HISTORIQUE

Les alcaloïdes du quinquina sont au nombre de quatre : la quinine et la cinchonine, la quinidine et la cinchonidine. Seules, la quinine et la quinidine ont été étudiées au point de vue particulier de leur action cardiaque et de leur emploi thérapeutique dans les arythmies. Les deux autres alcaloïdes ne l’ont été que tout à fait épisodiquement au cours de recherches d’ensemble. Nous nous bornerons donc, dans cet exposé historique, à l’étude de la quinine et de la quinidine.

S 1. — Quinine. — L'étude de l’action physiologique de la quinine sur l’appareil cardio-vasculaire peut être divisée schématiquement en quatre périodes.

La première est celle des travaux que nous pourrions qualifier d’empiriques. Dès la découverte de la quinine par Pelletier et Caventou, en 1820, l’action remarquable de cet alcaloïde sur le cœur attira l’attention des observateurs. Si Magendie, en 1821, injectant du sulfate de quinine chez un chien par voie endoveineuse et ne constatant aucun effet cardiaque, concluait à la non toxicité du produit, en revanche, dès 1826, Giacomini observa que l’ingestion de sulfate de quinine produisait un ralentissement etun affaiblissement des contractions.Guer-

sant confirma les expériences de cet auteur, tandis que

— 14 — ; Duval et Béraudi, en 1829, étudiant l’action de doses faibles de sulfate de quinine notaient au contraire une augmentation de la fréquence du pouls. Le problème ainsi posé fut l’objet de nombreuses discussions. Les querelles d’école s’en mêlèrent, les uns, disciples de l’école rasorienne, voyant en elle un médicament hyposthénisant, les autres au contraire lui attribuant un effet tonique. Pour résoudre la question, certains médecins firent ingérer à leurs malades ou ingérèrent eux-mêmes des doses importantes de quinine et observèrent les ef: fets sur le cœur et sur le pouls : ceux-ci étaient naturellement fort contradictoires suivant les doses ingérées, l’état de santé ou de maladie des sujets, etc... Citons dans cet ordre d'idées les recherches de Silvy (1828) ; de Lambert et de Banquier (1830); de Rilliet et Barthez, à propos du traitement de la fièvre typhoïde par la quinine (1841); le mémoire de Meslier et celui de Monneret à l'Académie de Médecine (1843) ; les recherches de Jacquot (1844), les thèses de Pereira (1842), de Favier (1848), de Lemaistre (1850), de Goyon (1867), de Georgesco (1870), de Guyochin (1872). La quinine à cette époque est à l’ordre du jour ; on l’essaye en dehors du paludisme dans un grand nombre d’affections, telles que la typhoïde, le rhumatisme articulaire aigu, toutes les maladies infectieuses en général ; aussi les médecins se préoccupent-ils de ses effets toxiques plutôt que de ses effets physiologiques et étudient-ils surtout l’action des hautes doses chez le malade. De tous ces travaux, imprégnés de l'esprit de système, il n’y a pas grand’chose à retenir.

Avec Briquet au contraire, débute une série de travaux expérimentaux qui ouvren. une deuxième période où les méthodes sont beaucoup plus rigoureuses et scienüfiques. Dès 1847, celui-ci publia le résultat de ses recherches expérimentales : injectant de la quinine à des chiens par voie intraveineuse, il étudia les effets des doses faibles et fortes sur le cœur. Ce travail fondamental, où se trouvent déjà définies, dans leurs grandes lignes, les notions que nous possédons actuellement, fut suivi de 1863 à 1885 de très nombreuses publications. L'étude de l’action physiologique de la quinine en général et en particulier l’étude de son action cardiaque, a suscité évidemment pendant ces dix années l'intérêt des chercheurs, tant en France qu'en Allemagne et en Italie.

En Allemagne, Schlokow en 1861,Eulenbourg en 1868, par des expériences sur le cœurde grenouille et de lapin, précisèrent les effets de la quinine sur le muscle cardiaque. Lewitzki, en 1869, s’efforça de déierminer la nature intime de ceux-ci. Citons encore la dissertation inaugurale de Block (1870), celle de Jérusalimski (1875), le travail de Schtchepotjew (1879).

En France, Jolyet, en 1868, reprend et contredit sur certains points les expériences de Eulenburg ; Laborde fait de 1877 à 1883 une série importante d'expériences sur le lapin et le chien : il précise le premier l’action différente de la quinine suivant les doses administrées, notion féconde et qui explique les résultats contradictoires obtenus par les premiers expérimentateurs. Ses

conclusions, reprises dans leurs thèses inaugurales par

TO ses élèves Dupuis (1877) et Simon (1883) sont vivement critiquées par Bochefontaine ; les expériences de ce dernier sont résumées dans la thèse de son élève Soulier (1883).

En Belgique, paraît en 1876 à Bruxelles la thèse inaugurale de L. Stiénon, consacrée à l'étude de l’action de la quinine sur la circulation: c’est là un très important travail expérimental où toutes les faces de la question sont envisagées. z

En Italie enfin paraissent à la même époque une série de mémoires dûs à Chirone, qui, de 1875 à 1877, expose dans diverses revues italiennes et françaises l’action de la quinine sur les museles en général et sur le myocarde en particulier. Citons encore en Italie, à côté de l’œuvre de Chirone, les travaux moins importants de Curci (1877) et de Cavazzani (1878).

Il semblait donc que tout eût été dit sur l’action cardiaque de la quinine. Mais à partir de 1890, apparaît en cardiologie expérimentale la méthode d'observation du rythme cardiaque sur le cœur isolé, battant dans un liquide nutritif; l’étude du: sujet qui nous occupe entre alors dans une nouvelle phase où sont faites de nombreuses expériences basées sur cette technique.

En Allemagne, Santesson, en 1893, étudie dans un mémoire important l’action comparative des quatre alcaloïdes de la série quinine sur le cœur isolé de la grenouille ; Hedbom fait des expériences analogues sur le cœur isolé du lapin (1899).

En France, il faut citer, dans le même ordre d'idées,

les expériences de Moulinier (1908) sur le cœur isolé du

lapin. et celles de Frédéricq et Terroine sur le cœur isolé de la tortue (1913).

Mais la période toute contemporaine devait voir naître des travaux beaucoup plus précis et d'un intérêt pratique infiniment plus immédiat. La découverte de l’électrocardiographie, unie aux perfectionnements apportés à la méthode graphique, et les progrès que cés techniques nouvelles ont permis de réaliser dans l’étude du mécanisme des arythmies, ont donné à certains chercheurs l’idée de reprendre la question sur des bases toutes différentes, et d'étudier systématiquement l’action de la quinine sur les troubles du rythme cardiaque.

C’est ainsi qu'en France, notre maître, M. le professeur agrégé À. Clerc, en collaboration avec M. le D' Pezzi, a publié de 1919 à 19921 les résultats de nombreuses expériences faites sur le cœur du chien au laboratoire de physiologie de la Faculté de Médecine de Paris.

En Allemagne, Hoffmann (1915), et Hecht et Rothberger (1919), dans des publications que les expérimentateurs français ne purent connaître en raison des circonstances, firent une étude analogue. Nous verrons d’ailleurs que les travaux des auteurs allemands procèdent d’une méthode toute différente de ceux de: MM. Clerc et Pezzi, et ne font nullement double emploi avec ces derniers.

On voit combien nombreuses ont été, au cours du siècle dernier, les recherches sur l’action cardio-vasculaire de la quinine. Cependant celles-ci restaient cantonnées dans le domaine physiologique et l’on n'avait guère songé à employer la quinine en thérapeutique

Deschamps 2

cardiaque. Cependant Biletti (1852), Hayem (1891), Huchard (1906 et 1909) consacrèrent quelques lignes ou queiques pages à l'emploi d2 la quinine comme médiçament du cœur. Cotard en 1898, étudie dans sa thèse « les indications thérapeutiques des sels de quinine tirées de leurs propriétés vasomotrices ». Mais, en somme, les ressources fournies par la quinine à la thérapeutique des affections du cœur paraissaient très Himitées quand Wenckebach, à Ha suite de Fobservation fortuite d’un fait clinique, eut l'idée de soigner par la quinine les différentes formes d’'arythmies et partieulièrement la fibrillation auriculaire. Cet auteur, ayant observé un malade qui parvenait à supprimer l’arythmie dont il souffrait, en prenant de la quinine, émit l'opinion que celle-ci pouvait peut-être dans certaines conditions être le médicament des arythmies (1914). En 1918 il revint sur ce sujet, sans d’ailleurs apporter d’observations bien probantes. Hecht, de mème, eg 1917 ei en 1920, apporta des observations de fibrillation aurieulaire et d’extrasystoles traitées par injections intraveineuses de quinine. Winterberg traita de mème la tachycardie paroxystique.

En France, MM. Clerc et Pezzi en 1920 et 1921, et Schrumpf (1921), précisèrent les indications et la posologie de cette thérapeutique nouvelle ainsi que les résultats déjà obtenus. Ceux-ci paraissaient moins démonstratifs que les résultats expérimentaux ; mais cependant l'étude de l’action thérapeutique de la quinine dans les arythmies paraissait digne de devoir susciter de nouvelles recherches, quand Frey vint proposer dans le

ÆhH0e mème but, le remplacement de la quinine par la quinidine.

S 2.— Quinidine. — Cet alealoïde, isomère de la quinine, étudié en 1833 par Henry Delondre et Ossian, qui lui donnèrent le nom d'hydrate de quinine, déerit par certains auteurs allemands sous le nom de conchinine, isolé définitivement en 1853 par Pasteur sous le nom de quinidine, fut jusqu’à ces toutes dernières années, inutilisé en thérapeutique. Quant à l'étude expérimentale de son action sur le cœur et la circulation, elle n'avait été faite que d’une manière épisodique par Santesson en 1893, et par Frédéricq et Terroine en 1943, au cours de leur travail d'ensemble sur l’action cardiaque des substances de la série quinique ; ces auteurs n'avaient été nullement frappés par les propriétés particulières de cet alealoïde. Iei encore, par conséquent, au point de vue thérapeutique, ce furent les observations cliniques qui précédèrent les recherches expérimentales.

W. Frey, en 1918, fit une étude clinique comparative de l’action des différents alealoïdes quiniques sur la fibrillation auriculaire, et vint affirmer, avec faits à l’appui, que la quinidine avait une action élective remarquable comme médicament régulateur du rythme cardiaque. Dans plusieurs articles, parus de 1918 à 1921, Frey apporta des observations nouvelles et précisa les indications et la posologie du nouveau médicament. Ses affirmations suscitèrent, dans différents pays, toute une série de recherches cliniques de contrôle. En Allemagne, ce furent : Fartiele de von Bergmann (1919) ; la thèse mau-

rte +

gurale de Wisser et l’article de Klewitz (1920) ; les articles de Benjamin et von Kapff, de Bock, de Grœdel, de Haas, de Lœschke et Ohm (1921) ; le mémoire expérimental et clinique de Boden et Neukirch (1921). En Belgique, la question fut étudiée par Wybauw (1921 et 1922) et de Meyer (1921). En Suisse par Jenny (1921). En Angleterre, par Drury et Iliescu, Ellis et Clark-Kennedy (1921). Aux Etats-Unis enfin ont paru à la fin de l’année dernière ainsi qu’au début de l’année actuelle de nombreux travaux sur ce sujet : Eyster et Wabhr; R.-C. Lévy; Hewlett et Sweeney ; W. Hamburger ; Oppenheimer et Mann; Sappington; White, Marwin et Barwell ; Wolferth ont apporté dans diverses publications américaines des faits nouveaux,notamment au point de vue des accidents possibles de la médication.

En France, la question de la thérapeutique quinidique paraît actuellement susciter l'intérêt des cardiologues. En 1921, M. le professeur agrégé A. Clerc dui consacre un article du Paris Médical, M. Cheinisse trois « Mouvements thérapeutiques » de la Presse Médicale. MM. Lian et Robin, le 13 janvier 1922, notre maitre M. A. Clerc le 3 mars, apportent à la Société médicale des Hôpitaux de Paris, un certain nombre d’observations à ce sujet.

Si les documents cliniques concernant l’emploi thérapeutiques de la quinidine au cours des arythmies sont déjà nombreux, en revanche, les travaux expérimentaux sur l’action cardio-vasculaire de cet alcaloïde sont beaucoup plus rares. Jusqu'à la fin de l’année der-

nière, il fallait se borner à citer : en Allemagne, le

oi travail de Schott, en 1919, celui de Hoffmann en 1920, celui de Boden et Neukirch en 1921 ; aux Etats-Unis les expériences très sommaires de Cohn et Lévy (1921). Mais tout récemment (fin 1921) ont paru sur ce sujet deux mémoires expérimentaux très importants de Arrillaga, Guglielmetti et Waldorp en République Argentine et de Th. Lewis, Drury, Ilieseu et Weed en Angleterre. Lewis vient de faire paraître au début de 1922 une nouvellesérie de recherches. D'autre part, 3 auteurs américains, Jackson, Friedlander et Lawrences de Saint-Louis (Etats- Unis) viennent de publier un mémoire fort important dont nous résumerons les conclusions dans la partie

expérimentale de ce travail (p. 126).

es +

ta,