CRITIQUES A LA TECHNIQUE "COEUR-POUMONS ISOLES

Les travaux les plus anciens qui aient été entrepris sur le métabolisme du myocarde ont été conduits à l'aide de préparations de coeurs isolés en perfusion (LOCKE & ROSENHEIM -215). Cependant, il est rapidement apparu aux auteurs que cette méthode, satisfaisante lorsqu'on perfuse, avec un liquide bien OXYgÉNÉ;, un myocarde mince tel que celui de la grenouille (WERTHEIMER -100), modifiait considérablement le métabolisme myocardique dès que le tissu cardiaque présente une certaine épaisseur et, qu'en particulier, on pouvait noter sur de telles préparations une diminution sensible du taux du glycogène. AMBRUS (173) signale, dès 1927, que le type d'appareil utilisé dans la perfusion du coeur de chat peut modifier considérablement les résultats obtenus dans la mesure de la consommation du glucose par le myocarde et, même chez la grenouille, CLARK & WEITE (105), et CLARK, EGGLETON & EGGLET ON (214) ont signalé qu'une perfusion prolongée du coeur entraîne des modifications du métabolisme. Les travaux effectués sur le lapin, par WITTING, MARKOWITZ & MANN (215), MACPHERSON, ESSEX & MANN (41) et par

SPRAGUE (216) s'accordent à constater qu'en 2 heures de perfusion avec un liquide glucosé le taux du glycogène passe des environs de 450 mg. par 100 g. au 1/3 de cette valeur (150 mg. par 100 g.). Des expériences comparatives ont été faites par de nombreux auteurs : celles de MAC GINTY & MILLER (164), sur le coeur du chien, isolé d'une part, et en place -à thorax ouvert- de l'autre, montrent que, dans ce dernier cas, la consommation d'acide lactique est de 35.1 mg.&e/h. celle du glucose de 0.39 mg. et celle de l'oxygène de 5.1 cc, tandis que pour le coeur isolé, ces consommations sont respectivement égales à 1.5 , 0.2 mg et 3.9 ce soit ë s à et 7/10 de ce qu'elles sont pour l'organe en place .

C'est pourquoi la recherche et l'utilisetion de montages expérimentaux aussi physiologiques! que possible, c'est à dire capables de maintenir -spontanément- constant le taux du glycogène pendant des temps relativement longs a été considéré comme une condition absolument nécessaire à la validité de telles études,

Bien que la préparation "coeur-poumons", de type STARLING (KNOWLTON & STARLING -217), ait été utilisée par, à peu près, tous les auteurs qui, il y a vingt ans, ont étudié le métabolisme du myocarde, la validité de ces expériences a été suspectée par un grand nombre de ceux qui se sont livrés à ces études. Des déterminations comparatives de CRUICKSHANK & SBRIVASTAVA (52), montrent pour une même espèce, des différences systématiques de l'ordre de 1% en moins pour la préparation "“coeur-poumons'" par comparaison avec l'utilisation du glucose par le coeur in situ. EVANS, GRANDE & HSU (166) comparant les consommations d'acide lactique observées avec divers systèmes de perfusion cardiaque et ceux fournis par la détermination différentielle du taux de la lactacidémie coronaire afférente et efférente, trouvent, par ce dernier procédé, 2.60 mg./ g./h. au lieu de 2.0 mg. environ, pour les deux méthodes de perfusion qu'ils emploient. CRUICKSHANK a indiqué d'autre part (154) que -bien qu'il n'ait pas constaté de différences sensibles entre les taux du glycogène cardiaque de la préparation ‘coeur-poumons'' et du cœur in situ (ce qui s'explique, à notre avis, par la dispersion considérable de ses résultats et par le petit nombre de ses expériences)- l'ensemble des manipulations, tant sur l'organisme que sur le liquide perfusant, qu'exige le montage d'une préparation "“coeur-poumons" entraîne des modifications profondes de l'équilibre du système "tissu-milieu intérieur" et, en particulier, une perte de 25 à 40% de l'anhydride carbonique initialement présent dans le liquide. Aussi, prescrit-il de ne pas faire de détermination du Q.R. avant qu'un délai d'au moins 1 heure soit écoulé après l'achèvement du montage. 11 n'est pas nécessaire d'insister sur les risques que comporte un tel mode opératoire : il est évident que l'établissement d'un nouvel équilibre des tensions gazeuses dans le liquide de perfusion peut profondément retentir sur les facteurs qui conditionnent le métabolisme cardiaque et les amener, eux-mêmes, à un nouvel équilibre qui, pour être plus ou moins stable, n'en est pas moins profondément différent de celui qui existait dans le fonctionnemat physiologique, in vivo. Nous avons dit, en outre, à propos de la consommation d'oxygène, l'incertitude qui résulte de l'ignorance où l'on se trou ve, dans ce cas, de la fraction du métabolisme total observé que représente le métabolisme propre du tissu pulmonaire, bien que EVANS & STARLING (218) aient pu montrer que les poumons n'interviennent pas pour modifier le type du métabolisme cardiaque, dans la préparation "coeur-poumons'" et que ce métabolisme est du même type dans le cas d'une oxygénation normale et dans celui d'un état anoxique ,

Les remarques de CRUICKSHANK ne font, d'ailleurs, que reprendre les conclusions de nombreux auteurs qui avaient indiqué, que, tant pour le cœur

perfusé que pour la préparation “coeur-poumons", les conditions expérimentales étaient peu physiologiques, que la libération de l'anhydride carbonique ne se faisait pas dans des conditions normales, qu'il y avait -dans de nombreux casune lactacidogénèse anormalement élevée et que, par suite, les mesures du Q.R. sur de telles préparations, n'avaient pas de signification quant à la nature du métabolisme oxydatif (KILBORN -219). (KILBORN, SOSKIN & THOMAS -220), (BORNS- TEIN -153), (FERGUSON, IRVING & PLEWES -221), (ANDERSON, CLEGHORN, MACLEOD & PETERSON -222), (PETERSON - 223),

Les tentatives faites pour résoudre cette difficulté, en substituant aux poumons un oxygénateur, ont été peu satisfaisantes, car il apparaît, alors, une hémolyse souvent importante qui constitue un nouveau facteur de perturbation du métabolisme glucidique (IRVING - 227), ( REID & NARAYANA - 228). Il convient de signaler, enfin que, dans l'étude importante qu'il a consacrée au métabolisme du myocarde, WOLLENBERGER (206) a montré que, dans la préparation “coeur-poumons", le taux de la phosphocréatine est toujours beaucoup plus élevé que dans le coeur in situ.

Ainsi donc, lorsqu'on isole le coeur ou une partie, plus ou moins importante, de l'appareil circulatoire en vue d'étudier le métabolisme cardiaque, des critiques valables mettent en question la validité des résultats ainsi obtenus. Il était nécessaire, pour lever ces objections, d'opérer sur l'animal entier, c'est à dire de placer le sujet dans les conditions dont on désire étudier l'influence sur le métabolisme du myocarde, de le sacrifier et de se livrer, alors, à l'inventaire de la réserve énergétique de son myocarde. Un tel mode opératoire exigeait, évidemment, que fussent éliminées les causes de variations fortuites c'est à dire que fussent mltipliées les déterminations. C'est dans cette voie que ce sont, généralement, orientées les recherches récentes.

La rapidité des variations métaboliques dont le myocarde est le siège justifie les difficultés rencontrées par les auteurs qui ont voulu utiliser, pour cette étude soit les mécanogrammes cardiaques, soit l'action d'agents pharmacologiques. Certains ont alors pensé aux manifestations de l'activité myocardique capables de suivre le plus rapidement possible toute modification du chimisme musculaire, les modifications électrocardiographiques. Selon l'expression de LANG (229), la méthode électrocardiographique présente "d'immenses possibilités pour les recherches sur la pathologie du myocarde et la découverte des diverses modifications biochimiques qui sont du plus haut intérêt pour la clinique “. Nous allons examiner rapidement ce qui, en fait a pu, jusqu'ici être exploité de ces “immenses possibilités ".

Toutes les recherches qui ont été poursuivies dans ce domaine ont été guidées par les constatations -relativement faciles à interprêter en termes physiologiques- concernant l'insuffisance coronarienne, dans laquelle on constate, sous des variations individuelles souvent considérables, des éléments constants qui sont l'abaissement du segment ST et l'applatissemænt -voir même l'inversion- de l'onde T, phénomènes qui ont pu être considérés comme les signes d'une insuffisance du ravitaillement en oxygène, encore que les avis divergent sur la signification de l'onde T, SIEGEL & UNA (230, 231) la considérant comme le "reflet électrocardiographique de la formation de l'acide lactique dans le myocarde" tandis que GOLDENBERG & ROTHBERGER (252) étudiant l'électrocardiogramme d'animaux intoxiqués par l'acide monoide-acétique, concluent que l'onde T ne saurait, aucunement, être considérée comme le signe d'une phase de lactacidogénèse dans l'activité cardiaque. EGGERS & SCHUMANN (235) ont

étendu ces résultats au rat soumis à une anoxie, réalisée au caisson à dépression s ils observent, alors, des signes électrocardiographiques du même type, à partir du moment ou la pression passe de 300 à 260 mm de mercure, c'est à dire entre 7.200 et 8.000 mètres d'altitude fictive, ce qui correspond aux résultats obtenus antérieurement, par SCHUMANN (208), au moyen de dosages chimiques de la réserve glycogénique du myocarde. DALE (234) a essayé d'établir, sur le ventricule isolé de grenouille, une relation entre la form et la durée de l'électrocardiogramme et la nature du métabolisme cardiaque : il a constaté que la réponse électrique est relativement indépendante du type de fonctionnement mtabolique, mais que le manque d'oxygène diminue considérablement la durée de cette réponse. HEGGLIN & GRAUER (235) ont établi qu'il existe une relation de proportionalité entre la longueur du segment QRST de l'électrocardiogramme et le taux du glycogène cardiaque : dans l'asphyxie -et aussi dans l'insuffisance coronarienne- on observe un raccourcissement constant et caractéristique de ce segment. De même pour WENDT (236), l'insuffisance cardiaque serait caractérisée, chimiquement, par la prédominance des processus anaérobiotiques sur les phénomènes aérobies et, électrocardiographiquemnt, par la dépression du segment S qui correspondrait, ainsi, à la phase d'utilisation de la réserve glycogénique.

GRAUER (207, 77) enfin, reprenant les observations antérieures d'HEG- GLIN & GRAUER (235), a pu montrer que l'allongement du complexe QRST qui s'observe dans l'insuffisance cardiaque est du à une perturbation du métabolisme de l'ATP consistant, essentiellement, en une diminution de l'activité ATP -asique du coeur et SMIRNOV (237) ,; a conclu de ses études comparatives sur les activités biochimiques et électriques du myocarde dans la phase de restauration, que c'est l'onde T de l'électrocardiogramme qui est le signe du déroulement de ces processus et que les altérations de son tracé doivent être interprêtées comme le signe de modifications intervenant au cours de cette phase de l'activité chimique du coeur.

Ainsi, mis à part les derniers résultats qui viennent d'être cités, les données que nous possédons actuellement sur les relations entre les diverses manifestations de l'activité du myocarde sont encore extrêmement sommaires . Sans doute, la quasi-totalité du complexe QRST représente-t-elle des phénomènes pest-contractiles et englobe-t-elle, par conséquent, les phases anaérobie et aérobie du métabolisme, cette dernière se manifestant, plus spécialement, dans l'onde T de l'électrocardiogramme. Ces signes, précieux pour l'interprétation clinique de la pathologie cardiaque sont encore peu utilisables pour les recherches concernant la biochimie du myocarde. Aussi les méthodes chimiques ont-elles conservé, en ce domaine, une importance primordiale. C'est à ces méthodes que nous avons fait appel ,; exclusivement, dans la partie expérimentale de ce travail et c'est par leur étude que nous commencerons l'exposé de nos recherches personræelles.

III - LA CONSOMMATION D'OXYGENE, MESURE DE L'ENERGETIQUE DU MYOCARDE -

Les réserves énergétiques du myocarde ayant été définies, la première question qui s'est posée a été de mesurer l'activité métabolique du coeur en

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activité et un premier groupe de travaux a eu pour objet la détermination de sa consommation d'oxygène. Ces mesures ont souvent été associées à celle du Q.R. dans le but de connaître la nature du matériel énergétique utilisé, Chez le chien sur une préparation coeur-poumons, les auteurs s'accordent à considérer comme normale une consommation comprise entre 2,50 et 4.00 ce d'oxygène par gramme de cœur et par heure : 3.24 cc/ g./h.(STARLING & EVANS -151), 3.96 cc/g./h. (CRUIC- KSHANL & STARTUP -161), 2.82 cc/g./h.(EVANS, GRANDE & SHU -166), 3.15 cc/g./h. (GOLLWITZER -MEIER, KROETZ & KRUGER -49, 238), GOLLWITZER-MEIER, KROETZ & KRU- GER (108) ont montré que cette consommation, normalement voisine de 2,39 cc/g./ h. pour une préparation coœur-poumons de chien, peut atteindre 5.31 cc dans le cas d'insuffisance cardiaque spontanée. Les auteurs ont insisté sur les variations considérables qui peuvent résulter, dans de telles préparations, des changements de l'oxygénation sanguine qui peuvent survenir au cours de la traversée pulmonaire.

Bien que MC GINTY & MILLER (164) aient montré qu'il n'y a pas de différence notable entre la consommation d'oxygène du cœur perfusé et du coeur in situ (3.5 cc/g./h.) les critiques qui peuvent être opposées à la validité des résultats obtenus sur la préparation coeur-poumons ( on admet, selon EVANS (149) que sur les 4 à 6 cc d'oxygène que consomme en une heure 1 g. de préparation coœur-poumons, 1 ce environ représente la consommation propre du tissu pulmonaire) ont conduit ECKENHOFF, HAFKENSCHIEL, LANDMESSER & HARMEL (239) a reprendre ces déterminations, chez le chien, in vivo ; les résultats de leurs expériences donnent des valeurs beaucoup plus élevées que celles qui avaient été obtenues précédemment : 5,28 cc d'oxygène par g. de cœur et par heure, tout en confirmant les conclusions de GOLLWITZER-MEIER, KRAMER & KRUGER (108) et de GOLLWITZER-MEIER, HAENSEL & KRUGER (109) ; quant aux facteurs mécaniques qui règlent l'intensité de la consommation de l'oxygène par le coeur.

Chez l'homme, enfin, BING, HAMMOND, HANDELSMAN, POWERS & SPENCER (240), opérant par cathétérisme coronarien, ont fixé cette consommation à 4.68 cc par gramme de cœur et par heure et confirmé, dans leur ensemble, les données précédentes.

La question de savoir si le coeur est susceptible de contracter une " dette d'oxygène "“ a préoccupé de nombreux auteurs. Cependant, excepté quelques travaux qui ont montré, in vitro, que les coupes de coeur n'étaient pas capables -comme les coupes de muscle squelettique utilisées comme témoins- de compenser un manque d'oxygène de quelque durée (BRODY -241, FENN -242), les conclusions données par les divers auteurs ne sont que l'interprétation de leur conception propre du métabolisme cardiaque.

SCHUMANN (243-244) considère comme établi le fait que, dans le cas d'une oxygénation suffisante, le muscle cardiaque complète, à chaque phase aérobie, son stock d'hydrates de carbone aux dépens de l'acide lactique du sang ; l'existence de cette phase anabolique consécutive à une phase d'utilisation est, pour lui, le signe de la création d'une dette d'oxygène : " So kann nach diesen Befunden wohl angemommen werden, dass die im Herzen gebildete Milchesaure bei einigermassen ausreichender Sauerstoffversorgung auch dort wieder im Verhaltnis der MEYERHOFF - schen quotienten zu Glykogen resynthetisiert wird. Das bedeutet aber, dass die Verminderung des Energiekapitals im Kerzen der Ausdruck einer Sauerstoffschuld ist .".

Pour KATZ & LONG (190), au contraire, le fait, pour le muscle squelettique de pouvoir contracter une dette d'oxygène signifie, pour lui " la

possibilité d'hypothéquer son ravitaillement futur en oxygène". Or; on sait disent-ils, que le muscle cardiaque se trouve, pour conserver un fonctionnement normal, soumis à la stricte nécessité de l'intervention d'une phase aérobie à chaque contraction. Si celle-ci fait défaut, le myocarde présente un métabolisme d'un type nouveau, caractérisé par la production d'acide lactique.

Par suite du fonctionnement rythmique du coeur et de la succession de phases aérobies et anaérobies, on est -comme l'a fait remarquer RUHL (165) dans l'impossibilité de démontrer la création d'une dette d'oxygène dans la contraction du myocarde. Ces difficultés d'interprétation expliquent que, depuis quelques années, les recherches sur le métabolisme du coeur accordent moins de place à la mesure des échanges gazeux comme indice de la nature et de l'intensité de l'énergétique de la contraction cardiaque .

IV - LES FACTEURS HOMORAUX ET HORMONAUX REGLANT LE NIVEAU DE LA RESERVE ENERGETIQUE DU MYOCARDE -

Le maintien de la réserve glycogénique du muscle cardiaque à un niveau relativement fixe est tributaire de l'intervention d'un certain nombre d'hormones. Or, on sait que l'anoxie, l'asphyxie, l'hypercarbie, les chocs de diverses natures déclenchent des réactions endocriniennes ou créent des lésions des glandes endocrines susceptibles de retentir sur le taux de la réserve glycogénique.

Au premier plan de ces régulations, on a longtemps opposé l'action de l'insuline, hormone, hypoglycémiante (surtout par une action glycogénogénétique musculaire et hépatique) à un groupe d'hormones hyperglycémiantes, comprenant principalement les sécrétions surrénaliennes. Ces hormones agiraient, d'ailleurs, par des voies différentes, puisque, tandis que les médullosurrénaliennes favoriseraient la glycogénolyse musculaire, les cortico-surrénaliennes seraient, au contraire, glycogénogénétiques,

HORMONES MEDULLO - SERRENALIENNES .- L'identification par TAKAMINE, au début du siècle, de l'adrénaline comme facteur chimique actif de l'extrait de la médullosurrénale a fait rapporter à ce composé tous les effets connus de la sécrétion interne de cette glande : hypertension, vaso-constriction périphérique, vaso-dilatation coronaire, diminution des réserves glycogéniques, diminution de l'utilisation tissulaire du glucose, hyperglycémie. À cette période des recherches, l'identité de l'action de l'hormone médullo-surrénalienne sur les réserves de glycogène du foie, du muscle squelettique et du coeur est généralement admise (WILENKO -245), La découverte, il y a une quinzaine d'années, de la possibilité d'une intervention de l'adrénaline comme médiateur chimique de le transmission de l'excitation dans les nerfs sympathiques, a remis en question l'ensemble de ce problème,

De nombreux travaux ont montré que le médiateur sympathique ou sympathine est un mélange d'adrénaline et de noradrénaline (GREER, PINKSTON, BAXTER &

BRANNON -246, BULBRING & BURN -247, WEST -248), en proportions variables selon les espèces (BACQ & FISCHER -249, SCHULER & HEINRICH -250, VON EULER, HAMBERG & PURKHOLD -251, HOLTZ & SCHUMANN -=252) et selon les terminaisons nerveuses considérées (WEST =253), La noradrénaline serait le précurseur de l'adrénaline, qui en dérive par méthylation, non seulement dans les terminaisons sympathiques (VON EULER -254), mais encore dans la médullo-surrénale (BURN, HUTCHEON & PARKER - 2559 OUT SCHOORN -256).

Aux différences de structure et de propriétés physico-chimiques (VON EULER -257, VON EULER & HAMBERG -258, CRAWFORD, GOLDSTEIN & OUT SCHOORN -259) correspondent des différences pharmacodynamiques. Les effets vaso-presseurs en particulier, seraient essentiellement dus à la noradrénaline (STEHLE & EL- LSWORTH -260, SCHMITERLOW -261). Peu de résultats ont été acquis dans l'analyse du mécanisme des hormones surrénaliennes sur le métabolisme glucidique du coeur. Il semble établi, toutefois, que cette action est différente sur le métabolisme hépatique et sur le métabolisme du muscle squelettique (GEIGER & SCHMIDT -262, STETTEN & KLEIN -263)., Des différences importantes doivent distinguer, sans doute, les effets hormonaux au niveau du muscle squelettique et du muscle cardiaque. Trois facteurs sont à considérer dans l'action des hormones médullo-surrénaliennes sur le myocarde : l'action directe de l'hormone sur la réserve glycogénique, l'action sur la consommation d'oxygène et l'action sur la circulation coronarienne (GOLLWITZER - MEIER & KROETZ -264).

L'action vaso-dilatatrice coronaerienne de l'adrénaline est connue depuis longtemps et BURN & HUTCHEON (-265) ont montré que l'adrénaline, à égale concentration, est plus active que la noradrénaline. En ce qui concerne la consommation d'oxygène de la fibre myocardique, les auteurs s'accordent sur le fait que l'adrénaline augmente la consommation d'oxygène, qu'il s'agisse d'une injection de l'hormone (EVANS & OGAWA -266, STARLING & VISSCHER -267, RAJSKINA -212) ou de l'excitation du sympathique (GOLLWITZER-MEIER & KRUGER - 268, GOLLWITZER -MEIER & KROETZ -269, ECKSTEIN ,; STROUD, ECKEL, DOWLING & PRITCHARD -270). Les avis divergent, par contre, sur le comportemænt de la réserve glycogénique du coeur, sous l'influence de l'adrénaline. Pour certains auteurs, l'adrénaline agit sur le myocarde comm sur le muscle strié 3 elle diminue le taux de la réserve glycogénique (BOGUE, EVANS & GREGORY -194, CHANG 170, RAJSKINA -271, GREMELS -193). Nous avons indiqué que EVANS, TSAI et YOUNG (272) ont observé une di minution du glycogène cardiaque chez le chien soumis à la narcose par l'éther ou l'amytal ; or LUND (275) a montré que le sang du chien ainsi narcotisé contient environ deux fois plus d'adrénaline que celui du chien normal. Cependant, LAWRENCE et MAC CANCE (48) et EVANS (47) concluent de leurs expériences que l'adrénaline est sans effet sur le taux de la réserve glycogénique du coeur, tandis que d'autres, au contraire, admettent l'existence d'une action glycogénogénétique (JUNKERSDORFF & TOROK -274, JUNKERSDORFF & HANISCH -55). Il semble bien que la divergence de ces résultats doive être rapportée aux différences des conditions expérimentales (GREMELS -275). GOL- LWITZER -MEIER (276) dans une revue générale consacrée à l'énergétique du myocarde, considère que le phénomène principal résultant de l'action de l'adrénaline est l'augmentation considérable du besoin d'oxygène du coeur qui met rapidement le myocarde -en dépit de la vaso-dilatation coronarienne- dans un état d'anoxie relative qui entraine une diminution du taux de la réserve gly-

cogénique.

En ce qui concerne le mode d'action de l'adrénaline sur le glycogène, GEIGER (277) a indiqué, en 1931, que l'effet pharmacologique pourrait être

montré, sur le muscle squelettique qu'il consisterait en une libération du desmoglycogène de ses liaisons proteiques, libération qui le rendrait utilisable dans la glycogénolyse. Cependant, il résulte du travail de BLOOM, LEWIS, SCHUMPERT

et CHEN (121) que cette utilisation sous l'influence de l'adrénaline porterait, au contraire, à peu près exclusivement sur la fraction libre. Ces faits s'accorderaient, d'ailleurs, avec une remarque de GENKIN (123) pour qué l'administration d'adrénaline tendrait à augmenter -dans le muscle squelettique comm dans

le myocarde- la proportion relative du glycogène lié, ce qui reviendrait à dire que la glycogénolyse adrénalinique porterait surtout sur la fraction libre.

D'autres auteurs, par contre, ont envisagé que l'action de l'adrénaline pourrait s'exercer indirectement, par l'intermédiaire des enzymes intervenant dans la glycogénolyse (WILLSTATTER & RHODEWALD -116, OSTERN, HERBERT & HOLMES- 279). Un travail récent de SUTHERLAND & CORI (148) a montré que l'action glycogénolytique exercée par l'adrénaline sur la réserve hépatique serait due à une activation de la phosphorylase responsable de la première réaction de la chaine de dégradation du glycogène. Cependant, il faut souligner que ces recherches n'ont porté que sur la réserve hépatique et que rien, pour l'instant, ne permet d'en étendre les conclusions à la réserve glycogénique du coeur.

HORMONES CORTICO = SURRENALIENNES .- En ce qui concermæ l'action des hormones surrénaliennes, on sait, que ces substances paraissent indispensables à la stabilisation des réserves glycogéniques, tant hépatique que musculaire, et qu'en leur absence, la reconstitution de la réserve de glycogène du foie est beaucoup plus difficile que celle du muscle.

La diminution de la capacité de travail chez le sujet surrénalactomisé est un fait connu depuis longtemps (EVERSE & DE FREMERY -280, INGLE -281).Cette perturbation du fonctionnement musculaire a été rapportée par VERZAR & WENNER (282) à un trouble des processus de phosphorylation du métabolisme glucidique et on a, en effet, constaté que, chez les sujets surrénaloprives, en même temps que le taux des composés phosphorés diminue (OCHOA & GRANDE -283, MONTIGEL & VERZAR -284, STAHELIN & VOGTLI -285), le taux du glycogène -tant hépatique que musculaire- est anormalement faible (BRITTON & SILVETTE -286, BRITTON, SILVETTE & KLINE -287), le travail musculaire s'accompagne d'une forte hypoglycémie (DURRANT -288, CSIK & LUDANY -289, BRITTON -290, BRITTON & SILVETTE -291), cependant que la formation d'acide lactique par le muscle est plus faible que chez le sujet normal (ARVAY & LENGYEL -292),

lié à la nature colloïdale particulière de ce glucide et WAJZER a ultérieurement

La surrénalectomie provoque un trouble profond de l'ensemble du métabolisme hydrocarboné et, chez les sujets surrénaloprives, la glycogénogénèse est ralentie, non seulement à partir du glucose, mais encore, à partir des métabolites intermédiaires tels que l'acide lactique (BRITTON & SILVETTE -293, BUELL, ANDERSON & STRAUSS -294) ou l'acide pyruvique (KEYES & KELIEY -295), Les résultats de la surrénalectomie ne sont plus aussi nets lorsqu'au lieu d'examiner le métabolisme des organes en place, on utilise des muscles isolés, in vitro. Opérant sur le diaphragme du rat surrénalectomisé, KOEPF, HORN, GEMILL et THORN (296) et VERZAR & WENNER (297) ont constaté une glycogénogénèse normle à partir du glucose, tandis que, dans les mêmes conditions, MENTHA, VOGTLI & VERZAR Re VILLEE & HASTINGS (299) concluent à une diminution faible mais signi-

cative.

Les troubles du métabolisme hydrocarboné consécutifs à la surrénalectomie sont imputables à l'absence des hormones corticales comme en témoigne

“ai

le fait que ces perturbations disparaissent lorsqu'on injecte aux animaux surrénaloprives des extraits cortico-surrénaliens (BRITTON & SILVETTE -286, LONG, KATZIN & FRY -300, HORMES & LEHMANN -301) s il y a rétablissement, à leur taux normal, des réserves glycogéniques du foie et du muscle, Cette action, cependant, s'exerce conjointement, dans les conditions physiologiques avec celle de l'insuline. On a montré, en effet, que l'ablation des surrénales pratiquée sur des chats a pancréas extirpé, fait régresser leur diabète (HARTMAN & BROWNELL -302), par suite du ralentissement des processus glycogénolytiques hyperglycémiants (LONG & LUKENS -303, WICK, ACKERMAN & MAC KAY -3%4).

L'importance de la restauration du pouvoir glycogénogénétique du foie et du muscle, à la suite de l'administration des divers cortico-stéroïdes aux sujets surrénalectomisés, varie avec la nature des substances employées (REINEC- KE & KENDALL -305, VERZAR & WENNER -306, WANG & VERZAR -307, WANG -308),

La désoxycorticostérone ou D.0.C. se montre active (MONTIGEL & VERZAR 309, CHIUNG-YUN-CHIU & NEEDHAM -310, VERZAR & WENNER -297, SASS-KORTSAK, WANCG & VERZAR -311), à condition, toutefois, que l'administration en soit faite pendant une période assez prolongée -MONTIGEL & VERZAR -284, WANG & VERZAR -307). On note, cependant, une différence fondamentale de comportement entre les organes en place et les tissus étudiés in vitro. La D.0.C. se comporte en effet comme un inhibiteur du métabolisme glycogénique du diaphragme isolé (VERZAR & WENNER -312, 297, BARTLETT, WICK & MAC KAY -313) et des coupes de foie, in vitro (SECKEL -314). Selon VERZAR (315), il faut chercher la raison de cette différence d'action de la D.0.C. dans le fait que le niveau de la réserve glycogénique d'un organe résulte de la concurrence des phénomènes de glycogénogénèse et de glycogénolyse et que la prédominance de l'un ou l'autre de ces groupes de réactions dépend, pour une large part, des conditions expérimentales qui somt évidemment, très différentes dans ces deux types d'expériences. En effet, VER- ZAR & WANG (316), ont constaté que, suivant les doses auxquelles elle est empioyée, la D.0.C, peut favoriser, dans le muscle, soit la glycogénolyse, soit la glycogénogénèse. Il faut souligner, en outre, comme l'a fait D. CORDIER (317), que les réactions qui font intervenir la D.0.C, dans le métabolisme du glycogène posent un problème particulièrement complexe. La désoxycorticostérone n'appartient pas au groupe des substances naturellement excrétées dans la veine surrénale par le cortex surrénal. Son action sur le métabolisme hydrocarboné résulte-t-elle de sa transformation en l'une des deux formes que l'on rencontre dans le sang circulant : 17 - hyâroxy-corticostérone et corticostérone (BUSH -318) ? Ou, au contraire, son activité est-elle une propriété générale liée à un certain type de structure chimique, comme semblent l'indiquer les travaux de HAYANO, DORFMAN & PRINS (319) ? Le problème n'est pas résolu.

Les recherches tendant à établir quel pourrait être, dans le cycle métabolique des hydrates de carbone, le point d'attaque des hormones corticales ont été généralement poursuivies sur des muscles isolés ( diaphragme ou muscles de la locomotion). Il est actuellement établi, par les travaux de SCHUMANN(147), VERZAR & MONTIGEL (320) et MONTIGEL & VERZAR (284), que la surrénalectomie entraine une diminution de la phosphorylation du glycogène dans le muscle squelettique, c'est à dire de la formation du glucose -l- phosphate. L'action de l'hormone cortico-surrénalienne porterait donc sur la première étape du cycle métabolique. Ceci doit être rapproché du fait établi par VERZAR & WENNER (282) qui n'ont pas observé de différence -en ce qui concerne la glycogénogénèse à partir du glucose-l-phosphate- entre les muscles des sujets normaux ou surrénalectomisés. L'administration de D.0.0. rétablit l'activité des phosphorylations à un niveau

à peu près normal (VERZAR & MONTIGEL -321, STAHELIN & VOGTLI -285). Des résultats analogues ont été obtenus, sur le foie du rat, par OSTERN, HERBERT & HOL- MES nine KOEPF, HORN, GEMILL et THORN (296), DOETSCH (322), et STAHELIN & VOG- TL 10288).

D'autres auteurs, cependant, -CONWAY & HINGERTY (323) travaillant sur le muscle et KEYES & KELLEY (295) opérant avec le foie- admettent que c'est sur le fonctionnement de la glucomutase que porterait l'action de la cortico-surrénale. Pour ces expérimentateurs, la surrénalectomie n'affecterait pas -ou même, pour les premiers, favoriserait- la formation du glucose-l-phosphate tandis qu'elle diminuerait considérablement celle du glucose-6-phosphate.

Nous avons examiné, en collaboration avec D. CORDIER et G. PÈRES (324), l'action de doses variables de D.0.C. sur la réserve de glycogène du myocarde du rat. Nous avons retrouvé, sur le coeur, le résultat établi, sur le muscle squelettique, par VERZAR & WENNER (312) ; l'administration de faibles doses de D.0.C. à des sujets normaux augmente le taux des réserves de glycogène. Nous n'avons pas trouvé, par contre, -comm l'ont fait VERZAR & WANG (316), pour le muscle strié- de doses qui provoquent une glycogénogénèse plus ou moins importante, mais la D.0.C. ne produit jamais, chez les sujets normaux, de diminution de la réserve glycogénique du coeur, comm le montre le tableau suivant. Nous avons utilisé le B-d-glucoside de Désoxycorticostérone (Percortène CIBA), en injections sous cutanées. Les doses sont exprimées en milligrammes.

Percortène GLYCOGENE Erreur administré (mg p. 100 g.) probable

Enfin, VACCARI & ROSSANDA (325) ont montré que la surrénalectomie diminue légèremænt le taux du glycogène cardiaque et que l'administration, au rat surrénaloprive, de D.0,C, élève considérablement le niveau de cette réserve.

LE CŒUR DIABÉTIQUE ET L'INSULINE .- Le cas pathologique du diabète pancréatique pose, pour le métabolisme cardiaque, un problème particulièrement complexe puisqu'il est caractérisé, à la fois, par une modification du taux du glucose circulant et le défaut d'un facteur hormonal d'utilisation glucidique.

Quelles sont les conséquences de l'hyperglycémie diabétique sur la valeur de la réserve glycogénique cardiaque ? Le problème a, depuis lo temps; retenu l'attention des chercheurs, puisque, dès 1913, CRUICKSHANK (53) a sSignalé que, le taux normal du glycogène dans le coeur du chien étant de 463 mg. par 100 g., il atteint 900 mg. soit près du double, chez le chien diabétique. CRUIC- KHANK ET PATTERSON (326), opérant sur le coeur isolé du chat diabétique, ont indiqué la possibilité d'une relation entre le niveau anormalement élevé de la

réserve et l'hypergiycémie. Ils considèrent que le coeur diabétique est caractérisé par une diminution du pouvoir d'utilisation du glucose sanguin. Ces résultats ont, depuis lors, été confirmés par plusieurs auteurs, KOSTERLITZ (327) a montré que cette augmentation de la réserve glycogénique du coeur évolue parallèlement à l'hyperglycémie. FISHER et LACKEY (328) ont trouvé un taux de glycogène cardiaque de 790 mg. chez le chien atteint de diabète pancréatique expérimental, au lieu de 440 mg. chez le sujet normal. CRUICKSHANK et STARTUP (329, 330), indiquent, dans les mêmes conditions, 1.180 mg. au lieu de 580 et PATTERSON et STARLING (56) des variations comprises entre 440 et 890 mg. au lieu de 150 et 350 mg. par 100 grammes.

Ces auteurs ont généralement admis que le taux élevé du glycogène myocardique était un signe de l'incapacité du coeur diabétique à utiliser les hydrates de carbone. Cette insuffisance métabolique a été constatée directement, sur la préparation coeur-poumons du chien soumis au diabète pancréatique expérimental, par KNOWLTON et STARLING (155) et par MC LEAN et SMEDLEY (331). EVANS, GRANDE, HSU, LEE et MULDER (332) ont montré qu'une préparation de coeur isolé diabétique, ventilée à l'aide d'un oxygénateur, présente une consommation d'acide lactique à peu près normle, mais que celui-ci n'est pas oxydé, mais transformé en glycogène. CRUICKSHANK et SHRIVASTAVA (52) ont observé, de même, sur le coeur diabétique, une incapacité progressive à utiliser le glucose, au fur et à mesure que s'installe l'état diabétique. Le Q.R. de 0.87, qu'on observe alors, doit être interprêté comm le signe d'une oxydation exclusive des graisses. PEARSON, HSIEK, DUTOIT et HASTINGS (333), utilisant des métabolites marqués par le carbone C14, ont montré que les coupes de coeurs diabétiques utilisent moins bien le pyruvate que les coupes de coeurs normaux (PEARSON, HASTINGS & BUNIING -183),

À l'opposé de cette opininion, d'autres auteurs, en particulier MC LEO (101) soutiennent que le Q.R. de 0.70, habituel chez les animaux diabétiques, ne reflète pas une incapacité d'oxydation des glucides et un fonctionnement énergétique exclusivement assuré par les graisses, mais une augmentation de la consommation d'oxygène correspondant à une transformation des graisses en hydrates de carbone qui seraient ensuite oxydés par le cœur diabétique selon des processus de type normal. On a pu espérer que l'étude de l'action de l'insuline donrerait d'utiles éclaircissements sur cette question. En effet, si l'action de l'insuline sur le métaboligme du coeur isolé est discutée, certains prétendent qu'elle favorise l'utilisation du glucose (HEPBURN & LATCHFORD -49, BURN & DALE -162, EVANS, GRANDE & HSU -166) et d'autres qu'elle a peu ou pas d'effet sur ce métabolisme (PLATTNER -334, PESERICO -335, EDELMANN -336, VISSCHER & MULLER -337,; LAWRENCE et MC CANCE -48), son action sur le coeur diabétique est moins controversée. Il ressort, en effet, de l'ensemble de nombreux travaux, que l'administration d'insuline ramène le Q.R. du coeur diabétique de 0.7 à 1.0, autrement dit fait passer le métabolism cardiaque d'un type “utilisation des graisses" au type "utilisation des glucides" CRUICKSHANK (70) a cherché à tirer de ces résultats une solution au problème général, posé par MANSFELD & GEIGER (160), de savoir si l'insuline agit favorablement sur le métabolisme diabétique en restaurant un pouvoir (disparu) d'oxyder les hydrates de carbone ou en contrariant une tendance (apparue) à transformer les graisses en hydrates de carbone. Le travail de CRUICKSHANK & STARTUP (330), malgré la netteté de ses données expérimentales, n'apporte, sur ce dernier point, qu'une solution partielle. Chez un chien diabétique, depuis 7 jours, présentant un taux de glycogène cardiaque de l'ordre de 1.500 mg. par 100 g. de coeur un (.R. de 0.71 et consommant 0.63 mg. de glucose par g. de coeur et par heure, alors

qu'il n'en oxyde que 0.08, l'administration de 10 unités d'insuline ramène, en une heure, le Q.R. à l'unité, sans qu'il y ait de changement dans la consommation d'oxygène (4.85 cc/g./h.), par le seul fait de l'augmentation de la production de CO2 qui passe de 3.46 co./g./h. à 4.88 cc./g./h., tandis que l'utilisation du sucre s'élève à 8.01 mg./g./h. dont 6.48 sont oxydés. L'augmentation du Q.R. par le jeu de la seule surproduction de CO2 (STARLING et EVANS (151), avaient déjà signalé que la consommation d'oxygène globale du coeur diabétique est identique à celle du coeur normal plaiderait en faveur de l'existence, dans l'organisme diabétique, d'une perturbation du mécanisme d'oxydation des hydrates de carbone. Cependant, CRUICKSHANK, lui-même, n'accorde à cette démonstration qu'une valeur relative en raison du fait qu'elle n'a pu être réalisée sur l'organisme de l'animal diabétique entier.

Si de nombreux auteurs ont constaté l'action glycogénogénétique cardiaque de l'insuline (BISSINGER, LESSER & ZIPF -338, BURN & DALE -162, BEST, DALE HOET & MARKS -339, BONG, JUNKERSDORF & STEINBORN -340, CRUICKSHANK & STARTUP 329), il ressort cependant de tous ces travaux que cette glycogénogénèse ne se manifeste que dans le cas d'une hyperglycémie importante.

Ces considérations sur le métabolisme du cour diabétique et l'influence de l'insuline sur son énergétique nous comuisent à examiner l'effet de cette hormone sur l'utilisation des glucides par le myocarde normal,

Dès 1912, MAC LEOD et PEARCE (341, 342, 343) concluaient de leurs recherches sur le chien, que l'hormone panocréatique ne paraissait pas intervenir dans la régulation de l'utilisation des glucides par la musculature striée. Ils admettaient, cependant, que ces résultats ne pouvaient pas être étendus au muscle cardiaque. BEST, DALE, HOËT et MARKS (339) ont montré, ultérieurement qu'il y avait, dans le mécanisme de l'action hypoglycémiante de l'insuline, deux facteurs : d'une part, une régulation de l'oxydation tissulaire du glucose, d'autre part, une régulation de la mise en réserve de ce glucose sous forme de glycogène, et la question qui se pose est de savoir si l'insuline intervient directement pour modifier le métabolisme glucidique du muscle -et, en particulier, du cœur- ou si elle ne le fait qu'en agissant sur le taux de la glycémie.

À la suite de l'administration d'insuline, on observe, en même temps qu'une diminution de la glycémie, une diminution du taux des phosphates s ns et une augmentation de la lactacidémie (BRIGGS, KOECHIG, DOISY & WEBER -344),

L'élévation du taux du glycogène musculaire consécutive à l'administration d'insuline a été signalée par de nombreux auteurs (KROGH -345, KERMACK, LAMBIE & SLATER -346, VERZAR & WENNER -312, CORB®Œ -347). GEMILL (348, 349) a signalé que, pour le diaphragme, cette augmentation de la réserve de glycogène pouvait se faire indépendamment de toute variation de la consommation d'oxygène, ce qui explique les résultats contradictoires qui ont été obtenus quant à l'action de l'insuline sur la grandeur du métabolisme gazeux.

Ces résultats ont été étendus au muscle cardiaque, en particulier par BLÉEHEN et FISCHER (550) qui ont montré que les modifications apportées par l'insuline à la consommation du glucose par le coeur isolé du rat sont très comparables à celles qui s'observent sur le diaphragm en survie .

En dehors d'un travail de DUDLEY et MARRIAN (351), qui ont montré l'existence d'une glycogénogénèse importante dans le myocarde du sujet normal, sous l'effet de l'insuline, contrairement à ce qui est observé pour le muscle squelettique, l'ensemble des travaux concernant l'action de l'insuline sur la

réserve glycogénique du coeur est consacré au cas de l'animal diabétique. On observe, sous l'action de cette hormone, le retour de la réserve, anormalement élevée chez le diabétique, à sa valeur normale (BANTING, BEST, COLLIP, MAC LEOD & NOBLE -352, PESERICO -353),

à Des travaux récents ont posé la question du mécanisme de l'action glycogénogénétique de l'insuline dans le muscle squelettique ou cardiaque. On a; tour à tour, invoqué un mécanisme indirect agissant sur le taux de la glycémie et déplaçant, dans le muscle, l'équilibre glucose-glycogène dans le sens d'une glycogénogénèse (GEMILL & HAMMAN -353) une action sur les enzymes du métabolisme glycogénique (WILLSTATTER & RHODEWALD -116), une action sur les liaisons protidiques qui bloquent une partie de la réserve à l'état de desmo-glycogène (GENKIN -125). On a, enfin, pu se demander si l'action de l'insuline sur le métabolisme glucidique ne s'exercerait pas par l'intermédiaire des hormones hypophysaires. C'est ainsi que l'activation de l'hexokinase par l'insuline (KRAHL & CORI -354) se manifesterait, selon KRAHL et PARK (255), par l'intermédiaire de la sécrétion hypophysaire. PRICE, CORI et COLOWICK (356) précisent que l'insuline libère l'hexokinase de l'inhibition exercée par l'anté-hypophyse, mais ne produit pas, par elle-même, d'activation de la réaction hexokinasique. Rien, cependant, ne parait encore, définitivement établi : SIADIE et HAUGAARD (357) contestent que l'insuline favorise, directement ou non, la réaction de l'hexokinase, tandis que PERLMUTTER et GREEP (358) constatent que l'action glycogénogénétique de l'insuline s'exerce de façon identique chez les sujets normaux et hypophysoprives. Dans les conditions normales, il semble bien que ce métabolisme soit l'objet d'un réglage complexe qui fait intervenir, à la fois, les sécrétions pancréatique, hypophysaire et cortico-surrénalienne (COLOWICK, CORI & SLEIN -359, STADIE, HAUGAARD & MARSH - 360),

HORMONES HYPOPHYSAIRES .- L'action des hormones anté-hypophysaires sur la réserve de glycogène a longtemps été plus ou moins confondue avec celle des hormones cortico-surrénaliennes, par l'intermédiaire de qui on pensait qu'elle s'exerçait (RUSSEL -361). On pense aujourd'hui qu'il s'agit, en réalité, d'actions distinctes et que, en particulier, l'hormone anté-hypophysaire a une fonction glycogénétique sur le muscle du mammifère surrénaloprive,

L'action fondamæntale exercée par l'anté-hypophyse sur la réserve glycogénique parait être le maintien des réserves hydrocarbonées en dehors des périodes d'alimentation (RUSSEL & BENETT -362) et cette action serait particulièremnt sensible sur la réserve glycogénique du muscle (RUSSEL -363), celle du foie étant maintenue par l'action d'un autre facteur, agissant en synergie avec l'adrénaline (KEPINOV -364). On a montré d'autre part (RUSSEL & WILHELMI -365) qu'un autre facteur hypophysaire - l'hormone de croissance - serait également capable d'exercer une action glycostatique sur la réserve glycogénique du muscle mais seulement en présence de l'hormone cortico-surrénalienne (MILMAN & RUSSEL 366), et ce résultat a été étendu du muscle squelettique au muscle cardiaque par ILLINGWORTH & RUSSEL (367). 11 semble en outre selon COLOWICK, CORI et SLEIN (359) que l'extrait anté-hypophysaire contienne un facteur capable d'intervenir directement pour activer le mécanisme hexokinasique, encore que SMITH (368) conteste ces résultats.

Il convient, enfin, de rappeler que l'hypophyse exerce, par les divers facteurs hormonotropes de sa sécrétion, un contrôle général de la mise en réserve et de l'utilisation des hydrates de carbone.

HORMONE THYROIDIENNE .- Les modifications métaboliques consécutives à l'hyperthyroïdisme comportent, d'une part, une augmentation de la résistance des sujets à l'action de l'insuline - confirme par l'hypersensibilité des thyréoprives (ÇHOUSSAY & BUSSO = 369, DUCHENEAU -370)- et une diminution de toutes les réserves de glycogène. En particulier, l'injection de thyroxine au sujet normal abaisse considérablement la réserve glycogénique du myocarde (ABDERHALDEN & WER- THÉIMER -371, BUELL, STRAUSS & ANDRUS -44, BODANSKY 9 PILCHER -372). D'autre part, de nombreux auteurs ont montré que cette baisse de la réserve de glycogène était accompagnée d'une diminution du taux des autres éléments de la réserve énergétique du myocarde : phosphagène et A.T.P. (BUELL, STRAUSS & ANDRUS -44, COWAN -373, BERG -374, BODANSKY -575, SCHUMANN -576, SHELLEY, CODE & VISSCHER - 377).

HORMONES SEXUELLES .- Nous avons dit à propos des hormones cortico-surrénaliennes que la question pouvait se poser de savoir si un certain type d'action sur le métabolisme hydrocarboné du coeur n'était pas lié à la structure chimique des hormones considérées. Comm l'hormone cortico-surrénalierme, commæ la désoxycorticostérone, les hormones sexuelles paraissent favoriser la glycogénogénèse,

Dans un travail sur l'action des hormones mâles sur le taux de la réserve énergétique du myocarde, SCHUMANN (378) a montré que le castration entraine une diminution des taux du glycogène et du phosphagène , elle altère peu celui de l'ATP. L'administration de propionate de testostérone au rat mâle castré rétablit le taux du phosphagène à so niveau normal et amène celui du glycogène à une valeur très nettement supra-normale (150% environ); temporairemnt, au moins (SCHUMANN -379). Cette action "hyperglycogénisante" de l'hormone sexuelle mâle s'observe encore chez le sujet non castré ; ces résultats peuvent, égalemmt, être observés avec la folliculine et le stilbostrol (RATSHOW & STECKNER-380). En outre, SCHUMANN (381) a montré qu'il y a une certaine équivalence entre les hormones sexuelles et cortico-surrénaliennes au point de vue de leur action glycogénogénétique cardiaque. L'administration d'acétate de croticostérone au sujet castré rétablit un taux normal du glycogène cardiaque, comm le fait, d'autre part, l'administration de propionate de testostérone au sujet surrénalectomisé. Des différences existent cependant entre les modes d'action de ces deux groupes d'hormones. Les auteurs n'ont pas trouvé, en particulier, avec les hormones sexuelles, d'action sur la phosphorylation du glycogène cardiaque comparable à celle qu'exerce l'hormone corticale, Quels que soient la signification et le mécanisme de l'action des hormones sexuelles sur la réserve glycogénique du myocarde, il semble qu'une sorte de compensation puisse s'établir entre ces hormones et les hormones cortico-surrénaliennes avec qui elles présentent d'évidentes analogies de structure .