INTRODUCTION

La fréquence, régulièrement croissante, des cas graves d’intoxication aiguë, par les hypnagogues uréïdes qui dérivent de l’acide barbiturique et, notamment, par le véronal, nousincite à tracer l'histoire complète de cet empoisonnement qui n’a pas encore été l’objet, en France du moins, d’un travail vraiment systématique. '

L’empoisonnement par les hypnotiques doit être considéré comme un chapitre de l'étude actuelle du suicide (1). En effet, tandis que les cas de véronalisme volontaire se multiplient, les accidents occasionnés par ce médicament demeurent exceptionnels et nous n’avons pu découvrir, dans la littérature médicale, aucun cas d’empoisonnement criminel par les dérivés de la malonylurée.

C’est dire qu'une étude détaillée de ce mode d’empoisonnement-suicide comporte, nécessairement, une enquête neuropsychiatrique. Celle-ci trouve d’ailleurs son utilité dans les indications thérapeutiques, prophylactiques et médico-légales qui

en découlent et, il n’est pas sans intérêt, à l'heure où les esprits -s’orientent, à juste titre, vers l'hygiène et la prophylaxie des

: 1. Nous n’avons pas le dessein, au cours du présent travail, d'aborder l’étude générale et psychologique du suicide qui vient d’être faite magistralement par notre maître, M. de Fleury, dans un récent ouvrage. Nous ne faisons figurer ici que quelques considérations psychiatriques, pour l'intérêt pratique, prophylactique et médico-légal, qu’elles comportent,

sujets qui tentent de s’empoisonner relèvent incontestablement de la psychiatrie et, guéris de leur intoxication aiguë, ils de-

meurent de véritables psychopathes, à surveiller et à soigner. Le grand public a souvent l’occasion de connaître, à la lec-

ture des faits divers de la presse d’information, des détails précis relatifs à ce procédé de suicide; il sait qu'il y a là ur moyen de s'endormir pour toujours, sans souffrir, et il n’ignore pas davantage que les pharmacies peuvent délivrer la drogue, sans ordonnance du médecin. Ainsi s'explique la fréquence considérable. des cas de véronalisme observés, en France, depuis la guerre ; leur nombre ne peut que s’accroître régulièrement tant que des mesures légales, tendant à réglementer la vente des dérivés de la malonylurés, ne seront pas décrétées. Ces mesures ont été appliquées avec succès à l'étranger, en Angleterre et en Allemagne ; il semble bien qu’elles s'imposent présentement à notre pays.

Après avoir rappelé, dans un premier chapitre, les notions classiques, relatives à la chimie et aux propriétés de ces uréïdes, nous insisterons sur l'extrême variabilité de leur dose toxique et de leur dose mortelle. Nous prendrons comme type le véronal qui, de tous ces produits synthétiques, est celui qui a suscité le plus grand nombre de travaux. Hâtons-nous d'ajouter, d’ailleurs, que tous les dérivés de l’acide barbiturique réalisent le

même tableau d'empoisonnement. Les observations d’intoxica-

tion aiguë par le véronal (diéthyImalonylurée), par le dial (diallylmalonylurée), par le luminal ou le gardénal (phényléthylmalonylurée), etc... sont, de tous points, superposables les unes aux autres. C'est pourquoi nous proposons de désigner cette intoxication sous le terme de barbiturisme, beaucoup plus général et suggestif, que celui de véronalisme.

Nous nous attacherons spécialement à la description clinique.

Contrairement à nombre d'auteurs (Steinitz, Vallon et Bes- |

sière, etc.) qui ont cru devoir décrire plusieurs degrés dans le véronalisme aigu, nous pensoñs, à la suite de nos observations personnelles et de nos recherches bibliographiques, que lin-

toxication aiguë par les dérivés de la malonylurée comporte |

maladies mentales, de rappeler le rôle d'un tel examen. Tous les

toujours, dans son à expression clinique, fle coma ; nus ou à moins À profond. Nous distinguerons donc successivement les cas d'intoxication : aiguë, s'accompagnant de coma, subaiguë, } comportant des troubles oculaires, dysarthriques, etc., tous signes qui disparaissent au cours de la léthargie, mais peuvent son décours. Enfin, nous n'admettrons pas, sauf

reparaitre à peut-être,pour quelques castrès rares d’exanthèmes barbituriques,

l'existence de l’intoxication chronique. Sous ce terme, les auteurs ont décrit jusqu'ici ce que nous appellerons, de préférence, les petits signes du barbiturisme, prémonitoires de l'intoxication |

subaiguë ou du coma.

Du point de vue diagnostique, après avoir indiqué aussi com-

plètement que possible, les techniques nombreuses qui seules,

permettent de poser un diagnostic positif certain, nous insiste

rons particulièrement sur ces troubles ophtalmoplégiques, ré-

cemment décrits dans une belle observation de Hassin et Wien

(de Chicago), que nous reproduirons ; nous même, avons

recueilli une observation très démonstrative de diplopie au

décours d’un coma véronalique. Ce cas pouvait en imposer pour une encéphalite épidémique.

Dans deux de nos observations, nous avons recherché le rythme de l'élimination du véronal et de la diallymalonylurée. Dans l’une nous avons trouvé, en outre, l’azotémie transitoire. Ces faits sont intéressants pour l’étude des propriétés physiologiques et du mode d’action de ces hypnotiques uréïdes.

Notre travail repose sur l'observation directe et personnelle de cinq cas de barbiturisme, ainsi que sur une étude bibliographique aussi complète que possible.

C'est dans le service de notre Maître, M. G. Caussade, que nous avons suivi l'évolution de quatre cas d'intoxication

aiguë, soit par le véronal, soit par d'autres dérivés de l'acide barbiturique ; qu’il nous soit permis d’adresser ici, à notre cher Maître, l'expression de toute notre admiration pour sa science clinique et de notre profonde reconnaissance pour les nombreuses marques de bienveillance et d’amitié qu’il ne nous a jamais comptées, depuis bientôt sept années que nous avons l'avantage d’être son élève,

CLASSIFICATION DES HYPNAGOGUES SELON FISCHER DÉCOUVERTE DE LA MALONYLURÉE ET PRÉPARATION SYNTHÉTIQUE DE SES DÉRIVÉS

C’est en 1903 que Merck (de Darmstadt) prépara industriellement, d'après les indications d'Emile Fischer et von Mering, un corps synthétique complexe, doué de propriétés hypnotiques puissantes, dénommé de façon inexpressive : véronal, barbital ou malonal ; mais, dont les désignations scientifiques, beaucoup plus acceptables’: acide diéthylbarbiturique ou diétylmalony lurée, répondent exactement à sa constitution chimique.

Le véronal est le terme le plus communément connu de toute

une famille d’'hypnagogues, dite des uréïdes dérivés de la malonylurée et résultant de la condensation de l’urée avec l’acide malonique (acide bibasique organique). Un certain nombre de ces corps, trop toxiques ou insuffisamment hypnotiques, ne sont jamais entrés dans le cadre des agents thérapeutiques usuels.

Afin de bien comprendre les idées directrices qui ont présidé à la découverte d'Emile Fischer et von Mering, il faut se représenter l'état de la question des hypnagogues et du traitement de l’agrypnie, à la fin du xix° siècle.

Dès 1869, Liebreich avait ajouté l’hydrate de chloral à la . liste des hypnotiques qui ne comprenait alors que quelques médicaments, parmi lesquels figuraient : la paraldehyde, l'hydrate d’amylène, le sulfonal et le trional, la chloralformiamider. Durant les années qui précédèrent les études d'Emile Fischer et von Mering, cette liste s'était cependant augmentée de deux nouveaux termes : le dormiol et l’hédonal. Ce dernier, ainsi que l’uréthane, est un éther de l'acide carbamique (1** groupe des uréïdes).

Etudiant la structure chimique de ces différents produits, Fischer proposa une classification des hypnotiques tendant à éta-

ni blir que le Douai, posent est t spécifiquement “on à certains groupements atomiques, d’ailleurs très différents, dont

les plus puissants paraissent être, incontestablement, le groupe

urée et le groupe éthyle.

Fischer décrit quatre classes de médicaments hypnotiques : :

Ceux de la première renferment, dans leur formule, la fonction aldehyde, ce sont : l'hydrate de chloral et la chloralformia- mide. La seconde se spécifie par la présence de la fonction alcool tertiaire, elle comprend l’hydraté d'amylène.

Le dormiol, hypnotique préconisé par Fuchs en 1898, quelques années seulement avant l'apparition du véronal,est une combinaison d'hydrate de chloral et d'hydrate d’amylène ; c’est donc un hypnotique intermédiaire à ces deux premières caté-

gories et qui peut être classé dans l’une comme dans l’autre.

Selon l’auteur allemand, la fonction urée confère à la troisième classe des hypnotiques un pouvoir somnial certain (x), l’uréthane ou éther éthylique de l'acide carbamique, en est le type. Dans cette classe des uréïdes de la première famille entre encore l’hédonal ou éther amylique de l'acide carbamique.

Enfin, la quatrième, comprend les hypnotiques à fonction cétonique, ce sont le trional, le sulfonal et le tétronal. Ces hypnotiques, encore appelés disulfones, ont, dans leur structure chimique, un point de ressemblance avec l'hydrate d’amylène : le centre de la molécule (atome de C. tétravalent) est, en effet, dans le trional, comme dans l’hydrate d'amylène, combiné à deux atomes alkyls CHF, CHF.

Avant la découverte des dérivés de la malonylurée, Thierfelder, Baumann et Kast, Schneegans et'enfin Fischer, lui-même, avaient successivement observé que le pouvoir hypnogène des corps, à fonction alcool et à fonction cétone, se trouve singulièe rement accru lorsqu'il existe, dans la même formule, plusieurs groupes éthyliques.

C’est sur ces différentes données que Fischer et von Mering sont parvenus à réaliser la synthèse d'une nouvelle catégorie

1. La classe des uréïdes hypnotiques se divise en trois familles "les éthers de l'acide carbamique (uréthane, hédonal) ; les sels organiques d’ urée (nyctal ou adaline) ; les dérivés de l'acide barbiturique,

‘justifiée et que Fo peu sous le pom énshioue ii dérivé

de l'acide barbiturique ou dérivés de la malonylurée. PA Voici un résumé, bien instructif, de ces travaux si intéres- |

sants et si féconds en applications pratiques. d

Les auteurs allemands établirent, théoriquement, les toiles architectoniques d’un certain nombre de ces corps, en combinant les dérivés de l’urée à des groupements alcooliques.

Voici les différents stades de leur découverte : les acides éthylacétique et diéthylacétique, éthylmalonique et diéthylmalonique, les premiers obtenus, se montrèrent dénués de propriétés hypnogènes.

Dans une seconde série de recherches, ces différents corps furent amidés et les résultats demeurèrent nuls. La diéthylacétamide et la diéthylmalonide, sont de mauvais hypnagogues. Ainsi se vérifiait cette première notion préconçue par les deux d. savants allemands que, pour être doué d’un pouvoir hypnogène actif, un médicament doit nécessairement contenir dans sa formule, le groupement urée. La fonction alcoolique était insuf-

fisante isolément et, l'emploi {de l’uréthane en thérapeutique,

démontrait déjà que le groupement urée était également insuffisant à lui seul.

Dans une troisième série de recherches, ils combinèrent l’urée

l'acide diéthylacétique : la diéthylacétylurée ainsi préparée, fut un hypnotique faible, expérimenté chez les animaux.

C’est alors seulement que fut faite la synthèse d’un corps qui devint la véritable clé de voûte de tous ces hypnagogues : combinant l’urée à l'acide malonique (1). Emile Fischer et von Mering, formèrent la malonylurée ou acide barbiturique, dont

la formule :

CO—NH

f ns CH CO

it # CO—NH est très significative.

1. L’acide malonique est un acide bibasique, homologue de l'acide oxalique,

découvert par Dessaignes, dans les produits d'oxydation de l’acide malique, {l existe, ainsi que son étymologie l'indique clairement, dans La pomme et le cidre.

= ph À

+ f À » + | ! LA . L à 4 * malonylurée une série de combinaisons, en empruntant les

Poursuivant {toujours leur idée directrice, ils

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__ différents éléments de la famille des alcools primaires (nous

CIF CO—NH