés (solution de carmin ammoniacal ou de bleu de méthylène) s’effectuait. en plusieurs phases qui sont :

1“ Leur fixation par certaines formes de leucocytes {phase de fixation);

2“ Leur transport par les éléments figurés {phase de transport);

3° Leur décharge dans les organes d’excrétion, rems clos ou ouverts {phase d’excrétion).

En comprenant ainsi l’élimination, l’excrétion telle qu’on la considère habituellement n’est plus que la dernière phase de la défense de l’individu vis-à-vis des substances liquides étrangères à l’organisme.

Si nous avons constaté, avec certitude, que les leucocytes possèdent un rôle éliminateur, il est cependant nécessaire de faire la remarque suivante : c’est que nous n’avons pas dit que les organes d’excrétion ouverts ou clos n’étaient pas susceptibles de soutirer directement des milieux de l’organisme les substances liquides a excréter.

Je rapporte succinctement quelques détails sur les caractères des phases successives des phénomènes d’élimination.

I. Phase de fixation. - De nombreuses expériences témoignent du rôle fixateur que jouent les globules vis-avis de corps très divers. Cette fixation a été mise en évidence, soit par l’examen direct des globules ayant fixé des solutions colorées, soit par des analyses chimiques et par des réactions micro-chimiques ou physiologiques.

La fixation des substances étrangères à l’organisme explique un fait bien connu : la disparition de tout élément étranger ajouté au sang. Il semble donc bien qu’il existe vis-à-vis des substances liquides, une phagocytose analogue à celle exercée par les globules vis-à-vis des particules solides.

Nos expérienees effectuées, in vivo et in vitro, avec quelques espèces d’animaux choisis dans divers groupes d’invertébrés et de Vertébrés et in vitro chez l’homme, nous ont permis de reconnaître que :

i“ La fixation des substances liquides par les leucocytes est un phénomène général qui s’accomplit chez les Vertébrés et chez les Invertébrés par des processus identiques.

2° Certaines formes de globules blancs participent seules, comme pour la phagocytose, à la défense de l’orga^ nisme contre les substances liquides introduites dans l’appareil circulatoire ou dans la cavité générale de l’homme ou des animaux. Chez les Invertébrés, ce sont les jeunes globules au, premier stade de leur développement et les globules en voie d’évolution qui, seuls, fixent les réactifs colorés. Chez la grenouille, le même rôle est dévolu à de gros leucocytes mononucléaires, et, chez les mammifères, aux leucocytes polynucléaires neutrophiles.

3“ Le réactif s’attache au corps cellulaire comme il se présente, c’est-à-dire que le colorant ne se concentre pas sur le cytoplasme en le teignant, d’autant plus que le contact se prolonge davantage; les globules sont alors d’autant plus colorés que la concentration de la solution est plus grande.

4° Le réactif est fixé mécaniquement par les globules et n’est retenu que faiblement, comme on peut s’en assurer en plongeant brusquement dans un fixateur les globules colorés vivants. Les globules meurent alors instantanément, et le colorant qui imprégnait uniformément

le cytoplasme le quitte pour aller se concentrer sur les noyaux et les teindre énergiquement.

5 ° La lixation des réactifs colorés n’est pas un phénomène de sécrétion comparable à un phénomène glandulaire d’excrétion proprement dite par les amibocytes de quelques espèces (Oligochètes, Echinodermes, etc.). Ces amibocytes fonctionnent, en effet, comme de véritables néphrocytes mobiles.

6 “ La fixation des colorants par les leucocytes est très rapide; elle semble être presque instantanée chez les Vertébrés.

f Ce sont les mêmes formes de leucocytes qui fixent les- colorants et se montrent activement phagocytaires.

11 . Phase de traaspoht. — La destinée des globules ayant fixé les réactifs colorés peut être suivie par la numération de CQS éléments et, grâce à la coloration qu’ils présentent, il est possible de les retrouver dans les endroits du corps où ils se rendent.

Nous avons reconnu que :

1° Aussitôt après l’injection de carmin ammoniacal, par exemple, on constate toujours que le nombre des globules blancs circulant dans le sang périphérique diminue rapidement et progressivement pendant un certain temps, c’est le stade d'hypoleucocytose. Après avoir atteint un nombre minimum, le chiffre des globules augmente insensiblement et dépasse ensuite le nombre primitif, c’est le stade d’hyperleucocytose.

2° Pendant le stade d’hyperleucocytose, les globules chargés de matière colorante se rendent, chez 1 écrevisse, dans les branchies, où ils s’accumulent dans les interstices formés par des néphrocytes plus ou moins serrés les uns contre les autres. Chez la grenouille et le lapin, ils se rassemblent surtout dans le foie, dans la rate, les poumons et les reins, c’est-à-dire dans des organes d’excrétion

ouverts ou renfermant, comme nous l’avons montré, de nombreux éléments fonctionnant comme néphrophagocytes.

III. Phase d’excrétion. — L’observation nous a démontré que :

1° Les globules rapidement conduits vers les organes d’excrétion ouverts ou clos s’y déchargent des produits transportés, car les produits d’élimination passent, par un mécanisme glandulaire, dans les cellules excrétrices. Les phases de ce passage nous sont inconnues faute de l’existence d’une technique appropriée permettant de suivre l’évolution de ce phénomène.

2° Les globules, après avoir abandonné les substances fixées, rentrent dans la circulation générale accompagnés de nouveaux globules néoformés chargés d’achever rapidement l’élimination des substances étrangères dangereuses pour l’organisme.

3“ Les organes d’excrétion ouverts (rein, foie) rejettent au dehors les substances étrangères à l’organisme, et les organes d’excrétion clos (néphrocytes et néphrophagocytes) les accumulent au sein du cytoplasme, soit dans les vacuoles, soit sur des houles ou des grains de sécrétion. Les produits accumulés dans les néphrocytes ou les néphrophagocytes sont ainsi séparés physiologiquement de l’organisme (excrétion interne); ils demeurent renfermés dans les cellules excrétrices closes pendant un temps plus ou moins long, probablement jusqu’à ce que ces éléments puissent, sans danger pour l’organisme, déverser lentement et périodiquement dans le sang les produits accumulés. Ces produits doivent alors être repris d’abord par les leucocytes et finalement par les reins ouverts.

B. — Réactions leucocytaires des infections et des intoxications.

Sur la signiflcation physiologique des réactious leucocytaires * des inlections et des intoxications (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de VAcademie des sciences, 3o janvier 1911, T. 162, p. 228.

Le leucocyte éliminateur en pathologie (En collaboration avec n. L. Bruntz). Archives de médecine experimentale et dg. pathologie générale, 1911, T. 28, p. 180.

Au cours de nos expériences d’élimination des substances étrangères à l’organisme nous avons constaté que le rôle des leucocytes se traduit par une rapide et courte hypoleucocytose suivie d’une ■ hyperleucocytose très manifeste et plus durable.

L’hypoleucocytose est due à ce que les globules blancs, mis brusquement en présence des produits à éliminer, les fixent et se rendent aux organes d’excrétion. L’hyperleucocytose tient à ce que les globules, après avoir abandonné les produits dont ils étaient chargés, rentrent dans la circulation générale accompagnés de globules néoformés dont le but est d’achever le travail d’élimi¬

nation.

Or, on constate les mêmes phases de leucocytose au cours des infections et des intoxications. Dans ces cas, en effet, la formule leucocytaire passe aussi par les stades successifs d’hypoleucocytope et d’hyperleucocytose. La succession de ces deux stades est même considérée comme la formule leucocytaire générale de l’état infectieux.

Les hypoleucocytoses et hyperleucocytoses des infections et intoxications doivent être interprétées de la même façon que les phénomènes observés au cours de nos expériences d’élimination des réactifs colorés. En effet, l’organisme se défend de la même manière, qu’il s’agisse

d’éliminer expérimentalement un réactif coloré ou l’un quelconque des poisons endogènes ou exogènes susceptibles, le cas échéant, de nous intoxiquer. Dans tous les cas, les réactions leucocytaires évoluent toujours suivant le même mécanisme; les mêmes interprétations leur sont applicables.

Il est classique de signaler qu’à côté des maladies infectieuses caractérisées par de l’hyperleucocytose, un petit nombre (fièvre typhoïde, malaria) s’accompagnent d’hypoleucocytose. Ces faits peuvent fort bien s’expliquer pendant les périodes d’invasion et d’état, les globules, au fur et à mesure de leur formation, sont chargés de toxines qu’ils conduisent vers les organes d’excrétion. Ce n’est que tardivement, au moment de la convalescence, que l’hyperleucocytose devient apparente, lorsque tous les globules rentrent dans la circulation générale.

En résumé, les réactions leucocytaires des infections et des intoxications sont caractérisées par un stade généralement court d’hypoleucocytose auquel succède un stade d’hyperleucocytose généralement très manifeste et plus durable. Pendant le stade d’hypoleucocytose, les produits à éliminer sont conduits, par certaines formes de leucocytes, aux organes d’excrétions clos et ouverts. Le stade d’hyperleucocytose correspond d’abord à la rentrée dans la circulation générale des anciens globules débarrassés des produits qu’ils avaient fixés et ensuite à l’apparition d’éléments néoformés dans le but d’achever plus rapidement l’élimination des substances étrangères à l’organisme.

(;; La leucocytose dans le pronostic

des maladies infectieuses.

Le leucocyte éliminateur eu pathologie (En collaboraton ayec M L. Bruntz). Archives de médecine experimentale et de pathologie générale, 1911, T. 28, p. 180.

Au point de vue pratique, les notions relatives au pronostic constituent le principal intérêt de la question de la leucocytose dans les maladies infectieuses.

En clinique, il est d’usage courant d’admettre qu une infection donnée aura une terminaison favorable si l’hyperleucocytose est précoce et persistante; on porte, au contraire, un pronostic défavorable lorsqu’il y a hypoleucocytose.

La fonction de transport des toxines par les leucocytes fournit une explication à cette manière d’interpreter les réactions leucocytaires.

Lorsque le chiffre des leucocytes est élevé, c est 1 indice de l’état d’hvperfonctionnement des organes globuligenes; il existe en circulation de nombreux globules transporteurs et une quantité plus considérable de poisons se trouve éliminée : l’organisme se défend d’autant mieux et d’autant plus rapidement contre la toxi-infection.

La question est cependant plus complexe et on a montré que dans certaines intoxications et infections graves et rapides, l’intensité de l’hyperleucocytose était en rapport direct avec la gravité de la maladie. Il est bien évident que le nombre des globules blancs sera en relation avec l quantité de poison à éliminer; plus la virulence de l’infection sera grande et plus l’hyperleucocytose sera élevée. Il n’en reste pas moins vrai que 1 augmentation très considérable des leucocytes sera une preuve que l’organisme se défend avec énergie, réserve faite pour les

cas où la quantité He poison sera telle que les éléments transporteurs ne pourront plus suffire à leur tâche. Dans les infections graves caractérisées par de l’hypoleucocytose, l’examen hématologique viendra assombrir le pronostic parce qu’il traduira l’état de sidération des éléments leucocytaires ne pouvant plus déharrasser l’organisme des poisons qui le tuent.

D. — Conséquences de la viciation des phénomènes de transport leucocytaire.

Conséquences pathologiques de la viciation des phénomènes - de transport leucocytaire (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de la Société de biologie, i3 février igii, T. 70, p. 297.

Le leucocyte éliminateur en pathologie (En collaboration avec M. L. Bruntz). Archives de médecine expérimentale et de pathologie générale, 1901, T. 28, p. 180.

Normalement, les leucocytes chargés de produits d’élimination se rendent aux organes d’excrétion ouverts ou clos, auxquels ils cèdent les produits à excréter.

Dans certains cas, que l’organisme soit apparemment sain ou manifestement malade, les processus physiologiques de transport peuvent être viciés. Dans un organisme normal, par exemple, la quantité de substances étrangères à éliminer peut être telle que les organes d’excrétion ne suffisent plus à leur tâche; les globules transporteurs devront alors, pour débarrasser l’organisme des substances nocives, trouver une voie d’élimination anormale. Dans un organisme malade, il en sera de même si les organes d’excrétion ouverts (foie et reins) sont en état d’hypofonctionnement, ou si les organes d’excrétion clos (néphrophagocytes) sont en nombre insuffisant pour accumuler les poisons de l’économie. Dans

ce dernier cas, en effet, f’organisme tentera encore un dernier effort pour rejeter au dehors les globules transporteurs et les produits dont ils sont charges.

L’excrétion des leucocytes peut se faire soit directement par la peau, soit indirectement par le tube digestif, les voies respiratoires et peu.-etre encore par les muqueuses de certains autres organes (utérus, urètre, etc.).

Naturellement, les globules lèsent les tissus traverses, d’abord mécaniquement et ensuite par l’apport, dans une région limitée de l’organisme, des substances nuisibles qu’ils transportent. Sous cette double action, les organes réagissent par des processus variés qui peuvent permettre d’interpréter un grand nombre de phénomènes pathologiques.

Les leucocytes élimma.eur» émigrant au travers des muqueuses du tube digestif pourront engendrer des inflammations diverses, stomatites, gastrites, entérites, etc. Les diarrhées toxiques .d autotoxiques sont, du reste, comme on le sait, des processus de défense de l’organisme facilement explicables par les propriétés éliminatrioes des leucocytes, car elles paraissent dm‘« è une réaction de la muqueuse au passage des globules excréteurs.

Les leucocytes s’éliminant nar l’appareil respiratoire sont également responsables de nombreuses réactions : coryzas des auto-mtoxiqués, bronehites et broncho-pneumonies toxiques, etc.

Le passage des globules chargés de produits nocifs au travers du revêtement cutané permet enfin de comprendre le mécanisme pathogénique d’un grand nombre de dermatoses, notamment les dermatoses d’origine toxique, qui sont, comme je le rapporte dans le paragraphe suivant, des réactions tégumentaires consécutives au passage des leucocytes. Ce sont ces réactions qui constituent les lésions dites élémentaires de la peau.

La voie d’excrétion anormale suivie par les globules est

une voie prédestinée ; c’est une région de moindre résis tance. Cet état de moindre résistance peut être dû soit à une prédisposition individuelle, héréditaire ou acquise, soit à une cause passagère. Les globules viennent remplir leur rôle excréteur au niveau des tissus et des organes prédisposés, qui représentent pour eux de vér'itables voies d’appel.

La viciation des phénomènes de transport leucocytaire permet donc d’expliquer la genèse de nombreux états morbides et conduit à une nouvelle interprétation de la pathogénie de l’inflammation.

E. — Pathogénie des Dermatoses.

Le rôle des leucocytes éliminateurs dans la patliogéiiic des dermatoses (En collaboration avec M. L. Bruntz). Bulletin de la Société française de dermatologie et de syphiligraphia, ■?. février 1911, T. 22, p. 69.

liC leucocyte éliminateur en pathologie (En collaboration avec M. L. Bruntz). Archives de médecine expérimentale et de pathologie générale, 1911, T. 28, p. 180.

L’organisme est susceptible de se défendre en cherchant à excréter, par diverses voies, les leucocytes chargés de substances toxiques (exocytose). L’exocytose cause naturellement un. certain nombre de lésions. Or, ce sont les téguments qui se prêtent le mieux à l’étude du mécanisme de l’excrétion des leucocytes. Sur des préparations histologiques, on peut reconnaître, en effet, les premières phases de l’exocytose et les lésions qui en résultent. C’est pourquoi, M. Bruntz et moi, nous avons été conduits à faire une étude spéciale et détahlée du rôle joué par les leurneytes dans la pathogénie de diverses dermatoses.

En laissant de côté les dermatoses engendrées par des troubles fonctionnels du système nerveux et des agents

traumatiques (physiques, chimiques ou mécaniques), affections des téguments ont pour facteurs étiologiques des parasites (animaux, végétaux ou microbiens) ou des poisons d’origines diverses (poisons alimentaires, poisons médicamenteux, poisons auto-toxiques, etc.). Ce sont les processus intimes des altérations de la peau dues a ces deux sortes de causes primordiales que nous croyons pouvoir expliquer par le rôle éliminateur que possèdent les

leucocytes. ^

Les leucocytes peuvent normalement passer a travers le« téguments de l’homme ainsi qu’au travers des téguments" des animaux (Vertébrés et Invertébrés). Leur passage est dù d’abord à une hyperleucocytose et ensuite a ce oue la peau est l’endroit de moindre résistance de l’orga-

iiigme.

En effet, on sait que, dans les dermatoses, les leucocytes sont en surnombre; ils transportent des produits toxiques.

Quant à l’état de moindre résistance de la peau, il peut être dù soit à une prédisposition individuelle héréditaire (tenant à la race, à la famille) ou acquise, constituant alors l’état idiosyncrasique, soit à une cause passagère engendrée souvent par Faction d’un agent traumatique quelconque sur les téguments.

Les leucocytes chargés de substances à éliminer s’efforcent de traverser les téguments. Ils peuvent être arrêtes par une réaction des tissus ou vaincre cette dernière. Dans ce second cas, ils traversent le derme, et l’épiderme pour être rejetés au dehors. Ainsi, que les leucocytes traversent ou non les téguments,- aux premières phases de l’exocytose succède toujours une réaction dermoépidermique.

Les leucocytes lèsent les téguments pendant leur traversée par une double action mécanique et toxique. En effet, les globules passant en grand nombre dans une portion limitée des téguments détruisent les connexions

des cellules en brisant les filaments unissants. Cet isolement plus ou moins complet des cellules les place dans un état physiologique anormal et peut entraîner leur mort. Les globules, en accumulant des produits toxiques en certains points de la peau, sont susceptibles également de provoquer des altérations passagères des cellules ou de causer leur nécrose, car les produits les moins toxiques que les leucocytes transportent sont les déchets de l’activité cellulaire, produits nuisibles aux cellules épidermiques comme à toutes les cellules de 1 organisme.

Dans tous les cas de nécrose, les processus de dégénérescence des cellules sont variables.

A l’action des agents irritants (parasites, leucocytes chargés de substances nocives, etc.), les téguments réagissent de diverses manières en produisant des lésions appréciables cliniquement et dites lésions élémentaires de la peau.

Les réactions anatomo-physiologiques de la peau aboutissent :

V A augmenter la vitalité et la résistance physiologique de l’épiderme.

2 ° A vicier le mécanisme normal de mortification par kératinisation ou bien à pi'ovoijuer la dégénérescence des cellules épidermiques par des modes divers.

3 ° A troubler plus ou moins profondément le processus normal de régénération de l’épiderme.

1°. —-A l’action irritative des leucocytes, l’épiderme réagit de manière à jouer au mieux son rôle physiologique, qui est d’établir une barrière entre l’organisme et le monde extérieur. Par divisions répétées des cellules épidermiques, ces éléments augmentent de nombre, l’épiderme s’accroît alors en épaisseur; il manifeste de l’hyperplasie (acanthose). Les relations normales de l’épiderme et du derme se trouvent de ce fait modifiées, les papilles deviennent plus marquées (papillomatose) ou di-

minuent progressivement pour finir quelquefois par disparaître complètement. La vitalité des cellules epidermiques est accrue et les, processus normaux de la kératinisation sont stimulés de telle façon que les diverses couches successives de l’épiderme, qui représentent les differents stades évolutifs des cellules, sont manifestement plus importantes qu’à l’état normal. L’hyperfonctionnement de l’épiderme aboutit ainsi à une production exagérée de couche cornée (hyperkératose).

2» Pendant l’hyperfonctionnement de l’épiderme,

les processus normaux de kératinisation, probablement à cause de la rapidité avec laquelle ils s’accomplissent, peuvent être troublés (dyskératose), ainsi qu’en témoigne l’existence, dans la couche cornée, de portions dont les noyaux des cellules épidermiques, quoique plus ou moins modifiés et atrophiés, sont encore reconnaissables. A cote des plages de kératose, il existe alors des plages de para-

kératose.

Dans certains cas, lorsque les agents vulnérants, les leucocytes toxiques, agissent rapidement, les cellules epidermiques subissent la, dégénérescence séreuse, engendrant d’abord l’état dit spongoïde de l’épiderme et produisant enfin une vésicule. Les cellules épidermiques peuvent présenter aussi d’autres modes de dégénérescence plus rares (dégénérescence colloïde ou hyaline, et peutêtre la dégénérescence pigmentaire). Par simple évaporation lente du liquide d’un vésicule, on obtient une croûte.

Enfin, diverses toxines de microbes dits pyogènes tuent rapidement les globules blancs qui les ont fixés. Un certain nombre de produits chimiques font de même. Les leucocvtes présentent alors une dégénérescence granulograisseuse spéciale et forment les globules de pus.

3», __ L’épiderme lésé réagit de telle façon que la bles¬

sure tend à se cicatriser; la régénération se fait par mitose des éléments avoisinant la lésion.

F, — Anatomie et physiologie pathologiques des téguments et de leurs annexes.

Le rôle dos leucocytes éliminateurs dans la patliogénie des dermatoses (En collaboration avec M. L. Bruntz). Bulletin de la Société française de dermatologie et de syphiligraphie, 2 février ign, T. 22, p. Bg.

Sur les processus pathologiques aboutissant à la calvitie (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de l’Académie des sciences, 6 mars igaa, T. 162, p. 621.

Sur l’origine des cancers de la peau (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de l'Académie des sciences, 20 mars igii, T. i52, p. 802.

Le leucocyte éliminateur en pathologie (En collaboration avec ]\I. L. Bruntz). Archives de -médecine expérimentale et de pathologie générale, igii, T. 28, p. 180.

Nos recherches sur l’anatomie et la physiologie pathologiques se rapportent à l’étude des téguments et de leurs annexes. C’est la synthèse de ces recherches sur diverses dermatoses qui m’ont permis de présenter les conclusions générales renfermées dans le paragraphe précédent. Pour les établir, nous avons étudié un grand nombre de préparations microscopiques de lésions cutanées, prélevées par biopsie sur de nombreux malades, mais nous avons également eu recours à des préparations histologiques qui nous ont été prêtées par leurs auteurs. 'D’ans certains cas, même, notre rôle s’est borné à l’interprétation de photôgraphies de coupes.

Nos préparations, effectuées suivant la technique habituelle, nous ont fourni des images en grande partie analogues à celles observées ou décrites par les auteurs. Mais nos recherches antérieures nous ont permis de donner des lésions examinées une autre interprétation originale qui présente l’avantage d’expliquer un grand nombre de faits cliniques.

Dans les nombreuses et différentes lésions que nous avons examinées, nous avons constaté que les lésions primitives sont toujours constituées par l’issue des leucocytes hors des capillaires sanguins et l’infiltration dermique qui s’ensuit. A cette première phase de l’exocytose, l’épiderme réagit dans le but d’empêcher le passage des leucocytes. L’action irritative des leucocytes entraîne une réaction tégumentaire. Elle peut être effective et arrêter le mécanisme de l’exocytose ou, au contraire, elle peut être impuissante à empêcher le rejet des globules blancs au dehors. Nous avons alors étudié successivement ;

1° Des réactions cutanées arrêtant le mécanisme de ]’exocytose.

Des réactions cutanées n’arrêtant pas le mécanisme de l’exocytose.

i». Parmi les premières, nous n’avons décrit que les

diverses phases de l’éry//ième desquamatif de la scarlatine.

Nous avons reconnu qu’au stade d’érythème, les lésions sont représentées par de la vaso-dilatation des capillaires sanguins et une infiltration leucocytaire dermique. Au stade de desquamation, on constate, de plus, une importante réaction épidermique manifestement due à de 1 hyperplasie et à de l’hyperfonctionnement. Ce dernier est nettement caractérisé par l’abondance des cellules à éléidine et l’importance de la couche cornée. Le processus de kératinisation est vicié dans quelques régions où l’on constate l’existence de petites plages de parakératose.

En résumé, l’interprétation des coupes montre qu’à la suite de l’infection scarlatineuse les leucocytes chargés de substances nocives dont l’organisme cherche à se débar rasser ne peuvent pas être rejetés directement au dehors, grâce à l’importance de la réaction épidermique; ils s’organisent fort probablement sur place en tissu conjonctif.

— Parmi les secondes, nous avons distingué les lésions parasitaires de celles qui ne le sont pas.

Lorsque .les téguments sont parasités, comme dans le cas de favus chez l’Homme, ou de gale folliculaire chez le Chien, il est remarquable de constater que la réaction épidermique engendrée par l’action irritative directe des parasites est à peine marquée. Cependant, la présence de parasites dans les téguments est la cause d’un afflux leucocytaire vers la région parasitée. Comme nous avons pu le reconnaître, les leucocytes ne présentent vis-à-vis des hôtes des téguments aucune réaction de phagocytose. L’arrivée en scène des globules blancs s’explique fort bien par le rôle éliminateur que possèdent ces éléments qui, sans aucun doute pour nous, se répandent dans les régions atteintes afin de se charger des produits de sécrétion des parasites et les empêcher de se répandre dans tout 1 organisme par l’intermédiaire du système circulatoire. Les globules, après avoir fixé les produits nocifs, ne rentrent pas dans l’organisme; ils sont, en effet, rejetés au dehors en grande quantité. Leur passage à travers les téguments cause d’importantes lésions, qui sont caractérisées, dans le favus, par l’apparition de squames-croûtes et, dans la gale folliculaire du Chien, par l’apparition de squamescroûtes et d’abcès folliculeux.

En ce qui concerne les lésions non parasitaires des téguments, nous avons décrit les lésions de l’érythème mercuriel miliaire, du psoriasis, de l’eczéma et de la dermatite polymorphe.

L’érythème mercuriel étudié présentait, comme lésions caractéristiques, indépendamment d’une dilatation des capillaires sanguins et de l’infiltration leucocytaire dermique, des abcès leucocytaires microscopiques localisés dans l’épiderme et manifestement destinés à être rejetés au dehors par le fonctionnement naturel de l’épidei'me. L’excrétion des leucocytes chargés du poison mercuriel est donc complète.

L’histogenèse de la papule squameuse du psoriasis nous

a montré que la lésion est engendrée par une exocytose défensive. La lésion résulte, en effet, en ce qui concerne la papule, de lünfdtration leucocytaire dermique et de l’hyperplasie épidermique réactionnelle. En ce qui concerne la desquamation, elle est le résultat de l’hyperfonctionnement de l’épiderme.

Les lésions cutanées de Veczéma sont variées; notre attention a surtout été attirée par le mode de formation de la vésicule.

D’après la plupart des auteurs, la vésicule eczématiquc se constituerait ainsi ; A la suite d’une action irritative; il se produit en premier lieu une <( réaction vaso-motrice ectasique », une exsudation, dont le siège primitif absolu est le Ôorps papillaire, et une infiltration séreuse. Ensuite,

« du point primitif dermique, l’œdème séreux progresse, décolle les cellules de l’épiderme, rompt les filaments unitifs et constitue l’état cavernuleux de l’épiderme (œdeme intra-épidermique diffus, état spongoïde ou spongiose). L’état spongoïde résulte d’un afflux séreux moins brutal, plus lent que celui qui fait la vésicule. La vésiculation ("œdème intra-épidermique collecté) se produit par un processus identique et aboutit à la formation, dans la profondeur de l’épiderme, de lacs séreux, collections limitées de sérosités ».

Pour nous, voici comment se forme la vésicule de l’eczéma ; Dans les cas d’auto-intoxication, les leucocytes chargés des produits nocifs à éliminer peuvent etre déterminés par des causes diverses, souvent d’origme externe, a se diriger vers les téguments dans le but de les traverser pour être directement excrétés au dehors. Leur action engendre les processus habituels de réaction de, 1 épiderme : hyperplasie, byperfonctionnement (eczéma squameux), phénomènes de dégénérescence (eczéma vésiculeux), auxquels succède l’apparition de croûtes (eczéma croûteux).

A notre avis, l’erreur commise par les auteurs dans leur manière de comprendre la genèse de la vésicule eczématique est due à ce que les leucocytes, après être sortis des capillaires sanguins par diapédèse, se creusent des galeries de passage au milieu de la substance interstitielle du tissu conjonctif. Sur des coupes, on constate alors, dans la région supérieure des papilles, des plages très diversement déchiquetées. C’est l’aspect de ces dernières qui a incité les auteurs ayant étudié l’histogenèse de la vésicule eczématique à dire qu’il s’agissait là d’un magma formé par la coagulation du plasma sanguin échappé des capillaires (exosérose).

En ce qui concerne la dermatite polymorphe, nous avons étudié exclusivement les lésions pustuleuses.

Que les pustules soient primitives ou succèdent à des vésicules, les lésions sont encore engendrées par l’excrétion des leucocytes qui occasionnent une dégénérescence des cellules épidermiques se traduisant microscopiquement par l’apparition des lésions. Le pus est formé par la dégénérescence granulo-graisseuse spéciale des cellules épidermiques et des leucocytes.

Indépendamment des téguments, les annexes de l’épiderme peuvent également réagir à l’action irritative des leucocytes entraînant ainsi :

1° Des alopécies qui peuvent aboutir à la calvitie.

2° De la séborrhée.

3° De l'hyperhydrose.

Nous avons trouvé la preuve de ces faits dans les travaux, accompagnés de nombreuses photographies, publiés par M. Sabouhaud, sur les maladies du cuir chevelu.

En effet, au cours d’une calvitie en évolution, on remarque, dans le derme un plus grand nombre de cellules migratrices qu’à l’état normal. Or, l’infiltration leuco-

cvtaire dermique représente, pour nous, le début d une exocytose, conséquence d’une hyperleucocytose résultant d’une intoxication. Les alopécies sont fréquentes, comme on le sait, dans tous les cas d’intoxication aigue (maladies infectieuses) ou chroniques (auto-intoxication).

L’action irritative des leucocytes infiltrant les téguments se manifeste à la fois par une action sur 1 epidcrme, les cellules génératrices du poil, les glandes sudoripares et les glandes sébacées.

ha réaction de l’épiderme est marquée, comme touiours, par de l’hyperplasie et de l’hyperfonctionnement engendrant une affection desquamante {pityriasis).^ Les squames {pellicules) renferment les leucocytes rejetes au dehors et la présence des premières coïncide souvent avec la chute des cheveux. Les squames sont alors prises pour une cause de calvitie.

La réaction des cellules génératrices des poils est moins connue, mais il semble logique de penser que ces éléments (d’origine épidermique) réagissent aux actions irritatives comme toutes les cellules de l’épiderme. Naturellement, les cellules hasales considérées engendrent les poils; irritées, leur activité s’accroît, mais, au lieu de réagir en exagérant leur mode spécial de fonctionnement, elles répondent à l’excitation, comme le font les cellules épidermiques types, en produisant des couches de celhdes indifférentes stratifiées, prohahlement kératimsees. C est à la suite de ces phénomènes de dégénérescence du hulhe que les cheveux ou les poils tombent. Si l’intoxication de l’organisme est rapide et violente (infection ou intoxication passagère), les cheveux repoussent immédiatement après leur chute, parce que les follicules pileux se régénèrent et qu’ensiiite l’organisme n’est plus intoxiqué. Si l’intoxication est peu marquée mais continue (auto-mtoxication, états diathésiques), la régénération des follicules, toujours soumis à l’action irritative des leucocytes, ne

s’effectuant plus qu'un ncnibre 'îniité de fois, la calvitie se constitue.

Les glandes sébacées et les. glandes sudoripares réagissent aussi, à l’action irritante des leucocytes, par hyperplasie et hyperfonctionnement. Les premières fournissent une production exagérée de sébum {séborrhée), également accusée d’engendrer la calvitie. Les secondes donnent Vhyperhydrose si souvent constatée •hez les alopéciques.

Enfin, on sait que l’organisme se défend contre toutes les lésions épidermiques jiar un processus de cicatrisation résultant de la division des jeunes cellules de la couche basale et de la couche muqueuse. Or, les vices de régénération des téguments peuvent être la cause de certaines lésions. '

En effet, les processus normaux de régénération de l’épiderme peuvent être troublés par l’afflux ou le passage de leucocytes chargés de substances nocives. Si les processus de cicatrisation sont ralentis ou même complètement arrêtés, par suite de la mortification successive des jeunes cellules sensibles, nées de.s mitoses de réparation, ia cicatrisation ne s’effectue p-»s et une ulcération se constitue. Mais si, au contraire, les agents irritants, les leucocytes, sont en trop petit nombre ou s’ils sont chargés de substances moins toxiques que lorsqu’ils entraînent la nécrobiose des cellules épidermiques, les jeunes cellules basales en voie de division doivent présenter, comme toujours, des manifestations de suractivité qui se traduisent alors par de l’hyperfonctionnement..

Or, ces cellules ont précisément pour rôle de se diviser. Ce processus physiologique normal aura donc une tendance à se répéter et pourra entraîner la constitution d’une tumeur bénigne (papillome) ou d’une tumeur maligne (épithélioma).

En effet, si l’on examine la coupe d’un jeune papillome,

on constate que cette lésion résulte de l’action des leucocytes. éliminateurs et de la réaction épithéliale consecutive; l’hyperplasie épidermique a pour cause la division des jeunes cellules épidermiques.

Lorsque, dans une lésion cutanée, la réaction épidermique n’a pas empêché le passage des leucocytes, les globules lèsent alors l’épiderme traversé et les processus de cicatrisation sont encore marqués par des mitoses des cellules épidermiques.

Dans tous les cas, que les leucocytes traversent ou non l’épiderme, leur action a donc pour résultat de stimuler tes processus de multiplication des cellules épidermiques. Les divisions cellulaires s’opérant dans un milieu plus ou moins toxique créé par les apports leucocytaires, peuvent être troublées dans leur mécanisme normal.

Gomment s’effectue la transformation épithéliomateuse, c’est-à-dire cancéreuse, d’une cellule épidermique?

Si l’on peut interpréter, par l’examen de préparations microscopiques, la formation d’une tumeur bénigne, nous ne voyons pas comment l’observation permettrait d observer l’action irritative des leucocytes qui s’exerce souvent pendant des années sur les mêmes cellules épidermiques ou leurs cellules filles. C’est donc à une hypothèse que nous devons nous adresser pour expliquer l’apparition d’une cellule épithéliomateuse.

Normalement, les cellules épidermiques se divisent pour donner naissance à des cellules filles, dont la plupart subissent la dégénérescence cornée. Si la vitalité de ces cellules se trouve exagérée par l’action irritative des leucocytes, elles fourniront des divisions plus fréquentes. Mais comme chaque cellule ne possède qu’une quantité appoximativement définie de potentiel énergétique, son cycle vital est naturellement raccourci. Elle perd sa fonction spécifique en n’accomplissant plus son évolution habituelle. On comprend alors que l’influence prolongée

de l’excitant puisse contribuer à différencier quelques jeunes cellules pour en faire un nouveau type susceptible à un moment donné de garder héréditairement sa caractéristique : celle de se multiplier rapidement sans accomplir le même cycle évolutif que celui des cellules ancestrales. Ainsi se trouve donc différenciée une nouvelle race cellulaire : la cellule épithéliomateuse.

Telles que nous les comprenons, les tumeurs de la peau ont donc pour origine une viciation du processus physiologique de régénération des téguments.

G. — Mécanisme d’action des injections de métaux colloïdaux

Sur le mécunisiuo de l'action thérapeutique des injections de métaux colloïdaux (En collaboration avec M. L. Bruntz). Comptes rendus de la Société de biologie, i3 février 1911, T. 70, p. 298.,

Fréquemment, pour combattre les états adynamiques et pour lutter contre les infections, on emploie, en injections hypodermiques ou intra-veineuses, la série des métaux colloïdaux; et notamment l’argent colloïdal (collargol, électrargol, etc.).

Jusqu’alors plusieurs explications ont été proposées pour rendre compte de l’action de ces divers médicaments. Pour certains auteurs, l’action curative du collargol, par exemple, doit être attribuée à son pouvoir antiseptique; pour d’autres, son action peut s’expliquer soit par le fait d’une qeutralisation de toxines, soit par la mise en jeu des défenses de l’organisme.

Nous avons estimé que si le collargol ou Télectrargol possèdent, in vitro, une action antiseptique vis-à-vis des différents microorganismes, ce n’est pas à cette action

qu’est due son efficacité thérapeutique, car, in vivo, les produits considérés sont saisis, presque instantanément, par les globules blancs, comme sont saisies toutes les substances .étrangères injectées dans l’organisme. Ces substances ne sauraient donc agir sur des parasites quelquefois disséminés ou localisés souvent très loin de la région où l’injection a ete effectuée.

Nous croyons que les solutions colloïdales injectées à titre médicamenteux agissent en stimulant les processus naturels de défense de l’organisme.

En effet, après une injection de collargol ou délectrargol, on constate les mêmes réactions leucocytaires qu’après l’injection dans l’organisme de n’importe quelle substance. Or, on sait que toutes ces substances sont fixées, comme les métaux colloïdaux eux-mêmes, par certaines formes de leucocytes, pour être transportées par ces éléments vers les orgaJies chargés de les excréter (reins ouverts ou clos). Ces phénomènes de fixation et de trans- I)ort sont rendus tangibles par une courte bypoleucocytose suivie d’une hyperleucocytose très manifeste et plus durable. Or, après les injections de substances colorées, on constate des réactions leucocytaires analogues. Les leucocytes se comportent donc vis-à-vis des métaux colloïdaux comme ils se comportent vis-à-vis de toutes les substances injectées quelles qu’elles soient. C’est donc à l’hyperleucocytose consécutive à l’injection du métal colloïdal que d’on doit attribuer les bons effets thérapeutiques de ce médicament. Le mécanisme de l’action thérapeutique s’explique par ce fait que les nombreux globules blancs néoformés débarrassent l’organisme des toxines microbiennes qui l’intoxiquent en les fixant pour les conduire aux organes d’excrétion.

Les nombreux médicaments employés en injection dans le but de favoriser la leucocytose : l’arsenic, la pilocarpine, l’éther, le nitrite malonique, la lécithine, la nu-

cléine, l’essence de térébenthine, l’extrait de rate, 1 extrait de moelle osseuse, etc., agissent par ce fait que les leucocytes possèdent un rôle éliminateur. C’est pour débarrasser l’organisme des divers produits injectés que les organes globuligènes lancent dans la circulation un nombre considérable de globules, phénomène qui se traduit dans le sang périphérique par de l’hyperleucocytose.

Les injections de sérum naturel ou artificiel doivent probablement aussi une partie de leur action thérapeutique à l’augmentation du nombre des globules blancs qui s’ensuit. Nous avons, constaté, en effet, qu’en injectant, à des lapins, des solutions de sel marin à des titres divers, on obtenait régulièrement, au bout d’un certain temps, une hyperleucocytose manifeste. Les bons effets thérapeutiques observés à la suite des injections d’eau de mer et d’eaux minérales doivent être vraisemblablement interprétés de la même façon.

H. — Mode d’action de certains procédés thérapeutiques.

Sur le mécanisme d’action de certains agents thérapeutiques (En collaboration avec M. L. Bruntz). Bulletin de la Société des sciences de Nancy, igii, T. 12, p. ii 4 .

Dans un but thérapeutique, on pratique quelquefois de la révulsion ou on effectue des saignées, ou bien encore, comme on a une tendance à le faire aujourd’hui, on crée des abcès artificiels (abcès de fixation).

Or, la révulsion ou dérivation est une médication qui tend à supprimer un état morbide siégeant en un point, en créant ailleurs un état morbide ayant un caractère de suppléance.

Autrefois, on produisait la révulsion en créant artificiellement des voies de dérivation à l’aide de sétons, de

caustiques chimiques (cautères), de brûlures artificielles (moxasj, etc. On obtenait ainsi des suppurations, qu’on entretenait quelquefois pendant toute l’existence et dont le but était de détourner les « humeurs » de l’organisme.

Aujourd’hui, les agents thérapeutiques ,utilisés pour obtenir la révulsion sont nombreux et très divers. On em ploie, par exemple, les ventouses, les pointes de feu et un certain nombre d’agents médicamenteux : les rubéfiants (essence de térébenthine, chloroforme, iode), les vésicuîants (tartre stibié, résine de thapsia), et les vésicants (ammoniaque, huile de croton, gomme-résine d’euphorbe, cantharides).

Quels que soient les procédés utilisés pour obtenir la révulsion, ses bons effets sont, sans nul doute, attribuables à la modification apportée dans la répartition des leucocytes chargés de poisons. Ces éléments sont en surnombre chez les intoxiqués. Si l’on modifie la répartition des leucocytes plus ou moins localisés dans divers tissus ou organes, il est certain que l’inflammation qu’ils causaient régressera et pourra disparaître complètement. Ainsi, les intoxiqués, les diathésiques, pourront trouver grand bénéfice à la création d’une voie d’excrétion artificielle susceptible de rejeter rapidement et directement au dehors les globules chargés de produits nocifs.

La saignée, employée si fréquemment par les anciens médecins, et qu’on utilise encore aujourd’hui dans quelques cas d’intoxication (urémie, éclampsie, etc.), doit certainement son influence favorable à la soustraction d’un sang d’autant plus riche en leucocytes chargés de produits toxiques que l’intoxication est plus grande.

Quant aux abcès de fixation, à notre avis, ils sont curateurs pour trois raisons : la première, c’est qu’ils provoquent l’apparition de nombreux leucocytes éliminateurs qui fixent les poisons de l’organisme comme les substances injectées; la deuxième, c’est qu’ils créent, par leur

présence, une nouvelle voie de moindre résistance un véritable centre d’appel pour les globules, qui abandonnent alors les points primitivement attaqués par eux; a troisième, c’est que, lors de l’ouverture de l’abcès les substances nocives sont directement rejetées au dehors avec les leucocytes, en soulageant d’autant les organes d’excrétion.