ÉVOLUTION SCHÉMATIQUE D'UNE AUTOLYSE

Résultats. — Le tableau que nous donnons résume et schématise l’évolution des altérations cellulaires constatées à plusieurs reprises sur des foies provenant de cobaye.

Évolution schématique d’une autolyse à 37°.

1 h. | Légère condensation granuleuse de certains groupes de cellules. La plupart des noyaux sont indemnes.

12 h. | Dégénérescence granuleuse intense des cellules.

Nombreuses caryolyses ou pycnoses des noyaux.

24 h. | Dégénérescence granuleuse avec apparition de corps myéliniques dans le cytoplasma.

48 h. | Dégénérescence granuleuse avec nombreux corps myéliniques dans le cytoplasma des cellules avec pycnoses nombreuses.

66 h. | Transformation graisseuse étendue, les cellules conservent à peine leur charpente, leur noyau a souvent disparu.

On y remarquera la précocité des lésions du cytoplasma, dont la légère condensation granuleuse se marque déjà entre la première et la deuxième heure. Le cytoplasma bientôt perd toute la délicatesse de sa structure, des boules irrégulières de spongioplasme acidophile ressemblent vaguement par suite de leurs fusions à des moignons cytoplasmiques coagulés. Les noyaux deviennent irréguliers, évoluent bientôt vers la caryo-

lyse ou vers la pycnose.

76 INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES

Les pyrénosomes et produits nucléaires, que L. Launoya vus à certains moments passer dans le cytoplasma, nous ont semblé plutôt exceptionnels, en tout cas, ils ne nous paraissent pas toujours précéder la période de début de dégénérescence graisseuse.

Une chose cependant nous a frappés :c’est l'extrême irrégularité d'évolution de ces lésions cytolytiques. Il se trouve que des préparations de foie ayant séjourné le même temps à l’étuve ne sont pas entièrement superposables. Cette dissemblance nous paraît comparable à l'extrême irrégularité de distribution des lésions sur une même parcelle de foie. Ainsi, à côté de cellules dont le noyau légèrement irrégulier paraît presque indemne, se voient des éléments sur lesquels la pycnose est particulièrement prononcée. Près d’une cellule à cytoplasma uniformément granuleux se voient d’autres cellules vacuolaires ou des cellules normales? Cette atteinte sidifférente de cellules hépatiques voisines est une notion du plus haut intérêt sur laquelle nous aurons l’occasion de revenir dans l’étude des actions toxiques.

Nous avons aussi étudié l’autolyse en dehors de J’étuve à la température du laboratoire. Il nous a paru certain que la cytolyse se trouve notablement ralentie à 15°, et que les lésions d'un foie de vingt-quatre heures ainsi conservé correspondent aux lésions autolytiques après huit ou douze heures d’étuve.

De même que le professeur V. Patella, nous avons assisté après une cadavérisation de vingt-quatre à trente heures à l’apparition dans les cellules et leurs noyaux de corps granuleux plus ou moins volumineux se colo-

INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES 77

rant en rouge rubis par le mélange de Pappenheim. Ce fait vientencore à l'appui de la rapidité des transformations cadavériques, en nous montrant l'intensité des altérations organiques après la mort de la cellule.

En somme, après la mort, la cellule hépatique dégénère. Cette dégénérescence activée par un ferment protéolytique est d’autant plus activée que la température se rapproche de 37°.

Ces dégénérescences sont d’abord cytoplasmiques, puis bientôt nucléaires. Leur évolution est précoce et rapide, si bien que l'étude histologique du foie à l'autopsie vingt-quatre heures après la mort expose à des erreurs nombreuses.

Influence des solutions chlorurés sodiques

La cellule vivante, malgré son activité propre et sa résistance, obéit aux lois de l’osmose. Une solution saline, pour lui être indifférente, doit être en équilibre osmotique. Toute contravention plus ou moins accentuée du milieu extérieur, retentit sur les échanges cellulaires, entraîne des transsudats d'humeur à travers le fin dialyseur qu'est la membrane protoplasmique et ainsi détermine des altérations de la structure cellulaire (Tonolyse de MM. Achard et Paisseau).

Ainsi les solutions de chlorure de sodium peuvent ne pas être inoffensives pour les cellules hépatiques. Leur action se traduit au contraire par des altérations évidentes de la charpente cytoplasmique sous la forme de

78 INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES

condensation granuleuse. Ces altérations dépendent du titrage de la solution, et surtout, de l’élévation ou de l’abaissement de son point eryoscopique.

L’étude de l’autolyse aseptique nous avait préparé à de telles idées. Nous avons vu que la nocivité du chloru’e de sodium en solution est bien plus accentuée que celle du sérum normal. Ne peut-on pas rapprocher cette nocivité in vitro des injections intraportales chlorurées sodiques. MM. Castaigne et Rathery ont pour Pépithélium rénal démontré l’osmonocivité des solutions salées. Pour ces auteurs, la solution salée qui seule se montre inoffensive congèle à 0°75. Les autres solutions se montrent néphrolytiques. Les plus concentrées ratatinent les cellules des tubes contournés les moins concentrées, les font au contraire éclater dans la lumière du tube. Il s'agissait d'expériences faites in vitro, des particules de substance rénale étaient portées dans des solutions différentes, et placées à l’étuve pendant une demi-heure à 37°.

Pour l’étude des cellules hépatiques, cette technique nous à paru présenter trop de causes d’erreur. En effet, l’autolyse constitue un facteur d’altérations indépendant de la tonicité des solutions. L'examen des parcelles hépatiques ne pourrait faire table rase de ces phénomènes d’autolyse aseptique, et, parmi les altérations obtenues, on ne serait pas fixé sur celles qui relèvent de l’osmonocivité. Aussi, avons-nous préféré étudier ces altérations cellulaires sur le vivant.

A l’aide d’injections intraveineuses, MM. Achard et Paisseau étudièrent l’action sur le foie des solutions

INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES 79

hyper ou hypotoniques d’urée et de chlorure de sodium. « À l’aide des solutions hypotoniques d’urée, l'aspect général est trouble; les limites cellulaires sont mal dessinées. La préparation est infiltrée de gouttelettes laquées, homogènes... » Les solutions hypertoniques d’urée ont provoqué des altérations différentes : « L’aspect général est trouble. Par place, on voit des cellules très vacuolaires et comme déchiquetées.. » Les dessins que donne Paisseau dans sa thèse sont difficiles à interpréter, il semble cependant que de telles altérations cellulaires ne relèvent pas seulement de l’expérience. De même que l’urée, le chlorure de sodium en solution hyper ou hypotonique peut retentir sur la cellule hépatique. Achard et Paisseau signalent des altérations différentes dans les deux cas. A l’aide d’une solution hypotonique à À — 0,23, le protoplasma est rapidement transformé en une masse granuleuse. Souvent, il est plus dense à la périphérie de la cellule. D’une façon générale, les préparations manquent de netteté. Quand le chlorure de sodium est hypertonique (A — 1,59)le protoplasma est très granuleux et peut même se creuser de vacuoles.

Les expériences d’Achard et Paisseau portent sur des injections intraveineuses, nous avons préféré recourir aux injections intraportales, qui permettent d’observer d’une façon plus rapide les altérations hépatiques.

L’injection intraportale apporte rapidement au contact de la cellule la solution chlorurée. L'animal est ensuite suturé et vit une heure à une heure et demie. Puis saigné à la carotide, il est autopsié et les parcelles

de foie sont rapidement fixées.

80 {INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES

Après les injections dites isotoniques (A — 0,65) les altérations cellulaires sont limitées seulement à quelques cellules, qui voisinent l’espace porte. Elles consistent en quelques figures de dégénérescence granuleuse, rarement avec altération du noyau. Au contraire, le noyau de ces cellules dégénérées paraît subir une légère hypertrophie, curieuse à noter, si on l’oppose à la tendance atrophique du cytoplasma.

Par contre, ces altérations cellulaires manquent après injections chlorurées hypotoniques dont le A oscille entre 0,14 et 0,05, c’est à peine si, dans ces préparations, on retrouve une cellule en voie de dégénérescence.

Beaucoup plus étendues seront les lésions qui suivent les injections hypertoniques (A — 1,32). Alors de grandes plages cellulaires périportales sont envahies par la dégénérescence trouble et atrophique. Les noyaux paraissent hypertrophiés, quelquefois pycnotiques. Plus profondément à l’intérieur du lobule se voient quelques figures étoilées de dégénérescence avec pycnose.

En somme, les injections hypotoniques semblent ne pas provoquer de dégénérescence granuleuse, les injections isotoniques se montrent plus nocives (peut-être à cause d’une isotonicité imparfaite), les injections hypertoniques entraînent rapidement de la condensation granuleuse avec pycnose. Le rôle des échanges osmotiques influe donc sur la morphologie cellulaire et ceci, de façon précoce.

C’est sur ce dernier point, sur la précocité de l’adaptation cellulaire que notre opinion diffère de celle de Demoor. Cet auteur, en effet, prétend que la cellule

INFLUENCE DES SOLUTIONS CHLORURÉES SODIQUES 81

hépatique s'adapte avec une vitesse différente selon qu'elle est soumise à l’action d’une pression osmotique différente de la sienne, ou à celle d’un milieu tout à fait physiologique. Dans le premier cas la réaction serait lente et souvent son adaptation imparfaite. Si on remplace le milieu anormal par un autre milieu tout à fait physiologique l’adaptation cellulaire serait rapide et complète. Nos expériences n’approuvent pas cette distinction. Les milieux que nous avons employés étaient loin d'être physiologiques, et cependant la morphologie cellulaire se modifiait en une heure, c’est-àdire avec rapidité.

Toute la pathologie cellulaire ne se résume pas cependant dans des modifications de l’osmose. MM. Achard et Paisseau, à juste titre, distinguent la fonolyse de la toxolyse, cette seconde, attribuable non aux troubles osmotiques mais aux influences toxiques. Ces deux modes d'altération se combinent fréquemment. La pycnose du noyau en effet est une lésion des intoxications brutales, elle peut aussi apparaître après des injections hypertoniques. Nous comprenons dès lors comment M. Auguste Pettit se demande « si cette modification dans la structure du noyau (pycnose) n’est pas imputable à une déshydratation, et si par conséquent, il ne convient pas de rechercher dans des processus analogues la cause plus où moins prochaine des réactions cellulaires en apparence les plus diverses, mais présentant toutes ce caractère commun de relever des variations de la ten-

sion osmotique. »

FIESSINGER

Intoxications expérimentales.

Les intoxications expérimentales ont été de tout temps employées pour l’étude des altérations cellulaires du foie. C’est dire, que les travaux élaborés sur ce sujet sont nombreux, et qu’il serait compendieux d’en faire une étude complète. Nous nous bornerons à citer les travaux les plus importants, pour insister plus longuement sur l'intérêt de cette étude : la diversité d’évolution, de nature, et de groupement des lésions parenchymateuses.

INTOXICATION PHOSPHORÉE. — Expérimentalement, l’intoxication phosphorée constitue une des façons les plus énergiques d'atteindre le parenchyme hépatique. M. Cornil et Brault ont étudiéles lésions histologiques ainsi provoquées. En même temps et après eux les travaux se multiplient sur ce sujet. Ce sont les travaux de Wegner, d’Aufrecht, de Ziegler et N. Obolonsky, de Nathanson, de A. Kniajevetzky, de Tischnev, de Oddo et Olmès, de Georg Joannovics, de Fischler, pour ne parler que des principaux et des plus récents.

Tous ces auteurs ont obtenu par les injections d’huile phosphorée au 1/100 des dégénérescences graisseuses considérables. Ziegler et Obolonsky ont montré que dans cette dégénérescence graisseuse, l’élément principal de la cellule, le noyau traduisait aussi son trouble par des modifications importantes. Aussi, la dégénérescence graisseuse phosphorée a toujours été prise comme

type dans l'opposition avec la surcharge graisseuse. D'ailleurs, cette dégénérescence ne se traduit pas seulement par des altérations histologiques, mais aussi par des altérations chimiques. Woklgemuth constate que dans les foies intoxiqués par le phosphore l’azote diminue presque de moitié. C’est dire qu’il se passe dans la composition chimique du cytoplasma de grands désordres dont l’expression visuelle est la dégénérescence cellulaire.

Cette grande toxicité cellulaire, cette facilité de production de la dégénérescence graisseuse sont autant de raisons qui s'opposent à l’emploi du phosphore comme agent cirrhogène. Il est difficile d’obtenir ainsi une intoxication qui ne soit pas brutale et que l’on puisse prolonger pendant une période suffisante. Wegner dit cependant avoir obtenu à l’aide du phosphore des scléroses hépatiques. Joannovics critique savamment cette affirmation, il montre que les protocoles d'expériences sont trop incomplets pour qu’on soit autorisé à en déduire une conclusion. L'animal d’expérience de Wegner fut le lapin, ne peut-on pas se demander si ces classiques cirrhoses phosphorées ne sont pas des cirrhoses angiocholitiques spontanées ? D'ailleurs, Wegner n’avoue-t-il pas que ces cirrhoses s’accompagnaient de < Gallengangswucherung », de néoformations biliaires comme dans l’angiocholite.

Le phosphore étant un nécrotique puissant du foie, nous ne nous étonnerons pas qu'il soit difficile d'en définir la tolérance des animaux. Cette tolérance est d’ailleurs variable suivant l'espèce. Il est difficile de

conserver en expérience des animaux intoxiqués par le phosphore, ils meurent rapidement de dégénérescence aiguë. Toutes ces raisons rendent compte de ce que non seulement nos expériences, mais aussi celles des auteurs modernes aient échoué dans leur but de provoquer des lésions chroniques de cirrhose.

Nous n'avons expérimenté que sur le cobaye. Les intoxications ont été pratiquées par deux voies : la voie intraportale et la voie sous-cutanée.

Par les injectious intraportales, les lésions cellulaires n'apparaissent pas avant une heure et demie. Jusqu’alors, les cellules hépatiques semblent indifférentes à l’intoxication, même lorsqu'elles se trouvent au voisinage des gouttelettes graisseuses de l'huile phosphorée. Après une heure et demie, nous voyons des lésions dégénératives prononcées : dégénérescence granuleuse, même vacuolaire avec pycnose des noyaux.

Les lésions hépatiques au cours de ces injections intraportales sont précoces, mais d’une façon moins évidente que dans les injections intraportales hypotoniques. La cellule est frappée par l’intoxication, mais non par l’osmonocivité.

Quant aux résultats fournis parles inoculations souscutanées, ils ne se distinguent aucunement des faits connus antérieurement :

Après deux Jours d'intoxication massive, on retrouve une. congestion du centre du lobule avec dégénérescence granuleuse des cellules de cette région, tandis que les cellules périportales sont fortement atrophiées et dégénérées.

Après dix-sept jours, la dégénérescence graisseuse s’accuse au

centre du lobule. Partout, les cellules hépatiques montrent des figures de dégénérescence granuleuse avecaltération du noyau, caryolyse ou pycnose, Les cellules intactes sont rares.

Enfin après quarante-quatre jours, la dégénérescence graisseuse s’est généralisée à tout le lobule. Les cytoplasmas sont profondément atteints. Le noyau est en voie de caryolyse et de dégénérescence vacuolaire. Si les doses de phosphore employées sont moins élevées, la dégénérescence graisseuse se limite au centre du lobule, et ce qui prédomine, c’est une dégénérescence granuleuse étendue avec altération du noyau.

Dans l’intoxication phosphorée, la dégénérescence granuleuse est la première altération, la dégénérescence graisseuse en est la transformation tardive. C’est une nécrose progressive, intense, généralisée de tout l’élément noble.

INTOXICATION MERCURIELLE. — L’examen anatomique du foie d'une malade morte dans le service du D' Œttinger, dont l'observation a été publiée à la Société médicale des hôpitaux (8 fév. 1907), attira notre attention vers l'étude du pouvoir hépatotoxique des sels mercuriels. Le foie, au cours d’une intoxication, se charge de mercure, et si l’on compare les résultats des dosages pratiqués, on est étonné de voir que celte surcharge mercurielle est à peine moins intense au niveau du foie qu’au niveau des reins. Ainsi dans notre observation, le mercure décellé dans le foie atteignait0,01 par kilogramme de foie, la proportion dans le rein étant de 0,02 par kilogramme. C’est probablement là, une cause des altérations hépatiques. A. Le Noir est particulièrement frappé de la fréquence des lésions hépatiques chez une de ses malades'et il entreprend sur ce sujet des

recherches expérimentales. Le foie de la malade de M. Letulle, jeune femme de 26 ans, portait les traces d’une congestion intense avec petites ecchymoses souspéritonéales. L'examen histologique fit découvrir de fines granulations graisseuses généralisées à un grand nombre de cellules hépatiques dans tous les lobules. Un certain nombre d’ilots congestifs montraient des capillaires lobulaires surdistendus par des globules rouges associés à une foule de polynucléaires, sans grandes lésions des trabécules adjacentes.

Les lésions présentées par notre malade furent aussi très prononcées et méritaient d’être étudiées au point de vue cytologique. Elles consistaient en une forte congestion du centre du lobule avec dégénérescence cellulaire granuleuse, pigmentaire et légèrement graisseuse de cette région ; la périphérie du lobule était relativement épargnée.

Une étude expérimentale de ces lésions s’imposait. Cette étude avaitété antérieurement entreprise par T'héorari. Cet auteur, par des injections de sublimé à des cobayes, injections dont la dose était de 30 à 40 milligrammes détermine des lésions qu’il étudie dix-huit à vingt-quatre heures après l'injection. L'’intoxication est-elle aiguë ? Le réticulum protoplasmique a disparu remplacé par des granulations acidophiles. L’intoxication est-elle plus lente ? Le réticulum est parfaitement visible, seulement il semble plus empâté que normalement. Beaucoup de cellules présentent de grosses vacuoles claires.

Nos expériences, dont nous avons antérieurement

publié les résultats, peuvent aussi se classer en deux catégories : intoxications brutales, intoxications prolongées.

Les intoxicalions brutales furent obtenues par des injections intrapéritonéales d’une solution de sublimé à saturation dans l’eau salée à 7 0/00. Les lésions cellulaires sont aussi précoces dans ces expériences que dans les cas d'injection intraportale d’huile phosphorée.

Après deux heures, les cellules avoisinant l’espace porte traduisent leur atteinte par une dégénérescence granuleuse au

début, le noyau n’est pas altéré.

Après trois heures, les lésions s’accusent. Autour de l'espace porte, la condensation granuleuse se prononce, quelques vacuoles claires apparaissent dans le cytoplasma. Seulement à cette époque, ce n’est plus à ce niveau que prédominent les altérations. Un autre foyer dégénératif est apparu au centre du lobule. C’est lui, qui rapidement devient le pivot important des altérations. Entre les capillaires congestionnés du centre du lobule, les cellules montrent les lésions de dégénérescence amorphe acidophile,atrophique avec ou sans pycnose.

C’est au centre du lobule hépatique que dorénavant progressent les lésions. Après vingt-huit heures, les cellules dégénérées subissent une transformation graisseuse, qui traduit l’intensité

de l’atteinte cellulaire.

Les intoxications lentes évoluent suivant les mêmes règles. Ainsi après trois mois d'intoxication les lésions se présentent avecune acuité marquée et prédominent aussi au niveau du centre du lobule.

Ces lésions consistent en une congestion diffuse, prédominant au centre du lobule, les veines sus-hépatiques et les capillaires

intercellulaires paraissent dilatées. Les cellules centrales du lobule sont uniformément granuleuses ou présentent un aspect amorphe, elles ont pris fortement les couleurs acides et sont réduites à des amas allongés dans le sens radiaire, rétractés dans le sens transversal. Elles contiennent des noyaux irréguliers en caryolyse. Dans la région moyenne du lobule ; la dégénérescence granuleuse n’offre pas encore l'intensité des dégénérescences centrolobulaires. Le cytoplasma est peu acidophile,

peu ou pas rétracté, le noyau conserve un type normal. Encore moins altérées, les cellules de la périphérie possèdent seulement une surcharge granuleuse cytoplasmique.

Ce sont en somme les mêmes lésions que celles que nous avions signalées sur le foie de la malade observée avec le Dr Œttinger.

Il résulte donc de ces recherches que le mercure lèse la cellule hépatique et entraîne une nécrose lente du centre du lobule. Cette nécrose se fait d’une façon rapide et il nous a été impossible de suivre l’évolution tardive de la réparation, si bien que nous ne pouvons fixer la parenté qui relie cette dégénérescence cellulaire avec un processus de cirrhose.

INTOXICATION PAR L'ALCOOL. — Entreprendre l’historique complet d’une telle question serait s’exposer à une très longue étude. Nous nous bornerons aux travaux les plus importants, en renvoyant pour les renseignements plus détaillés à la thèse de Laffitte.

Toutes Les expériences entreprises sur ce sujet n’eurent qu'un but : chercher à déterminer une cirrhose sur l'animal, démontrer ainsi que la maladie de Laënnec est bien le résultat de l’intoxication alcoolique. Nous serons brefs sur le contradiction bruyante de ces résultats.

Strauss el Blocq obtiennent une infiltration embryonnaire après sept mois d'intoxication alcoolique par cathétérisme.

Laffitte échoue dans ses expériences en donnant l'alcool mélangé à du son. Il n’obtient pas de cirrhose, mais une atrophie progressive des cellules hépatiques et de leur noyau.

Afanassiew procède de façon plus brutale (12 à 36c/m. cubes d'alcool à 40° par la voie buccale au lapin) et obtient une dégénérescence graisseuse périportale.

Von Kahlden, sur le chien, le lapin, le canard, la poule et le pigeon n’arrive à déterminer qu’une dégénérescence graisseuse, tandis que De Rechter après six mois d'expérience sclérose un foie de lapia.

Mertens procède différemment, il fait inhaler l'alcool à des lapins. Il obtient une dégénérescence graisseuse si la mort est précoce, par contre si l’intoxication est prolongée, il obtient un développement anormal du tissu conjonctif sous forme de travées unissant les espaces portes, plus tardivement unissant la veine porte à la veine sus-hépatique.

De même, avant Mertens, De Grandmaison à l’aide d’injections intrapéritonéales avait obtenu de la congestion, puis des foyers de nécrose, des îlots de réaction embryonnaire, enfin des îlots scléreux.

Plus près de nous, certains auteurs ont échoué dans des expériences semblables, nous citerons entre autres, Æ°. Xlopstock, F. Ramond, Von Baumgarten, qui n'ont obtenu par l’intoxication alcoolique que des dégénérescences cellulaires sans cirrhose et Ch. Aubertin et Pierre Hébert, dont le seul résultat expérimental fut une surchage glycogénique avec hypertrophie considérable du foie. G. Scagliosi considère comme un adjuvant qui exalte fortement le pouvoir cirrhogène de lalcool, l'irrita-

tion produite par une infection générale.

Cette diversité dans les résultats obtenus est toute la question de l’intoxication alcoolique. Chaque auteur se montre exclusif, la contradiction des expériences étran-

gères fait naître un doute. Tout d’abord, il y a la cause d'erreur déjà signalée : les cirrhoses spontanées du lapin. L'expérience est souvent pratiquée sur un animal ou une série d’animaux malades ; bien entendu les résultats obtenus seront entachés d’erreurs. En dehors de cette cause de contradiction, on peut aborder l’étude des observations publiées. Toutes sont vraisemblables, les lésions cellulaires sont plus fréquemment obtenues que les cirrhoses et cela tient à ce que l’alcoo!l est presque aussi difficile à administrer que le phosphore. On a toujours trop de tendance à augmenter les doses, on obtient ainsi de la dégénérescence graisseuse. Aussi Mertens, qui fait inhaler son alcool, obtient des cirrhoses et cela sur des lapins en série, dont les premiers morts d’une intoxication rapide, ne montrent aucune autre altération qu’une atteinte cellulaire.

Les dégénérescences cellulaires, qui suivent l’intoxication alcoolique relèvent presque toujours du type : dégénérescence granulo-graisseuse(Podwyssotsky).C'est surtout vers cette dégénérescence cellulaire que notre. attention a étéportée, nous avons échoué dans la détermination d’une véritable cirrhose annulaire.

Les injections intraportales pratiquées à l’aide de solution d'alcool à 50° étaient des expériences entachées d'erreur. Les solutions employées n'étant pas en équilibre osmotique avec le milieu cellulaire la cellule devait subir une altération physique .Nous n’insisterons donc pas sur ces expériences, qui nous ont montré Une dégénérescence granuleuse et vasculaire une heure après l’injection.

Dans l’intoxication suraiguë avec coma alcoolique, le foie de cobaye ne présente aucune altération une heure après l’injection'; ce fait démontre que l’alcool n'entraîne pas facilement des lésions cellulaires du foie. D’autres expériences le confirment. Tel lapin reçoit quatre jours de suite une injection intraveineuse d’un centimètre cube d’alcool absolu dans du sérum, et ne présente aucune altération cellulaire cinq jours plus tard.

Ce n’est pas une règle, l’intoxication alcoolique dans une autre expérience donne des dégénérescences granuleuses autour de l’espace porte. Au voisinage de ces cellules altérées, le tissu conjonctif semble réagir ; quelques macrophages, des karyokinèses traduisent un processus de réparation, la lésion destructive fut probablement plus étendue qu'il ne le paraît.

Dans les intoxications lentes, les lésions consistent suriout en dégénérescences granuleuses au début et bientôt graisseuses. En général, elles prédominent au niveau du centre du lobule, c’est à ce niveau que se montrent les premières vacuoles graisseuses. Les réactions conjonctives paraissent se produire sous la forme d’ébauche, les prolongements fibreux tendent à pénétrer autour des cellules les plus périphériques du lobule. Au niveau des espaces portes, on assiste à l’enkystement de certaines de ces cellules altérées. Nous n’avons pu produire de véritables anneaux de sclérose, nos expériences ne sont pas, il est vrai, suffisamment nombreuses et suffisamment prolongées pour que nous puissions en tirer une déduction pathogénique,

INTOXICATION PAR LA TOLUILÈNE DIAMINE.— La tolui-

92 INTOXICATION PAR LA TOLUILÈNE DIAMINE

lène diamine constitue parmi les substances connues et employées dans la technique de laboratoire une des plus fortementhémolytiques.Lestravaux de Stadelmann, d'Afanassiew, d'Engel et Kiener, enfin de Zapicque et de Vast en font foi. Cette substance possède non seulement une action hémolytique puissante, mais encore une influence hépatotoxique considérable.

Stadelmann, chez le chien, pratique des injections de 10 centigrammes par kilogramme de toluilène diamine, la mort survient rapidement dans la nuit, ou bien il pratique pendant quelques jours des injections de 4 à 5 centigrammes par kilogramme. A l’autopsie, le foie de ces animaux est fortement gorgé de sang, Les cellules hépatiques, à l'examen histologique, sont finement granuleuses avec quelques granulations graisseuses,et parfois il est possible d’y déceler des cristaux de bilirubine et encore plus des masses amorphes. Chez les lapins des doses de 50 centigrammes à 1 gramme provoquent de même de semblables altérations de la cellule hépatique.

Les expériences d’Afanassiew aboutissent aussi à des résultats analogues, en ce qu’il est des altérations hépatiques. Il constate de plus qu’une intoxication chronique détermine non seulement une dégénérescence graisseuse prédominant au centre du lobule mais encore une infitration cellulaire autour de la veine centrale et dans les espaces interlobulaires. C’est en somme le début d'une cirrhose toxique, à laquelle assiste l’expérimentateur. Il était logique de comparer l’action précoce et tardive de ce poison hépatolytique.

Gauckler,dans sa thèse, obtient aussi par ia toluilène diamine des réactions interstitielles curieuses à rapporter. Sur quatre lapins intoxiqués pendant plusieurs semaines, trois montrèrent un début de cirrhose péri-angio-cholitique sans altérations cellulaires nettes.

Plus importantes, parce qu’elles se rapportent aux chiens,

INTOXICATION PAR LA TOLUILÈNE DIAMINE 93

sont les expériences de Joannovics. A la suite d’un empoisonnement chronique par la toluilène diamine, il signale chez le chien des lésions essentiellement périlobulaires. Elles consistent en une augmentation évidente des travées scléreuses, celles-ci paraissent, suivant l’expression même de l’auteur, avoir remplacé le parenchyme nécrosé. En même temps, les canaux biliaires montrent une prolifération considérable avec néoformation de capillicules.

Ces expériences ne permettaient plus de douter au sujet de l’action cirrhogène de la toluilène. Notre but fut surtout de rechercher comment se produit cette néoformalion scléreuse et nous avons été étonnés de l’extrème difficulté que l’on rencontre avant d'obtenir la moindre réaction interstitielle. Pour éviter toute cause d’erreur provenant d’une cirrhose spontanée, nous avions pris comme sujet d'expérience le cobaye ou le lapin reconnu normal par examen histologique du foie.

Injections intraportales. — Les nécroses cellulaires sont excessivement précoces, se montrent déjà une demi-heure après l’injection, elles sont rapidement très étendues quoique toujours prédominantes autour de l’espace porte. Seulement, ces dégénérescences ne nous traduisent pas uniquement une atteinte par le toxique, mais encore une réaction physique provenant de l’absence d’isotonicité du liquide injecté.

Une expérience nous démontre l'importance de cette condensation osmotique, c’est une injection intra-péritonéale de 5 centigrammes de toluilène diamine.

Deux heures plus tard, la cellule hépatique ne manifeste pas encore son atteinte. À cette époque, il semble

- 94 INTOXICATION PAR LA TOLUILÈNE DIAMINE

que la toluilène soit déjà en partie absorbée et,comme le foie ne traduit pas encore son atteinte, c’est que la toluilène possède une action hépatolytique qui n’est p as très précoce.

Intoxications lentes. —Chezles animauxintoxiqués par la voie sous-cutanée,les lésions apparaissent rapidement; elles sont déjà avancées douze jours après l'injection de toluilène en solution forte. Elles consistent surtout en dégénérescences granuleuses plus ou moins étendues avec atteinte du noyau. Jamais, chez le cobaye, nous n'avons assisté à la moindre réaction scléreuse ; ainsi chez un animal de633 grammes, ayant reçu en six mois 2 gr. 42 de toluilène par la voie sous-cutanée, nous n’avons retrouvé à l’examen histologique du foie que des lésions parenchymateuses sans atteinte de la substance conjonctive.

Chez le chien, les injections de doses massives altèrent profondément le parenchyme hépatique. En quarantehuit heures, il est facile de provoquer, en même temps qu’un ictère prononcé, une dégénérescence suraiguë granulo-graisseuse du parenchyme hépatique, s'étendant à tous les éléments dulobule hépatique aussi bien autour de l’espace porte qu’au centre du lobule.

Chez le lapin, en prolongeant lintoxication par la toluilène diamine deux ou trois mois, nous avons pu assister par des prises successives et aseptiques de foie à l’évolution de lésions dégénératives cellulaires périportales, puis au développement, à leur voisinage, d'une. lésion scléreuse conduisant au développement d’une cirrhose portale légère mais évidente.

En somme, la toluilène diamine, agent hépatolytique, est aussi un agent cirrhogène. Cette action cirrhogène se montre quand les doses employées sont légères et l’intoxication prolongée.La cirrhose évolue au voisinage d'aliérations cellulaires évidentes. Dans les expériences de deux ou trois mois, les cirrhoses obtenues sont toujours très limitées au voisinage de l’espace porte.

INTOXICATION PAR LE CHLOROFORME. — Le chloroforme possède une propriété hépatotoxique fortement prononcée. Non seulement, c’est aujourd’hui un fait basé sur l’expérimentation, mais encore sur la clinique chirurgicale comme le démontrent les recherches récentes de MM. Tuffier, Mauté et Auburtin.Nous nous bornerons à n’étudier que les recherches expérimentales.

En 1866, Nothnagel le premier, cite les dégénérescences viscérales produites par le chloroforme.

Ungar et Junkers cherchèrent à obtenir des lésions, par inhalations chloroformiques. Sur le chien, chez lequel il est possible de prolonger une chloroformisation, ils provoquent une dégénérescence graisseuse. Paul Bert rapporte les mêmes résultats.

Strassmann étudie la possibilité de régénération des organes ainsi atteints. Il montre l'importance qu'il faut accorder aux éléments de moindre résistance individuelle de quelques animaux en expérience à l’égard du chloroforme.

Siegenbeek von Heuckelom sur le lapin, Schuck sur les singes et les chiens, Mertens, Doyon, Morel et Billet, tous ces auteurs signalent la profonde atteinte de la cellule hépatique après une intoxication chloroformique. Cette atteinte va souvent jusqu’à la dégénérescence granulo-graisseuse.

La dégénérescence graisseuse est parfois tellement prononcée que l’on discute sur l’origine de cette graisse. Sirassmann remarque chez les animaux intoxiqués une augmentation de l’ex-

crétion azotée se basant sur ce fait, il affirme la dégénérescence et non l’infiltration graisseuse, Osferlag, par contre, pense que cette graisse du foie provient des métamorphoses graisseuses qui se produisent au niveau du cœur et des reins.

Les travaux de Doyon et de ses élèves démontrent que les graisses formées, dont quelques-unes sont des lécithines(1 gr.23 pour 14 gr. 60 de graisse sur 100 grammes de foie intoxiqué),se forment au dépens de la cellule dégénérée par transformation du milieu cellulaire. Voici un tableau donné par Doyon, Morel et Péju qui confirme l'intensité de la dégénérescence graisseuse : 100 gr. de foie de chien normal donne 3 gr. d’extrait éthéré

— — intoxiqué au chlo-

roforme au RNA MA are 100 gr. de foie de chien intoxiqué au phosphore ee LENS ORNE

Étudier l’évolution des lésions histologiques précoces et tardives, tel est notre but. Le chloroforme nous a permis d’obtenir des cirrhoses évidentes, dont nous avons suivi l’évolution progressive et c’est ainsi que nous avons relié étroitement la lésion cellulaire à la lésion interstitielle.

Lésions précoces. — Tuffier, Mauté et Auburtin insistent sur l'intensité des dégénérescences graisseuses. Pour ces auteurs, le protoplasma et le noyau. seraient rarement altérés. Les dégénérescences se groupent autour de la veine centrale du lobule ; à ce niveau, une forte congestion dissocie la travée cellulaire et les éléments cytoplasmiques dégénérés présentent presque tous des vacuoles graisseuses plus ou moins volumineuses. Cette localisation des lésions au centre du lobule n'est pas admise par tous. Pour certains auteurs, ces

foyers dégénératifs restent localisés autour de l’espace porte au lieu de prédominer autour de la veine centrale.

Suivant le mode d'administration du chloroforme, les lésions sont plus ou moins profondes. Les inhalations répétées pendant treize jours consécutifs sur un même lapin ont déterminé des lésions peu marquées ; congestion centrolobulaire, et à ce niveau une légère infiltration très discrète. Les injections massives par contre donnent des altérations considérables : le tissu hépatique étant complètement dilacéré par des hémorragies (Auburtin).

Les recherches de Tuffier et Auburtin sont pleinement confirmées par nos expériences sur l’animal. Au moment où paraissait leur article dans la Presse médicale (16 mai 1906), nous terminions la mise au point d’une communication à la Société de biologie.

Après inhalations de dix minutes, nous n’avons constaté aucune lésion dégénérative. D'ailleurs, nous avons vu combien les chloroformisations doivent être prolongées chez l’animal pour être suivies de résultats.

Beaucoup plus actives, les injections intraportales d’un centimètre cube de chloroforme chez l'animal marquent déjà leur action sur le foie après une heure. C'est au niveau de l’espace porte que débutent les lésions sous la forme d’une dégénérescence atrophique granuleuse acidophile et de nombreux noyaux montrent des lésions de pyenose. Plus au centre du lobule, les cellules paraissent intactes. in somme, les altérations prédominent au début autour de l’espace porte.

Les injections sous-cutanées provoquent bientôt une

FIssiINGER Û

localisation des lésions autour de la veine centro-lobulaire. Celles-ci progressent rapidement, et leur intensité dépasse bientôt celle des lésions périportales.

Les cobayes, qui meurent un ou deux jours après une injection sous-cutanée de dix gouttes de chloroforme anesthésique, montrent des lésions cellulaires d’une extrême intensité. Les cellules du lobule, en général, évoluent vers une dégénérescence granuleuse. Beaucoup de ces cellules présentent des pycnoses du noyau. Au centre du lobule, à cette dégénérescence granuleuse s'ajoute une dégénérescence graisseuse, en même temps que de nombreux globules rouges, entre les travées cellulaires, traduisent une congestion centrolobulaire. |

Voici d’autres animaux moins fortement intoxiqués,

leur survie est prolongée jusqu'à cinq jours. Les lésions seront différentes suivant la dose de toxique employée. Un cobaye reçoit dix gouttes de chloroforme, il présente après cinq jours une dégénérescence granuleuse avec caryolyse de toutes les cellules hépatiques du lobule. C’est au centre du lobule que prédominent les lésions. A ce niveau, la nécrose est complète, les celiules possèdent rarement un ou des débris de noyau, le cytoplasma est souvent réduit à une agglomération de vacuoles graisseuses ou à une tache amorphe et acidophile.

Plus intéressant est le foie d’an cobaye n’ayant reçu que dix goulles en deux injections. On reirouve aussi une dégénérescence granuleuse avec caryolyse de toutes les cellules entourant l’espace porte dontcertaines plus

profondes dans le lobule contiennent des vacuoles de graisse. De mème les coupes traduisent une nécrose centrale représentée par une dissociation trabéculaire de cellules fortement granuleuses et graisseuses dont les noyaux sont presque toujours pycnotiques. La congestion prédomine aussi au centre du lobule. Seulement, à peu de distance de l’espace porte et autour de la zone dégénéraiive centrale, on découvre deux zones d’altérations spéciales :

Au voisinage de l’espace porte se voient denombreuses cellules dont les noyaux présentent manifestement une hypertrophie considérable. Les caryosomes sont beaucoup plus nombreux que normalement, le réseau de linine affecte une grande netteté.

Enfin, dans la deuxième région spéciale, autour de la zone dégénérée centrale, entre les globules rouges, les polynucléaires et les cellules hépatiques jeunes, se voient de nombreuses figures de karyokinèses à leurs divers stades. Ces deux lésions traduisent l'intensité du processus réparateur, et il est intéressant de noter que les figures de réaction ne se produisent que sur les cel- Jules nobles de l'organe. Cette réparation de j’organe hépatique se forme donc en partie par une multiplication de l'élément noble. Ce n’est pas dire que le tissu interstitiel assiste indifférent à cette rénovation cellulaire, il traduit lui aussi ce processus réactionnel ; la région du centre du lobule montre en effet de nombreuses cellules conjonctives jeunes parmi les cellules dégénérées, et au voisinage des mitoses cellulaires. Cette

réaction conjonctive se voit ‘encore plus nettement, quand il s’agit d'intoxication chronique.

Lésions tardives. — Ces lésions tardives reproduites à l’aide des intoxications chroniques permettent dans une certaine mesure de suivre le processus réparateur et réactionnel du foie qui se développe sous la forme de cirrhose spéciale.

Mertens le premier, dans son admirable travail des Archives de Pharmacodynamie, étudie l'évolution de ce processus cirrhogène sur des lapins différents. Au début, 1l note des dégénérescences cellulaires ; puis une réaction locale cellulaire sous la forme de karyokinèses ; enfin une réaction conjonctive, qu'il a prolongée jusqu’à quatre ou cinq mois, au point d’obtenir des figures de cirrhoses.

Après cet auteur, Marthen obtient des cirrhoses en suivant la même technique.

Tuffier, Maulé et Auburlin ne sont pas allés jusqu’à la cirrhose, mais signalent néanmoins une réaction conjonctive. Chez un de leurs animaux, qui avait absorbé 50 centigrammes de chloroforme dans l’huile chaque jour pendant un mois, ils ont trouvé une prolifération conjonctive embryonnaire très marquée au nivéau des espaces portes dont quelques-uns arrivaient à se rejoindre.

Plus récemment, C. A. Herber et Wm. R. Williams ont rapporté à la suite d’inhalations répétées chez le chien, la production de cirrhose interstitielle au voisinage de foyer de dégénérescence cellulaire. Le plus bel exemple est donné par l’expérience suivante : En six semaines, un chien supporte, dix-huit anesthésies au chloroforme d’une durée d’une heure, il présente à l’autopsie-des lésions de cirrhose manifeste.

Nous diviserons l’évolution des lésions tardives en deux phases : une prémière dans. laquelle la lésion

reste essentiellement parenchymateuse et se montre susceptible de réparation complète, la seconde où la réaction interstitielle se développe et persiste après la cessation de l'intoxication.

Première phase. — Cette période se prolonge pen-

dant un à deux mois. Les lésions cellulaires sont, à cette époque, les seules altérations visibles. Ce sont des dégérescences granuleuses avec ou sans pycnose, la caryolyse paraît cependant plus fréquente que la pyenose, la dégénérescence graisseuse semble plus rare. Ces phénomènes dégénératifs se localisent particulièrement au centre du lobule, et paraissent moins avancés dans la zone périportale.

Cessons à cette époque l’intoxication. Le foie s’arrète dans son évolution morbide, et si nous examinons le même organe un mois plus tard, nous sommes étonnés des transformations dont il a été le siège. Les dégénérescences cellulaires ont disparu. Toute la structure cellulaire du lobule apparaît normale. De nombreuses cellules à double noyau, la fréquence du gigantisme nucléaire sont les seuls vestiges du processus réparateur manifesté par le tissu noble de l'organe. Tout autre est l’évolution si l'intoxication est prolongée au delà de deux mois.

Deuxième phase. — Après le deuxième mois, ou remarque, au niveau de l’espace porte, la pullulation de cellules embryonnaires, Puis, des fibres de collagène apparaissent dans ce tissu néoformé, le foyer de sclérose en formation présente alors un aspect caractéristique qui va se prononcer plus tard. Les fibrilles de colla-

gène et les cellules conjonctives jeunes pénètrent de l’espace porte entre les cellules hépatiques les plus voisines (celles-ci sont déjà fortement altérées et frappées de dégénérescence granuleuse ou graisseuse). Le tissu fibreux progresse avec une évolution extensive, il isole bientôt les cellules nobles dégénérées autour desquelles il paraît se disposer avec une certaine prédilection. C’est pourquoi, le foyer néoformé contient parmi des cellules conjonctives, des cellules hépatiques en voie de nécrose. Dans ce foyer, le tissu scléreux prend bientôt un intense vitalité. On y voit des karyokinèses, des figures de macrophagie. Les cellules conjonctives à noyaux allongés se mettent de la partie. Le tissu fibreux se forme par la condensation progressive des fibres de substance collagène. Durant cette réaction conjonctive, la veine porte, les canaux biliaires semblent ne participer aucunement aux troubles lésionnels. Les espaces de Kiernan augmentent détendue, se rejoignent par leurs pointes, forment des anneaux scléreux.

En même temps, les veines sus-hépatiques se sciérosent, et le tissu scléreux pénètre entre les travées cellulaires les plus voisines. La cirrhose commence à être biveineuse. Les cellules hépatiques continuent pour leur compte leur évolution lésionnelle. Beaucoup se trouvent en dégénérescence granuleuse prononcée, d’autres conservent des caractères normaux. Ces dégénérescences cellulaires sont souvent accompagnées d’un autre type d’altération fréquent chez les lapins intoxiqués d’une façon lente : c’est une dégénérescence claire. Le protoplasma semble gonflé, plus volumineux que normale-

vacuoles claires, dont quelques-unes seulement se colorent par l'acide osmique, se développent, repoussent le noyau. Le noyau lui-même peut-être vacuolisé. En général, le noyau présente un contour irrégulier, ses caryosomes sont rares, il entre en caryolyse progressive.

Sur un lapin, dont nous avons pu prolonger l’existence quatorze mois et chez lequel nous avons établi une intoxication chronique et lente par des injections de chloroforme dilué dans l'huile de paraffine, nous avons obtenu une cirrhose qui, macroscopiquement, se montrait avec l'aspect de foie roux et clouté. Le parenchyme résistait à la coupe et criait sous le couteau. Cette cirrhose macroscopique, il nous a été facile d’en suivre la marche en trois prises aseptiques ; nous avons nettemeut vu l'intensité et l'extension des dégénérescences cellulaires précéder et accompagner le développement du tissu fibreux. En fin de compte, nous sommes arrivés à constituer une cirrhose biveineuse ayant une forte tendance à dissocier le lobule et constituant d’une facon évidente le début d’une cirrhose annulaire.Dans chaqueîlot de tissu fibreux, se voyaient des cellules en dégénérescence granulo-graisseuse particulièrement marquée, encerclées dans le tissu fibreux, véritable signature de l’évolution cicatricielle et de l’envahissement conjonclif.

En même temps, chez ce même animal, nous avons déterminé une lésion sur laquelle nous trouvons intéressant d’insister en passant ; il s’agit d'une splénomégalie. La rate de ce lapin longuement intoxiqué atteignait 14 centimètres dans son plus grand diamètre et

un poids de 15 grammes. L’examen histologique nous montre que la lésion prédominante était une sclérose pulpaire avec réaction macrophagique, lésion fréquente au cours des cirrhoses (Gauckler).

En outre, pas de sténose portale manifeste, peu d’ascite. Aussi cette splénomégalie ne peut-elle être mise sur le compte d’une sténose portale, et c’est à ce sujet que cette curieuse observation mérite d’être signalée.

En somme, par le chloroforme, poison éminemment toxique pour la cellule noble, il est possible non seulement de créer une cirrhose analogue en beaucoup de points aux cirrhoses biveineuses, mais encore d’'engenrer une splénomégalie considérable, qu’on ne peut s'empêcher de comparer aux splénomégalies des cirrhoses humaines.

Conclusions pratiques. — Cette étude expérimentale non seulement permet de comprendre certains accidents post-opératoires, mais encore elle autorise une conclusion pratique.

Tuffier, Auburtin et Mauté ont dégagé de leur travail cette conclusion importante : « Dans certains cas, heureusement rares, le chloroforme accumulé dans l'organisme à la suite de l’anesthésie, est capable de produire à distance des lésions irrémédiables et que le malade loin de la table d'opération, n’a pas encore échappé aux dangers de l’anesthésie. » Nous ne reviendrons pas sur l'étude des signes de l'intoxication postanesthésique. Il nous suffit de signaler le grand nombre d'observations qui approuvent cette manière de voir.

G. Campora rapporte trois observations d’ictère à la suite de cure radicale de hernie. Il admet, comme condition favorisante, une altération antérieure de la cellule hépatique, £. D. Tilford, ot G. L. Falconer signalent trois cas mortels chez l'enfant, J. Crawford Renton deux cas mortels chez l'adulte, suivis d’au. topsie constatant une dégénérescence graisseuse du foie. Guleke rapporte l’observation d’une femme de 23 ans, morte quatre jours après une anesthésie chloroformique et qui présentait à l’autopsie une atrophie jaune aiguë du foie. Les deux observations de A. Regqianini se rapportent à des cas semblables.

Plusieurs conclusions pratiques peuvent être déduites de tels faits : éviter la prolongation d’une anesthésie chloroformique, modérer l'absorption du toxique par des appareils inhalateurs, enfin et surtout éviter l’anesthésie chloroformique chez les hépatiques.

Deux observations relatées par Foa démontrent le danger de l’anesthésie chloroformique chez les cirrhotiques. 3

De même, Hébert et Dupont rapportent l'observation d’un enfant de 12 ans, opéré pour une appendicite, cet enfant meurt après l’opération avec un ictère, le foie présentait des altérations de cirrhose au début.

Ces démonstrations suffisent pour mettre en garde les chirurgiens contre de tels accidents. Éviter la chloroformisation est une conduite sage dans toute cirrhose et pour l’éviter, nous croyons qu'il est utile de remplacer le chloroforme par de l’éther sulfurique. |

Action de l’éther sur le foie. — Il nous a été possible d’injecter en deux fois sous la peau d'un cobaye 2 centimètres cubes d’éther sulfurique. L animal survi- . vait, était tué six jours plus tard, et ne présentait aucune altération de son parenchyme hépatique. Avec le chloroforme, la survie n’est possible qu'avec des doses dix

fois plus faibles et encore, le foie est toujours lésé.

Le foie possède donc des propriétés hépato-toxiques bien moins fortes que le chloroforme, et nous donnons comme exemple le cobaye qui a reçu 6 centimètres cubes d’éther sous-cutané en l’espace d’un mois, et qui ne présente aucune altération hépatique ni parenchymateuse, ni interstitielle. Donc, l’éther sulfurique n’est presque pas hépatotoxique chez l’animal.

Action des infections et toxines microbiennes,

Touie infection microbienne, lorsqu'elle agit durant une longue période et avec une virulence atténuée peut produire une cirrhose du foie. C’est aujourd'hui une notion admise par tous. Notre but n’est pas de reprendre entièrement ces expériences, mais de montrer qu'ici comme durant les intoxications, l’altération cellulaire est très précoce. Ù

Hanot, un des premiers, entrevoit les altérations de cellules hépatiques dans l’infection.«Soumises à l’influence d’un agent irritant et destructeur tout à la fois, les cellules hépatiques ont répondu diversement. C’est là, sans doute, une pure question de dose du poison ou de résistance de l’élément imprégné. En un mot, les modifications karyokinétiques de la cellule hépatique signalent comme les autres lésions histologiques,le double travail irritatif et dégénératif que réalise le foie infectieux. »

Roger réalise de même à l’aide des injections intraportales de staphylocoque et de bacillus septicus putidus, T'chawentzoff à laide d’inoculations de bactérium coli, Charrin à l’aide du bacille pyocyanique, de profondes altérations nécrotiques du parenchyme hépatique.

À ces connaissances expérimentales s'ajoutent les connaissances fournies par l’anatomie pathologique. Le foie des péritonites, de l’appendicite surtout (Dieulafoy, Lorrain, Ménétrier et Aubertin, Beauvy et Chirié, Henri Rendu) des ulcérations intestinales, de la fièvre typhoïde (Hanot et Legry) est connu. On décrit des stéatoses périportales et des nécroses centro-lobulaires (Aubertin, Boivin).

Dans toute grande affection, l’élément cellulaire semble être lésé et réagir le premier. Cette altération de l’élément cellulaire est d’une extrême précocité. Les expériences de Sélinofj le démontrent.

Cet expérimentateur injecte des cultures de vibrions cholériques dans les veines mésentériques. Il étudie ensuite lévolution des altérations ainsi provoquées. Le lendemain de l’injection, le foie est déjà infiltré de polynucléaires. Les cellules hépatiques sont néanmoins rarement atteintes, nne seule fois, auteur signäle des figures de dégénérescence granuleuse avec caryolyse. Deux jours plus tard. les polynucléaires interstitiels ont encore augmenté, les cellules hépatiques sont toutes en dégénérescence granuleuse avec vacuolisation du cytoplasma et caryolyse du noyau. Au troisième jour, les dégénérescences s’accentuent, la graisse apparaît dans le cytoplasma, la chromatine du noyau se diffuse. Les quatrième et cinquième jours, de nombreuses karyokinèses se retrouvent sur les coupes et traduisent le processus de réparation. Six à sept jours après l’inoculation, on rencontre beaucoup de cellules à deux noyaux. Un lapin, examiné vingt jours après l’inoculation, n’a révélé à

l'examen microscopique du foie, rien d’anormal.

La précocité des lésions nous paraît encore plus accentuée que ne le pense Selinoff. Ainsi deux heures et demie après une injection intraportale d’un demi-centi-

mètre cube de culture d’Eberth ou de Gaertner de vingt heures sur gelose diluée dans du sérum à 7 0/00, l'examen histologique du foie montre, outre l’abondance des polynucléaires, des figures de dégénérescence granuleuse autour de l’espace porte. Cette localisation des lésions autour de l’espace porte n’est qu’un stade dans l’évolution du foie infectieux.

Bientôt, le centre du lobule s’altère et les lésions centrales deviennent rapidement prédominantes.

Ces altérations se réparent rapidement, puisque Se- .linoff ne retrouve aucune trace des lésions cellulaires après vingt jours. Nous avons de même vu un foie presque revenu à l’état normal huit jours après une injection intrapéritonéale d’un centimètre cube de culture de bacille d’Eberth.

Si la lésion progresse au contraire, c’est au centre du lobule, que se passent dorénavant toutes les transformations. La congestion débute en même temps qu’une dégénérescence granuleuse des éléments cellulaires, puis à mesure que l'infection s’accentue, les cellules deviennent acidophiles, vacuolaires, une pycnose du noyau se développe. Plus tard, le protoplasma contient des vacuoles graisseuses, c’est l’aboutissant de cette nécrose progressive. |

A cette période encore, une rénovation est possible, des cellules hépatiques jeunes se retrouvent dans le foyer nécrotique,les karyokinèses apparaissent au voisinage, les cellules malades entrent en voie de résorption. |

Pour étudier le rôle de l'infection et de, la toxine,

nous avons répété les expériences de Claude à l’aide de la toxine staphylococcique. Cet auteur, utilisant successivement les toxines diphtériques, pyocyaniques, coli-bacillaires, tétaniques, streptococciques et staphylococciques, avait remarqué la fréquence des altérations cellulaires ; il avait vu que, dans les intoxications lentes, les dégénérescences cellulaires moins brutales sont bientôt accompagnées de prolifération du tissu conjonctif. Seulement, sa conclusion ne vient pas comme l’aboutissant logique de ses expériences. Il conclut en effet : « Quels que soient les agents toxiques, les plus grandes analogies existent dans le mode d'action de beaucoup d’entre eux... les uns frappent surtout les éléments nobles, les cellules glandulaires, les cellules épithéliales, et déterminent la stéatose et toutes les réactions inflammatoires ou dégénératives les plus diverses. Les autres atteignent plutôt le tissu conjonctif et sont les agents puissants de la sclérose.» M. Ramond, en même temps, détermine des dégénérescences graisseuses du foie en faisant absorber par la voie digestive des toxines coli-bacillaires à des rats blancs. Dans son travail, nous lisons cette phrase: par l'injection de toxique, on ne produit que la première phase de la cirrhose, la phase de dégénérescence cellulaire. Lesintoxications microbiennes se montrent donc aussi nocives que les infections. Ainsi, les lésions dégénéra- Lives sont fréquentes sur le foie des chevaux intoxiqués progressivement pour la production des sérums.). Rease et Richard M. Pearce, dans un travail récent, insistent en outre surles thrambosés veineuses, qui se retrouvent