CHAPITRE VI

Il nous reste maintenant à essayer d'établir comment se fait le mécanisme de cette immunité.

. Il y a peu d'années encore, il existait deux théories différentes : la théorie cellulaire, la théorie humorale. [l semble aujourd'hui qu'elles sont vraies toutes deux et interviennent à la fois.

M. Metchnikoff a exposé brillamment ses idées et ses expériences dans son beau livre sur l’immunité. Il a insisté avec raison sur le grand rôle joué par la phagocytose.

Celle-ci peut être spontanée, c’est-à-dire que les globules blancs sont capables par eux-mêmes, sans être aidés en rien par des actions étrangères de détruire les microbes. De multiples expérimentateurs l’ont prouvé. Bordet et Lochlein surtout. Des globules lavés, par conséquent débarrassés de toute substance soluble susceptible de favoriser la phagocytlose, sont capabies de détruire les microbes pathogènes in vitro.

Si on ne peut nier la phagocytose spontanée, il n’en est pas moins vrai qu'elle se trouve singulièrement aidée lorsque les leucocytes et les microbes se trouvent en présence dans du sérum sanguin. La destruction microbienne par les leucocytes est bien plus active ainsi que l'ont démontré les recherches de Wrightet de Freemann. M. Metchnikoff appelle ces substances du sérum capables d'activer 1x phagoeytose des « stimulines »,

Wright les nomme « opsonines » (oloyæw, je prépare).

Cette substance ne se fixe pas sur les globules blancs, mais bien sur les microbes eux-mêmes, qu'elle prépare ainsi à être phagocytés.

Quelle est la nature des opsonines ? On n'est guère fixé

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encore. La seule chose que l’on sache, c'est que c'est une substance thermolabile c'est-à-dire partageant avec les ferments la faculté d'être détruite par le chauffage à 55°.

Par contre, si le chauffage ne s'exerce que lorsque les microbes sont restés en contact avec le sérum un certain temps, la phagocytose s'exercera activement dès que l’on ajoutera les globules blancs. 5

Les opsonines sont donc détruites par un chauffage à 55", mais une fois qu'elles ont agi sur les microbes, ceux-ci restent définitivement préparés à être phagocytés.

Les opsonines sont d’origine leucocytaire pour MM. Metchnikoff et Levaditi. Cette opinion semble trop stricte. Certaines expériences ont montré qu'une réaction marquée des organes hématopoiétiques coïncidait avec une exallation des opsonines.

Milhit (1) suppose qu'elles existent dans le plasma en un certain état indéterminé, analogue aux proferments.

Celle « pro-opsonine » ainsi qu'il la nomme se transformerait en opsonine véritable au cours d’une immunisation sous l'influence de substances venues surtout des organes hématopoiétiques ou encore d’autres organes comme le foie ou la thyroïde,

Ces opsonines pour Milhit n’ont pas une spécificité absolue, mais possèdent malgré tout une spécificité relative.

Ainsi dans la production de l’immunité, nous voyons intervenir la phagocytose, soit seule soit aidée par les opsonines.

Mais ce n'est pas tout, en dehors des leucocytes, le sérum des individus immunisés possède aussi des propriétés bactériolytiques. Ainsi donc la théorie humorale est également vraie. Nos moyens de défense, dans la syphilis, semblent donc se résumer en : ce

1° Résistance active des éléments anatomiques.

2° Etat bactéricide des humeurs qui possèdent des propriétés atténuantes et bactéricides.

(4) Mruimr, les Opsonines. Thèse de Paris, 1909, Pinard 10

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€ “4 Re RU 4 146 MÉCANISME DE L'IMMUNITÉ DANS LA SYPHILIS ä

L'expérience de Pfeiffer avait montré depuis. longtemps la présence des agglutinines et des bactériolysines dans le sérum des animaux immunisés.

Dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre, il est essentiel de considérer toutes ces substances non pas comme des choses nettement définies, mais simplement comme des propriétés des sérums.

Lorsque des éléments cellulaires (microbes ou cellules des tissus) sont introduits dans l'organisme, ils font apparaître dans le sérum des substances spécifiques agissant sur les éléments introduits et rien que sur ceux-là, pour favoriser leur destruction.

Les éléments cellulaires (microbes, cellule quelconque des tissus, globule rouge par exemple) sont nommés les antligènes.

Les substances spécifiques produites dans le sérum sont les anticorps (sensibilisatrice, fixateur, ambocepteur).

Ces anticorps agissent seulement sur les antigènes pour les préparer à la destruction, mais ils ne peuvent les détruire euxmêmes. Ce rôle est réservé à une autre substance, le complément (alexine, cytase).

Le complément existe dans tout sérum normal, il n’est pas spécifique, il ne peut avoir d'action qu’en présence de l’anticorps spécifique.

Si l’on injecte à un lapin des globules rouges humains, le sérum du lapin devient cytolytique, hémolytique pour les globules humains.

Si l'on injecte à un cobaye des bacilles typhiques, son sérum deviendra bactériolytique pour le bacille d'Eberth.

Le complément est indifférent, il peut agir aussi bien sur un bacille que sur des globules rouges, mais il ne se fixe que sur l’un ou l’autre de ces éléments suivant la nature de l’anticorps auquel il se combine.

Le complément peut être détruit par un chauffage à 55°, l’anticorps n'est pas détruit.

Par exemple si nous chauffons à 55° un sérum de lapin préparé avec des globules rouges humains et si nous le mettons ensuite

ce pr rLare Le ke F - à es ; *+ Ru = me AESre" re ST SLA NISNE ME DE ant UNITÉ DANS LA SYPHILIS DMUT La Q Q ® fr en présence de globules rouges humains,il ne les hémolysera pas parce qu'il est privé de son complément.

Mais comme le complément estindifférent, ajoutons du sérum frais quelconque,de cobaye par exemple; le sérum hémolytique dont l’anticorps n’est pas détruit et qui est ainsi réactivé par le sérum neuf, pourra accomplir sa fonction destructrice pour les de:

En globules rouges humains.

E [Len est de même pour les sérums bactériolytiques. Ces notions vont nous permettre de comprendre la réaction j à de Bordet et Gengou et les séro-réactions qui en sont l’applicalion : hémolyso-diagnostic de Widal et Le Sourd pour la fièvre ge : typhoïde, séro-réaction de Wassermann pour la syphilis.

Méthode de déviation ou de fixation du complément de Bor-

€2 det et Gengou. — On chauffe à 55° du sérum hémolytique, on 6 ajoute des globules rouges de lapin etensuite du sérum neuf de

cobaye, l’hémolyse se produit parce que le sérum hémolytique a été réactivé par l’anticorps du sérum hémolytique. n. Si, au bout d’un certain temps, on introduit dans le mélange des vibrions cholériques et un sérum destructeur pour ces vi- ‘à brions, mais préalablement chauffé, les vibrions ne seront pas détruits, car il ne reste plus de complément quiest entièrement fixé au moment où on a introduit les vibrions.

L'expérience eût été comparable si on avait introduit les vibrions et leur immun-sérum les premiers et les globules rouges et leur immun-sérum les derniers, l’hémolyse ne se produit plus ; au contraire l'hémolyse se produirait si le mélange ne contenait pas de sérum possédant des anticorps anti-cholériques ; en eflet, le complément du sérum neuf serait dévié par l'anticorps hémolytique puisqu'il n'y aurait pas d'anticorps bactériolytique.

C'est cette méthode dite de déviation du complément qui a été utilisée pour le diagnostic de la syphilis sous le nom de séroréaction du Wassermann.

Séro-réaction de Wassermann. — On sait que l'agent pathogène dela syphilis,le tréponème pâle de Schandinn et Hoffmann,

| Re ra à 148 L'IMMUNITÉ DANS LA SYPE

n'a pu être obtenu en culture pure ; ilest même impossible à conserver vivant plus d’un certain nombre d'heures, c'était donc une difficulté de plus pour l’application de la méthode.

Wassermann eut l'idée de remplacer la culture impossible à faire, en employant comme antigène un extrait frais de foie d'hérédo-syphilitique où il existe en si grande abondance.

On fait d’abord un mélange contenant :

1° De l'extrait de foie d'hérédo-syphilitique ;

>° Le sérum à étudier préalablement chauffé à 55°;

3° Le sérum frais de cobaye. ‘

On porte à l’étuve à 37°.

On ajoute des globules rouges (mouton ou homme), et du sérum hémolytique de lapin préparé contre les globules qu'on a choisi. Le sérum a été chauffé préalablement à 59°.

Si l'hémolyse fait défaut, la réaction est positive, on doit admettre la syphilis. Si l'hémolyse se produit, la syphilis peut être mise en doute.

Mais il est curieux et déconcertant de remarquer que si l'on emploie comme antigène non du foie d'hérédo-syphilitique mais du foie d'enfant normal, la réaction se produit encore. Landsteiner et ses collaborateurs ont pu se servir de cœur de cobaye comme antigène.

fine s’agit donc pas d'anticorps véritablement spécifiques décelés par ces antigènes si variés.

Marie et Levaditi (1) montraient que ces principes actifs du liquide céphalo rachidien des paralytiques généraux ne pouvaient être des anticorps syphilitiques, ils ne pouvaient en effet détruire in vitro le virus syphilitique ou même en amoindrir la virulence (expériences de contrôle sur les singes).

Metchnikoff, Roux et Neisser ont démontré le même fait avec des sérums de syphilitique. ‘

Dans les autres spirilloses (Tick fever, spirillose aviaire) les anticorps du sérum annihilent complètement in vitro le virus correspondant.

(4) Marie et Levanrmi, (, R. Soc, Biologie, 1906, vol, 62, n° 16, p. 872.

De nombreux travaux démontrèrent par la suite que le soidisant antigène hépatique était un mélange de substances solubles dans l'alcool. On a pu identifier ces substances d’une part avec les lipoïdes, en particulier la lécithine, etavec les sels biliaires.

On put se servir comme antigène, d'ovo-lécithine (Levaditi et Yamanouchi), de glycocholate de soude (Porges), de cholestérine (Fleichsmann), d'oléate de soude (Sachs et Altmann).

Comme l'écrit justement Armand-Delille : «Il n'y a pas là une vraie déviation du complément et pas de véritable anticorps syphilitique, puisque la combinaison se fait avec autre chose que l’antigène spécifique, c’est-à-dire le spirochète. »

De nombreuses modifications ont été apportées à la méthode de Wassermann, donnant ainsi naissance à de multiples méthodes de valeur diverse (Porges, Klaussner, Tschernogubow, Noguchi). Elles ont été bien étudiées dans une monographie récente de Joltrain.

Théoriquement,la réaction de Wassermann ne présente donc pas une spécificilé absolue.

Le sérum des syphilitiques semble contenir des substances voisines des lipoïdes, provenant de destructions massives provoquées peut-être par les organes Iymphoïdes.

Reste à savoir si d’autres affections ne donnent pas au sérum des malades qui en sont atteints des qualités analogues.

Il semble qu'il en existe: tout d’abord parmi les maladies expérimentales chez les animaux, la Trypanosomiase (1) (Dourine et Nagana), puis la lèpre (Gaucher et Abrami, Esmein, Weichselmann et Meier, Levaditi et Yamanouchi, Joltrain), la scarlatine (Schleisner, Boas et Hanghe, Haehne, Seligmann, Bruck et Cohn), et enfin les ictères (2) (Bar et Daunay).

(4) LanpsreiNEr, Muzzer et Porzez, Wiener klin. Woch., 1907, n°s 46 el 50.— Levaprni et Yamanoucnr, Bull. Soc. Pathologie exotique, 1908, vol. I; HeMIPSpD-rapselin3; D. 140:

(2) Bar et Daunay, Séro-diagnostic de la syphilis chez la femme enceinte et le nouveau-né, L’ Gnrétrique 1909, p 263.

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Théoriquement la réaction de Wassermann n'est donc pas absolaument spécifique puisque d'autres affections que la syphilis peu vent donner une réaction posilive. .

Voyons maintenant la valeur pratique de la réaction de Wassermann.

Malgré les critiques qu’on peut adresser à cette méthode elle a néanmoins une grande valeur, et les renseignements qu'elle apporte peuvent être de grande utilité. Elle semble manquer au début de l’évolution de la syphilis, elle est presque constante chez les syphililiques secondaires, elle est souvent négative chez les syphilitiques tertiaires.

Mais au point de vue diagnostic il ne faut lui accorder qu'une confiance des plus prudentes. Elle nous a donné bien souvent des déceptions dans les services de M. Mosny et de M. Queyrat. Elle fut négative chez de nombreux malades porteurs de lésions syphilitiques en activité ou atteints de méningites syphilitiques survenant après une syphilis ayant évolué sous nos yeux.

Par contre elle faillit faire mettre à un traitement mercuriel de quatre années un jeune malade,bien conformé, ne présentant aucun stigmate d'hérédo-syphilis, chez qui la réaction fut positive.

Elle avait été faite pour un chancre au début, premier accident survenu après les premiers rapports génitaux. Les examens bactériologiques répétés montrèrent la présence du bacille de Ducrey, l'absence du éponème ; le malade fut suivi fort long: temps avec grande attention sans avoir jamais présenté le moindre signe suspect. .

Dans ces cas particuliers, la réaction de Wassermann avait été faite dans les meilleures conditions possibles puisque effec . tuée par M. Levaditi.

Mais si nous croyons qu'il faut faire des réserves en l’état actuel des choses sur la réaction de Wassermann au point de vue du diagnostic, elle donne néanmoins dans l'ensemble de fort bons résultats et les objections qu’on a pu faire parce qu’elle était si souvent négalive au début de la syphilis et dans les

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périodes lardives doiventêtre écartées, car c'est au contraire son absence à ces époques de la syphilis qui doit faire croire à sa valeur.

Etudions les renseignements globaux fournis par la séro-réaclion de Wassermann chez les syphilitiques.

Elle est positive dans une proportion de 70 à 90 0/0 dans les ; cas de syphilis avérée.

Les douze premiers jours du chancre elle est presque toujours S- négative.

Pour les chancres de 8 à 15 jours, elle est positive dans la proportion de 33 0/0. ; Elle s'élève à 57 0/0 pour les chancres de 15 à 30 jours. La proportion est de 83 0/0 chez les syphilitiques secondaires. : Ces faits ont été mis en évidence tout d'abord par Levaditi, Laroche et Yamanouchi (x).

A la fin de la période secondaire, la proportion semble s'élever

4 encore elle est de 80 à 90 0/0. Puis plus on s'éloigne du début de l'affection, plus elle semble souvent négative, 57 oo Ë (Levaditi). |

D'autres facteurs interviennent encore dans cette question et particulièrement le traitement quoi qu'on ait pu dire (Citron). En effet cela ressort des chiffres publiés par Bruck et Stern (2). Cas traités, réactions positives . . , . . . 29,5 0/0 CRRTIO IN TAGS EN AEMBLIENS EE 77. OA vs 21, 2182-68 010 Ce fait a été confirmé par de nombreux observateurs. £ Blaschko (Congrès de Budapest, septembre 1909) se basant sur 10.000 réactions effectuées dans tous les pays établit que la réaction diminue en cours de traitement pour finir par devenir négative. Lesser a publié une statistique de 23 cas dans lesquels à la réaction de Wassermann, positive avant le traitement, était E devenue négative après la cure.

(1) Levanrni, Larocne et Yamanoucui. Diagnostic précoce de la syphilis % par la méthode de Wassermann. Soc. de Biologie, mai 1908. (2) Bruck et Srenn, Deutsche med , Woch, 1908, vol. 3%, n°10, p. #01,

Pürckhauer (1), assistant de Neisser, à Breslau, a étudié avec grand soin cette question sur 8or syphilitiques.

Dans le premier groupe comprenant 539 malades, la réaction de Wassermann n'a été faite qu'une seule fois plusieurs mois, ou plusieurs années après le traitement spécifique.

La réaction de Wassermann élail chez eux d'autant plus souvent négative que le nombre des trailements qu'ils ont suivis élail plus grand.

Syphilitiques ayant fait une seule cure, Wassermann, négatif, 50 0/0.

Syphilitiques ayant fait 6 ou 7 cures, Wassermann, négatif, pius de 90 0/0.

D'une façon générale, la réaclion de Wassermann élait le plus souvent négative chez les malades ayant élé traités, à plusieurs reprises, par des injections de sels insolubles.

Pürckhauer a examiné 112 malades en période primaire ou secondaire, avant et après le traitement.

Avant le traitement, réaction positive, 112.

Après le traitement, réaction positive, 41.

C'est-à-dire dans 75 0/0 des cas, la réaction devient négative après le traitement tout au moins dans les premières périodes de l'affection, car au cours de La période tertiaire, le traitement ne modifie que peu la réaction de Wassermann.

En résumé la réaction de Wassermann apporte un sérieux appoint au diagnostic de syphilis lorsqu'elle est positive. Mais comme tous les renseignements, même fournis par les meilleures méthodes de laboratoire, elle est sujette à quelques causes d'erreur.

Au point de vue qui nous intéresse, elle prend une imporlance considérable, car la réaction de Wassermann suil une marche parallèle à la superinfection syphililique.

Nous avons vu que l'introduction de virus syphilitique sous la peau d'un individu infecté donnait des résultats positifs cons-

(1) Porckuauer, Münch. med.,Woch. 1909, n° 14, p. 698.

tants pendant les douze premiers jours, possibles mais plus

difficiles à obtenir pendant le reste de la période primaire.

Pendant la période secondaire, l'échec des réinoculations est la règle. ;

Pendant la période tertiaire, plus on s'éloigne de la date du début, plus les accidents de superinfection deviennent possibles.

Un individu syphilitique dont le Wassermann est négatif a done une immunilé moins prononcée qu'un autre et l’introduction de tréponème étranger pourra donner lieu à des accidents spécifiques, d'aspect variable suivant l'époque de sa première iufection, c’est-à-dire suivant l'intensité de son immunité. Notre malade tertiaire qui fit un accident tertiaire expérimental avait une séro-réaction de Wassermann négative bien que porteur d'une syphilis ulcéreuse du nez.

On voit donc qu'il y a évolution parallèle entre les résultats de la réaction de Wassermann et le résultat des réinoculations.

L'immunité suit donc une marche assez particulière.

Pourtant un facteur semble encore jouer un rôle prédominant, c'est le traitement mercuriel pratiqué dès le début de l'affection et d'une façon très énergique,ainsi que le démontrent les importantes statistiques de Blaschko, de Lesser, de Pürckhauer.

Un syphilitique voit donc, sous l'influence d'un traitement mercuriel rapidement et énergiquement institué, son immunité diminuer, c'est-à-dire s’'achemine vers la guérison.

La possibilité des réinfections syphilitiques et les renseignements fournis par la méthode de Wassermann (si l'avenir les confirme) tendraient à nous faire admettre que la syphilis peut donc guérir. Déjà Ricord disait en 1858: « Pour ma part, j'ai appelé de tous mes vœux et j'ai recherché ardemment ces cas de réinfection. Car voyez l'énorme portée qu'auraient de semblables faits. Si la syphilis peut se produire deux fois, c'est donc que l'influence d'une première infection peut s'éteindre, qu'une première diathèse peut s’épuiser ; c’est donc que la vérole peut guérir. »

Mais comme nous l'avons vu, cette guérison peut exister alors

qu'il y a encore une immunité suffisamment développée et

d'autre part une superinfection est possible alors que la syphilis est loin d’être guérie,

Considérations générales.

On entend sous le nom d'immunité dans la syphilis, un état réfractaire de la peau et des muqueuses à une nouvelle infection venue du dehors et non pas une immunité entière absolue.

Gette immunité semble en rapport avec la présence du tréponème dans les lissus.

La syphilis est avec le paludisme un des plus beaux exemples des infections à microbisme latent. Son évolution si particulière peut être expliquée en partie. La découverte du tréponème, l'étude des superinfections permettent de soulever un coin du voile.

Cette évolution si particulière, si caractéristique n’est pas due à un cycle du tréponème. Celui-ci est toujours semblable à luimême et porté sur un organisme sain provoque une syphilis avec marche normale, qu'il provienne d’un accident primaire, secondaire ou tertiaire ou qu'il provienne d’une lésion de syphilis héréditaire.

Ge qui fait l’aspect différent des lésions syphilitiques, c’est le degré d’immunité dans lequel se trouve l'organisme.

Au début, 16 tréponème n'est pas en nombre, il multiplie sur place, se développe : production du chancre.

Puis plus nombreux il peut se répandre dans tout l'organisme ; ce dernier commence à réagir : attaqué sur tous les points, il se défend partout comme il peut ; il en résulte des lésions diffuses multiples, mais superficielles, « accidents vexatoires plutôt que dangereux » suivant l'expression de M. Fournier.

Les qualités défensives de l'organisme arrivent à triompher, c'est le répit. Mais il peut rester enkystés en quelque profonde retraite des tréponèmes qui se sont adaptés au milieu et qui au moment où l’immunité fléchira pourront entrer en lutte

Ko 4 à à 6 LE out die Qi dat OS Leg D Ad ré dée Cnc GA are

ouverte et produire les lésions tertiaires, lésions localisées profondes.

Il y à analogie sur bien des points entre la vérole et la vaccine. Kraus et Volk (1) ont montré qu'il était possible de déterminer dans la vaccine un état réfractaire de la peau sans entraîner forcément celui de la cornée. De même, une cornée atteinte n'entraîne pas forcément l'immunité de l’autre.

Kraus pense que l'état réfractaire naîtrait au point d’inoculation du virus spécifique, c’est-à-dire dans la région de l'acci-

dent primaire, pour envahir l'organisme par étapes. Cette théorie a été partagée par M. le professeur Gaucher, sous le nom d’immunité régionale, et aussi par Neisser.

Elle paraît séduisante, mais les faits expérimentaux et cliniques semblent l'infirmer. Ainsi, nous avons vu dans les autoinoculations de chancres syphilitiques au porteur qu'il était possible de les renouveler avec succès dans le voisinage du premier chancre aussi bien que dans une autre région de l'organisme ; que le développement des lésions d’auto-inoculation en des points différents était comparable.

D'ailleurs, en clinique, nous voyons assez d'exemples de ces réinoculations spontanées de chancres dansles régions voisines, chancres par contact, par impression, dont nous avons cilé maint exemple.

L'immunité s'établit lentement, progressivement dans toutes les régions de l'organisme, dépendant de qualités humorales qui sont transportées rapidement en tous les points.

L'immunité est progressive, mais ne semble pas régionale.

L'expérimentation et les faits cliniques apportent de nombreux exemples de superinfection syphilitique, plus rarement de véritables réinfections.

Les accidents de superinfection nettement spécifiques se

Wiener klin. Woch., 1906, vol, 19, n° 21,

(1) Kraus et Vorx,

produisent surtout pendant les douze premiers jours de l'existence du chancre (M. Queyrat).

ILest possible d'obtenir des résultats positifs après le douzième jour (14° jour, 31° jour, cas personnels) en employant de plus grandes quantités de virus.

Les accidents de superinfection à cette période se présentent sous forme soit de chancre à la période de début, n'aboutissant que rarement à l’ulcération,soit d'accidents secondaires (grosses papules).

Leur incubation est d’une dizaine de jours au moins. Elle est donc inférieure à l’incubation du premier accident.

Ce fait est d'ordre général : ainsi dans la rage pour les passages de lapin à lapin, expérimentalement après trépanation, l'incubation est de 12 à 15 jours ; à 153 passages, elle est de 7 jours et au 178° elle est de 6 jours (virus fixé).

Pendant la période secondaire, l’immunité est presque absolue, les superinfections sont exceptionnelles et insignifiantes. Elles échouent aussi bien avec le virus de l'individu qu'avec du virus étranger.

Pendant la période tertiaire, l’immunité a fléchi, les superinfections sont possibles. Notre superinfection tertiaire positive est assez démonstrative, appuyée de ses expériences de contrôle, pour entraîner la conviction comme elle a entraîné la nôtre. Elle permet de comprendre ces superinfections observées en clinique.

Elles se présentent sous forme d'accidents tertiaires et rien, cliniquement, ne permet de les différencier des syphilides tertiaires chaneriformes de M. Fournier. Elles sont de même nalure, évolution de tréponèmes sur un organisme spécial imprimant de par son immunité un aspect spécial à la lésion ; la seule différence séparant les syphilides tertiaires chancriformes c'est que,dans un cas, elles sont provoquées par des tréponèmes qui ont vécu dans l'organisme infecté, dans l’autre cas par des tréponèmes venus de l'extérieur.

L'incubation de ces accidents de superinfection chez les ter-

ë Ares est assez ons elle fut de 17 jours dans notre fait expé- À rimental.

À un degré de plus avec une immunité ayant non seulement fléchi, mais près de disparaître, on peut voir survenir de véritables réinfections. On peut d'ailleurs observer tous les degrés, 7e comme nous l'avons vu. FT AN 17 a 2 Pa < F.

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