DOSAGES DE COCAÏNE

POLARIME SAN HD (sur 25cmÿ)

lé Eseerreere 1 f,.…"NNeNNuuttmettnt

Témoin (non stérilisé) — 708/

Verre Serax 08: 0,4090

— d'Jéna 708 0,4095

Par rapport aux témoins, la perte moyenne d’alcaloïde pour les quatre séries d'essais est de 1/125 environ pour les bons verres (léna et Serax). — Pour un verre ordinaire, comme le verre blanc, elle est de 1/58 ; pour le verre Serax additionné de 1‘"° soude décinormale, elle atteint 1/20, etc.

Il est bon d'observer que-dans tous les cas il y a eu perte par rapport au témoin : jamais dans aucun de mes essais les échantillons stérilisés n’ont donné un résidu de cocaïne supérieur ou au moins égal à celui donné par le témoin.

Il est donc incontestable qu’une toute petite fraction de l’alcaloïde se trouve transformée du fait de la stérilisation. J'ai répété ces dosages en changeant les quantités d’alcali, la nature de l’alcali, la durée du contact, &/ y a toujours eu perte par rapport au témoin, les dosages étant menés de front et de façon rigoureusement identique pour les échantillons de chaque série.

Acide benzoïque. — Dosage de l'acide benzoïque : Le liquide filtré duquel on a précipité la cocaïne est additionné de HCI à réaction franchement acide, et épuisé à deux reprises par l’éther. Celui-ci, après lavage à l'eau distillée, est placé dans une capsule tarée et soumis à l’évaporation spontante. Le résidu est constitué par l’acide benzoïque, et ce dosage par pesée est contrôlé par un titrage acidimétrique avec la solution décinormale de

soude.

Cette méthode, qui a été suivie par Durrour, est très sensible.

Voici les résultats obtenus :

SUR 250mM3 DE SOL.

CH. COCAÏNE A 4,6 p. 100

4re SÉRIE. — Témoin ..:.... AS CAE .. npondérable VORROReTAL anne etes "Re — Dan. dues rence: 0,002. d'acide bénzoïqué Serax + 1em soude......... “... 9,0097 »

A ET ee 10,046 »

SUR 25Cmè DE SOL.

CH. COCAÏNE A 2 p. 100.

2e SÉRIE — Témoin (non stérilisé)........... 0,0020 d'acide benzoiïque Verre Serax (2 088418)... .--... 0,0032 »

el ln RP re 0,0030 Ù 3e SÉRIE — Témoin (non stérilisé)......,.... 0,0037 » Verre Serax (2 essais)........,.. 0,0042 »

— d'Iéna (2 essais)... ....... . 0,0039 »

&e SÉRIE, — Témoin (non stérilisé)...:....... 0,0045 ” Verre Serax (2'essais)...." 0,0050 »

Er A A (CPR SECRET OR RC PER À 0,0046 »

Il est à noter : 1° que le témoin lui-même donne un faible résidu d’acide benzoïque (pour les raisons précédemment indiquées); 2° que le résidu des échantillons stérilisés est toujours supérieur à celui du témoin.

On peut conclure de ces différents résultats que les petites altérations de la cocaïne passent inaperçues au polarimètre, alors qu’elles sont décelées par les dosages, ce qui est très ‘admissible si l’on tient compte des deux faits suivants :

1° La dissociation ne porte que sur une fraction minime de l'alcaloïde. 2° L’un des produits du dédoublement, l'ecgonine, possède un pouvoir rotatoire gauche inférieur, il est vrai, à celui de la cocaïne, mais cependant assez notable (1).

Le seul inconvénient du dosage de La cocaïne est de ne pas fournir le rendement théorique et de s'en éloigner d’une quantité variable, suivant les détails de la technique suivie.

Il est facile de constater le passage de l’alcaloïde dans le filtrat en évaporant celui-ci à sec, dans le vide : le résidu obtenu contient de l'azote; le filtrat peut être aussi, après concentration, lraité par les réactifs des alcaloïdes (acide picrique, acide silicotungstique).

. (1) D'après EInHoRN, le pouvoir rotatoire du chlorhydrate d'ecgonine serait de an —=—5700. J'ai trouvé cette même valeur pour un chlorhydrate d’ecgonine du commerce.

ÆUIe

Influence de la température au-dessus et au-dessous de 120° sur le chlorhydrate de cocaïne.

Températures supérieures à 120° :

Solution à 1,6 p. 100. — Ballons de 50°", — Stérilisation : une demi-heure à 140°. |

POLARIMÈTRE DOSAGES DE COCAÏNE (tube de 50cm) (sur 25cm3)

CA EEE RE ENONCE | om ee

Témoin (non stérilisé) —OUS 08r,3285

MODES ORAN EE «rm alor te ne — 5046 — 5044 0,3068

— blanc — 944 0,3069

Le dosage se montre encore ici plus rigoureux que l'examen polarimétrique; la perte de cocaïne est plus accentuée qu'à 120°, mais il reste à établir si c’est bien la température seule qui intervient en {ant qu'agent physique, ou s’il ne s’agit pas aussi d’une attaque plus énergique du verre à de hautes tem-

pératures.

Je reviendrai plus loin sur ce-point.

Températures inférieures à 120°. — J'ai fait 200" d’une

solution de chlorhydrate de cocaïne à2 p.100 que j'ai divisée en quatre parties égales, dont deux ont subi la stérilisation (dans du verre Serax) et les deux autres ont servi de témoins.

Solution à 2 p. 100. — Ballons de 50m, — Siériisation : . une demi-heure & 105. |

DOSAGES DE cocAiNg | , POSAGES D'ACIDE BENZOÏQUE

‘ (sur 25cm3) (sur 25cm3)

4er témoin 08",3682 06r,0027..

2° témoin... | 0,3687

der essai

2e essai 0,653

LE 49e

L'altération est à peu près semblable à celle observée à 120°. J'ai fait un dernier essai au bain-marie et, pour le rendre plus démonstratif, j'ai fait une solution-témoin unique pour une série d'échantillons dont les uns ont été stérilisés à 120° et les autres au bain-marie ; tous les dosages ont été ensuite effec-

tués ensemble et de la même facon. Voici les chiffres obtenus :

DOSAGES DE COCAÏNE sur 25cm solut. à 2 p. 100

Témoin (non stérilisé) 08r,4022

Verre d’léna (stérilisé une heure au bain-marie). 0, 4018 — blanc — — 0, 4015 — d’'Iéna une demi-heure à 1200... 0, 4010 —Serax — — 0, 3980 — blanc — — .. 0, 3936

Tyndallisation (à 68°). — La moyenne des résultats obtenus nous permet de considérer la perte d’alcaloïde comme inappréciable.

L’altération à 100° et au-dessous est donc plus faible encore qu'à 120°.

Ayant trouvé des traces d’altération même avec l’'Iéna et le Serax, je me suis demandé si ces verres, considérés comme bons au point de vue de leur alcalinité, étaient neutres d’une façon absolue, et s’ils ne cédaient pas à l’eau des traces d'alcali suffisantes pour amener un léger dédoublement de la cocaïne.

J'ai eu recours à un réactif beaucoup plus sensible que la phtaléine et dont j'ai déjà parlé : l’alizarine sulfoconjuguée qui a le grand avantage d'indiquer la neutralité.

J'ai introduit 50°" d’eaa distillée neutre (vérifiée à l'alizarine) dans plusieurs ballons bien lavés de contenance correspondante : je les ai chauffés à 1200, après quoi j'ai ajouté II gouttes d’alizarine qui ont produit, même: dans l’Iéna et le Serax, une coloration rouge très nette (un balion en Serax avait été introduit dans l’autoclave après addition de réactif : avant la stérilisation, il avait la teinte chamois ; après, la teinte était devenue rouge).

J'ai titré en faisant tomber dans chacun des ballons une solution de SO‘H? centinormale jusqu’à l'apparition de la teinte chamois.

Voici les résultats obtenus (pour 50°") :

Verre d'IénAeRERIe NA R EAT RTEPARRRRS Qems 3 met 1 D CRUE Au ere 2 LR ENT pin MIO EC EN OP RE RS een ME TS RNCS ETES ASE TS Alan Cat ee RER CA TERRE CR RS 3

HT a

Il était dès lors prouvé que les meilleurs verres cèdent à l’eau une légère alcalinité, et il me restait à trouver un récipient d’une autre nalure qui fût rigoureusement neutre. J'ai eu recours dans ce but à la silice fondue.

Soumis à l'essai de l’alizarine, les tubes de silice fondue se comportent comme des récipients absolument neutres.

Ces tubes contenant une solution de chlorhydrate de cocaïne

à 2 p. 100 ont été ris à 120° à l’autoclave une demi- En

J'ai obtenu en cocaïne, sur 25% :

{ Osr,4148 avec le témoin | 0, 4145 avec la silice

( 08",4019 avec le témoin | 0, 4013 avec la silice

Dans un ic essai

Dans un 2° essai

et, pour ces deux essais, les résidus d'acide benzoïque ont été sensiblement égaux.

Voulant enfin prouver l'absence complète de toute altération de l’alcaloïde, J'ai eu l’idée de rechercher dans les solutions stérilisées : l'alcool méthylique par le procédé Trizzar (1) (transformation en aldéhyde et condensation de ce dernier avec la diméthylaniline).

J'ai pu constater ainsi l’absence de ce produit de dédoublement : 1° dans l’essai témoin; 2° dans l'essai en tubes de silice, et sa présence dans toutes les autres solutions stérilisées (même dans les bons verres).

J'avais songé un instant à en faire un procédé de dosage de l’altération produite, mais j'ai dû y renoncer, la quantité de leucobase formée n'étant pas proportionnelle à la quantité d'alcool méthylique.

Conclusions. — De ce qui précède, on peut tirer les conclusions suivantes :

1° L'examen polarimétrique ne permet pas de déceler de très faibles altérations de l’alcaloïde;

2° Les dosages de cocaïne, d'acide benzoïque, et la recherche de l'alcool méthylique établissent que, dans tous les verres, une fraction de cet alcaloïde est dissociée pendant la stérilisation à 120°;

3° Cette décomposition est d'autant plus grande que le verre est plus alcalin;

4° Elle est absolument négligeable dans tous les bons verres

(4) C. R. Ac. Sc, 1899, I, 438; et 1898, IT, 232.

(léna, Sérax), car elle atteint à peine 1/125 de la quantité totale de l’alcaloïde;

5° Même avec des verres courants du commerce, à moins qu'ils ne soient par trop alcalins (ce dont il est facile de s'assurer par un dosage), la perte d’alcaloïde après stérilisation est très peu prononcée (1/60 avec le verre blanc ordinaire).

6° La petite altération qui se produit dans les meilleurs verres (Téna, Sérax) ne parait pas tenir à l’action propre de la chaleur, mais plutôt à l'imparfaite neutralité de ces récipients, puisque dans la silice fondue (neutre en présence d'alizarine sulfoconjuguée) l’altération est nulle;

7° La température de 100° au bain -marie, elle-même, quand on opère dans des vases de verre, provoque une altération minime d’alcaloïde ;

8° La stérilisation des solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaine à l’autoclave à 110°-120° est pratiquement réalisable sans aucun inconvénient, dans tous les verres dont l’alcalinité ne dépasse pas trop sensiblement 3°"? de soude centinormale pour 50°%, {après une heure de chauffage à 120°) dans des ballons de capacité correspondante (1).

Solutions de stovaine. — La stérilisation des solutions de Stovaïne à 115° à l’autoclave peut se faire dans tous les bons verres sans altération appréciable.

Solutions de bromhydrate et chlorhydrate d'arécoline. — Mêmes observalions que pour la stérilisation des solutions de chlorhydrate de cocaïne et de stovaïne; pas d’altération avec les verres neutres (ou presque neutres).

Solutions de sulfate d’atropine. — Les remarques faites au sujet des solutions de chlorhydrate de cocaïne sont applicables au sulfate d’atropine ; toutefois en raison de la toxicité de ce dernier produit, et des doses minimes auxquelles il s'emploie, je le rangerai dans un autre groupe, ainsi qu’on le verra plus loin.

Solutions de chlorhydrate de morphine. .

La stérilisation des solutions aqueuses de chlorhydrate de morphine à l'autoclave, au dessus de 100°, présente, on lesait, quelque difficulté.

(1) Communication faite à la Société de Pharmacie le 4er avril 1908. Voir Journ. de Pharm. et de Chim., [6], XXVIX, p. 474, 526; 1908... ‘!

Les avis des auteurs sont très partagés : les uns incriminent la température, d’autres rendent l'alcalinité des verres responsable de l’altération. Beaucoup prétendent impossible ce mode de stérilisation et conseillent, pour éviter toute altération de l’alcaloïde, la filtration à la bougie où la {yndallisation, (procédés plus longs et moins rigoureux). Le Codex de 1908 laisse le choix entre 10 minutes d’autoclave à 140°, ou le bainmarie bouillant pendant un quart d'heure.

Tromaxx (1) recommande l'emploi de la vapeur fluente dans un appareil approprié (Koch, Hauser ou autres) ou simplement dans le chapiteau d’un appareil distillatoire. Avec cette méthode, dit-il, et en observant bien toutes les précautions de la Pharmacopée helvétique, on parvient à obtenir des solutions stériles et on évite les altérations que subissent les substances altérables par un chauffage sous pression au delà de 100°. De nombreux auteurs, qui nient la sûreté d'une stérilisation ainsi pratiquée, conseiilent d'effectuer la stérilisation à l’autoclave à 120°, mais en ayantsoin d'ajouter au préalable une petite quantité d’ acide dans la solution du sel de morphine. Je reviendrai plus loin sur ce point.

Il y a deux sortes d'altérations susceptibles de se produire pendant ou après la stérilisation à 120° des solutions de chlorhydrate de MOrDhIne, et il semble que certains auteurs les ont confondues.

BerLioz mentionne que les solutions de chlorhydrate de morphine, chauffées dans l’autoclave avec certains verres trop alcalins, laissent déposer des cristaux de morphine (2). Il s'agit là. d'un déplacement de l’alcaloïde de son sel, sous l'influence d’une quantité d'alcali assez notable cédée par le verre chauffé. Récemment encore, Jacossex (3) a fait des constatations analogues.

D'autre part, Durrour(#) qui a étudié cette question, rappelle que LamaL (5) était arrivé aux conclusions suivantes : |

jo Les solutions aqueuses de sels de morphine, préparées avec une eau,

bidistillée et un sel pur, sont inaliérables quand on les conserve à l'abri de la lumière et des poussières atmosphériques ; oi

(i) Article cité. |

(2) Journ. de Pharm. et de Chim., [5]. XXIX, p. 410; 1894.

(3) Sur l’alcalinité des fioles de pharmacie. Ap. Ztg., n° 30, p. (ee

avril 1910. ie (4) Thèse citée, P- 64. TE (5) Contribution à l'histoire chimique ct physiologique de la morphine.

Bull. Acad. roy. de BeRME, IL, [4], 639.

20 La coloration jaune, la réaction acide et les cristaux qui s’y forment reconnaissent comme facteurs la lumière ou les ferments organisés ;

30 La coloration jaune est provoquée par la transformation de la morphine en une substance amorphe qui paraît être la morphétine de Marchand;

&o Les-cristaux proviennent: de l'oxydation de la morphine en oxymorphine ;

50 La réaction acide est due à la morphétine et aux sels d’oxymorphine.

Quant à la formation d'apomorphine signalée par certains auteurs, LamaL déclare ne l'avoir Jamais observée, et Je me range, pour ma part, à cetavis. leiil ne s’agit plus d'un déplacement de l’alcaloïde de son sel, mais bien d’une oxydation, puisque les cristaux formés ne sont pas constitués par de la morphine, mais par de l’oxymorplhine.

LamaL allait seulement un peu loin quand il ne reconnaissait pour causes de cette oxydation que la lumière et les ferments organisés. Tout le monde a pu constater en eflet que des solutions parfaitement stériles, conservées en vases clos ou en ampoules scellées et maintenues à l'abri de la lumière, subissaient cependant, à la longue, cette altération.

La précipitation de la morphine est susceptible de se produire dans des verres cédant à l’eau une assez grande quantité d’alcali ; la formation d'oxymorphine plus fréquente, accompagnée du brunissement de la solution, se produit au contraire dans tous les verres, même ceux qui ne cèdent à l’eau que destraces d'alcali. Elle est plus ou moins prononcée, elle se fait peu à peu et au bout d’un temps plus où moins long, mais elle se fait toujours.

Plusieurs facteurs étant susceptibles d’être mis en cause, 1l importe de les séparer nettement les uns des autres, d'autant plus que cette question complexe n’a jamais été clairement posée. Ces facteurs sont :

La lumière, la chaleur, l'alcalinité des verres, l'oxygène (air).

1° Lumière. — Une solution de chlorhydrate de morphinese colorant, même si on la conserve à l’abri de la lumière, on peut affirmer que l'influence de cet agent physique n’est que secondaire. La lumière peut favoriser, accentuer l'altération, elle n’en est pas la cause initiale. Il sera d’ailleurs facile de se placer complètement à l’abri de cette influence en employant des verres colorés, procédé depuis longtemps recommandé par Beru10Z et DurLoco (1).

(1) Archives de médecine expérimentale, n° 1; janvier 1894.

2° Température. — La température joue un rôle plus important. Bertioz (1) dit qu'il est utile de ne pas dépasser 410° à l’autoclave. Durrour a stérilisé à l’autoclave à 100°, 107°,5, 4462, 123°, des solutions de chlorhydrate de morphine; il a constate que plus on élevait la température, plus la solution était altérée (l'altération étant évaluée au colorimètre).

En réalité, plus 6n élève la température, plus le verre est attaqué, plus il y à d’alcali cédé au liquide, et par suite plus il y à d’alcaloïde oxydé (car, ainsi que nous le verrons plus loin, l'alcalinité facilite ces oxydations), mais l’influence de la tempéralure, d’ailleurs très minime, ne s'exerce pas directement, en tant qu'agent physique.

3° Alcalinité des verres. — L’alcalinité que les verres cèdent aux solutions qu'ils contiennent, quand on les chauffe à l’autoclave, paraît exercer une influence très notable. Baront (2) s’est basé sur la facile altérabilité de certains sels d’alcaloïdes (et en particulier du chlorhydrate de morphine) pour établir la qualité des verres. Selon cet auteur, une solution aqueuse de chlorhydrate de morphine à 2 p. 100, chauffée à l’autoclave dans un récipient de verre, pendant une demi-heure à 112°, doit rester incolore et parfaitement //mpide si le verre est bon (c'està-dire neutre).

J’ai effectué cette opération non seulement dans les verres du commerce (3), mais dansles verres de choix, Zénaet Serax (4); dans tous ces verres les solutions sont sorties limpides, mais légèrement colorées, de l’autoclave; la coloration était seulement un peu moins accentuée dans les verres neutres que dans le verre blanc ordinaire. Ces solutions, conservées à l'abri de la lumière, se sont colorées peu à peu davantage et ont laissé se déposer au bout de plusieurs mois des cristaux d'oxymorphine.

Dans des verres marques Serax, Schott et Genossen (Téna), Ehrenfeld (Cologne), un lavage répété une journée avec de l’eau distillée neutre rend les récipients rigoureusement neutres dans les conditions de la stérilisation (20° à 120°), c’est-à-dire qu'il n’y à plus aucune alcalinité cédée à l’eau, même en employant comme indicateur l’alizarime Lulcoajuede,

(1) Journ. de Pharm. et de Chim., [5], XXIX, p. #10; 1894. (2) Journ. de Pharm. et de Chim., [6|, XXI, p. 510; d’après Ap. Ztg. (3) Verres blancs de trois maisons différentes, verre vert ae verre

de Bohème.

(4) Je me servais de allons de 50cm? et d’une solution à 2 p. 100.

Dans ces verres rigoureusement neutres, la solution de chlorhydrate de morphine jaunit à 120°. Il en est de même dans les tubes de silice fondue (neutres et inattaquables par l'eau); un milieu neutre est donc insuffisant pour obtenir une solution incolore et non altérée.

Ce fait s’accorde d'ailleurs avec les conclusions d’un travail de Durrour que nous avons déjà cité.

Mes essais personnels me permettent de confirmer ce faitque la dose d'acide qu'il faut ajouter varie avec l’alcalinité du verre employé, mais doit toujours être notablement supérieure à celle qui serait capable de neutraliser exactement les alcalis passés en dissolution.

Voici comment j'ai réalisé cette démonstration :

Dans des ballons-de 50cm? en verre blanc ({alcalinité sur 50°%° d’eau chauffée 20° à 1200: 3% soude centinormale), j'ai introduit 40% de solution de chlorhydrate de morphine à 2 p. 100, puis j'ai ajouté successivement : Ocm?,5, Oem3,7,.4cm3 Dem3 3em3 de HCI décinormal dans les 4er, 2e, 3e, 4e et 5° ballons. J'ai complété pour chacun d'eux le volume de 50cm avec de l’eau distillée neutre, et mes ballons se trouvaient ainsi renfermer chacun 50cm? de solution de chlorhydrate de morphine à 1,6 p. 100 en présence de doses croissantes de HCI. Après une stérilisation de 20° à 420e, j'ai constaté que les deux derniers ballons seuls étaient restés incolores, les trois autres avaient jauni, et l’on pouvait mème observer une gamme décroissante au point de vue de la teinte, en allant du 1e au 3e ballon.

Le fait qu'un verre, dont l’alcalinité cédée est de 0°"%,3 soude décinormale, nécessite plus de 1°* d'acide décinormal prouve nettement qu'un excès d'acide est nécessaire pour stabiliser l’alcaloide. |

4° Oxygène (air). — Introduisons dans un petit ballon 50°": de solution de chlorhydrate de morphine à 2 p. 100: faisons bouillir et fermons aussitôt le col effilé du ballon. Dans ces conditions, la stérilisation pourra s'effectuer à 120° sans qu'il se produise aucune coloration du liquide ainsi privé d'air, et cela aussi bien dans un verre ordinaire (1) que dans un verre neutre, comme le verre d’Iéna.

Une ampoule étant complètement remplie, la stérilisation se fera sans coloration sensible et la solution pourra se conserver longtemps sans altération. Une ampoule presque pleine s’altérera beaucoup moins vite qu’une ampoule à demi remplie. L'altération habituelle des solutions de chlorhydrate de mor-

(4) À moins que l’alcalinité ne soit assez considérable pour déplacer l’alcaloïde de son sel.

phine est donc une oxydation que suffit à réaliser, surtout & chaud, la petite quantité d’air restée dans les récipients. Certe oxydation demeure très faible en milieu neutre (verres d'Iéna, Sérax, Cologne, tubes de silice); elle est /acilitée en milieu alcalin (ce dernier se trouvant réalisé grâce à l'attaque des verres ordinaires aux températures élevées de l’autoclave, et c'est là seulement qu'intervient la température). L'oxydation enfin est nulle en milieu acide.

Ces oxydations sont d'ailleurs comparables à celles constatées par M. BoucrquEeLor qui à déjà signalé l'influence de la réaction du milieu pour certains composés phénoliques très facilement oxydables (1). On s'explique aussi de cette façon que des solutions de chlorhydrate de morphine conservées dans de bons verres, à l’abri de la lumière, s'altèrent progressivement et que leur couleur, déjà légèrement jaune au sortir de l’auto- clave, se fonce peu à peu, en même temps qu'il se dépose de l’'oxymorphine. L'oxydation est, en outre, facilitée par l’alcali cédé progressivement par le verre, puisque celui-ci est attaqué par l’eau, même à froid.

Or, la présence d’un excès d'acide : 1° contrarie l'influence oxydante de l'air contenu dans le récipient ; 2° sature les traces d’alcali cédées par le verre et empêche ainsi la formation d’un milieu alcalin favorable à l'attaque du verre (2).

Dans cette addition d’acide, on est cependant limité par la nécessité de ne pas créer un milieu douloureux à l'injection ou dangereux pour les tissus. La quantité d'acide à ajouter varie avec la qualité des verres dans des limites assez étendues; et cela implique pour le pharmacien la nécessité de mesurer, une fois pour toutes, l’alcalinité du verre qu'il emploie, afin d'y proportionner la quantité d’acide nécessaire et suffisante.

Pratiquement, un excès correspondant à 8 ou 10 cgr. en HCL pur, par litre, me semble la limite convenable pour pro-

téger contre l’oxydation les solutions de chlorhydrate de morphine. En résumé la meilleure façon d'opérer sera la suivante : 4° Quand on préparera les solutions de chlorhydrate de morphine, il faudra prendre, autant que possible, la précaution de purger totalement d'air: liquide et récipient; sinon il sera indispensable, si l'on veut assurer une stérilisation à l’auto-

(4) Voir en particulier : Journ. de Pharm. et de Chim., [6], IV, p. 243; 1896.

(2) Les solutions alcalines attaquent le verre encore plus que l’eau pure; avec les solutions acides, au contraire, l'attaque est moindre qu'avec Peau.

clave suivie d’une conservation illimitée, d'opérer en milieu acide. Pour cela: on mesurera (1) (en employant de préférence comme indicateur : l'alizarine sulfoconjuguée Poulenc) l’alcalinité du verre employé, on ajoutera à la solution la quantité de HCI pur correspondante, plus un excès de 8 à 10 cgr. (par litre).

2° Pour une conservation limitée, le milieu neutre sera à la rigueur suffisant; on fera alors usage de verres neutres à l'ali zarine (c’est-à-dire subissant, sans céder d’alcali appréciable à ce réatif, un chauffage de 20° à 120°: verres Serax, léna, Cologne.) Ces verres seront d’abord rincés avec une solution de HCI à 1 p. 100, puis avec de l’eau distillée ainsi que le recommande la Pharmacopée suisse. On fera la solution avec de l’eau neutre et on vérifiera également la neutralité du matériel employé (entonnoir, filtre, etc.). On stérilisera enfin en récipients clos ou scellés et remplis le plus complètement possible, 20° à 120°2):

J'ai eu pour but, dans ce chapitre, de fixer les causes et la nature des altérations subies par les solutions de chlorhydrate de morphine stérilisées à l’autoclave.

Plusieurs faits parmi ceux que J'ai énoncés, par exemple l'action favorable de l'addition d'acide, étaient déjà connus depuis longtemps, mais les avis demeurant encore partagés à l'heure actuelle, et de nombreuses contradictions subsistant dans les divers ouvrages, il m’a paru intéressant (puisque je poursuivais une étude d'ensemble des stérilisations) de mettre au point cette question controversée. En particulier, la question essentielle de l'influence de l'air contenu dans les récipients (indépendamment de toute question de température ou d'alcalinité du verre) m’ayant paru négligée généralement, j'ai insisté surtout sur ce point. Les considérations qui précèdent peuvent d’ailleurs s'appliquer à d’autres corps très oxydables, en milieu alcalin surtout, et qui présentent comme la morphine une Jonction phénolique : l'acide pyrogallique (3), la résorcine,

(1) On mesurera cette alcalinité en remplissant d’eau distillée neutre les récipients (en opérant sur une vingtaine à la fois, s’il s’agit de petites ampoules) et en stérilisant 20° à 1200.

(2) Les risques de casse, même dans ces conditions, sont assez minimes avec les petites ampoules.

(3) Pour lacide pyrogallique en particulier, l'oxydation en milieu alcalin est si nette et si sensible, qu’elle pourrait presque servir comme dosage

colorimétrique pour les très petites quantités d’alcali, non rip avec les indicateurs courants.

et surlout l'adrénaline fréquemment employée aujourd’hui en hypodermie.

ï En parlant des altérations du chlorhydrate de morphine, jai envisagé uniquement la coloration et la formation du précipilé.

L'absence de tout changement de teinte et la limpidité parfaite de ces solutions sont-elles des caractères suffisants pour affirmer qu'elles n’ont subi aucune altération ?

Je peux répondre affirmativement à cette question, car la déviation polarimétrique est identique dans les solutions de chlorhydrate de morphine non chauffées et dans les solutions stérilisées qui sont demeurées incolores (1).

Solutions d'adrénaline. — On emploie assez fréquemment la solution suivante :

PCR E E crie ee Osr,10

NaGl Pur". = EE MCE 0, 90

CROIS LORS ER Lei XV gouttes AUS lé CES MeP PNR ra q. s. pour 100cm2

qu'on peut au besoin additionner de chlorétone pour en assurer la conservation. à

La solution effectuée, on la divisera en ampoules ou en flacons colorés et on pourra la stériliser, à la rigueur, à lauto= clave à 110-115°, à la condition d'employer de très bons verres (Iéna). Sinon, il sera préférable déffectuer un simple chauffage au bain-marie à 100° pendant 30 à 60 minutes.

On sait que l’adrénaline présente une ou deux fonctions phénoliques; or, on constate que ces solutions sont très légèrement colorées après leur stérilisation, sans cependant avoir perdu leurs propriétés. Leur conservation n'est pas indéfinie; il se forme,même à l'abri dela lumière, de l’oxyadrénaline inactive. Les solutions, d’ailleurs, deviennent d’un rose de plus en plus brun; elles peuvent être utilisées tant que la coloration reste peu accentuée et que la solution ne renferme pas de flocons bruns.

Taomanx à rappelé que, selon Firsas, les solutions d'adrénaline ne sont pas stérilisables à 100°, tandis que d’après des communications de la firme Parke-Davis elles supporteraient facilement la température de 100° à 120°.

(1)Stérilisation des solutions de chlorhydrate de morphine, Communication faite à la Société de Pharmacie, le 6 octobre 1909. Voir Journ. de Pharm. et” de Chim., [6], XXX, p. 337; 1909. :

D'après Grüszer (1), elles sont stérilisables sans inconvénient par la vapeur fluente. C’est d'ailleurs aussi ce qui résulte de mes expériences personnelles : j'ai constaté, pour l’adrénaline comme pour la morphine, qu'en l'absence d'air la stérilisation devient beaucoup plus facile; la réaction acide du milieu est également très favorable.

On associe fréquemment à l’adrénaline : la cocaïne, la stovaine, leucaine, la novocaine.

Solutions d’ésérine (sulfate ou.salicylate) et de chlorhydrate d'apomorphine. — Les solutions de sels d’ésérine et d’apomorphine sont, on le sait, très oxydables.

En opérant à l'abri de l'air, et d’après la technique indiquée au chapitre de la morphine, je ne suis jamais parvenu à obtenir des solutions rigoureusement incolores ; toutefois, elles étaient beaucoup moins colorées que les solutions chauffées sans cette précaution préalable.

Aussi, bien que la stérilisation à 110° à l’autoclave soit à la rigueur possible sans diminution sensible de l'activité thérapeutique, je trouve préférable la méthode de tyndallisation ou le simple chauffage au bain-marie pendant au moins 30 minutes dans des ampoules scellées ou des flacons, en verre jaune et bien neutre, ce qui permet d’obtenir des solutions à peu près incolores. La conservation de ces solutions ne sera d'ailleurs pas indéfinie, et l’on devra les renouveler le plus souvent possible (2).

Solutions de chlorhydrate d'apocodéine. — Même stérilisation que pour l’apomorphine, bien que ce corps soit plutôt moins altérable. |

Solutions de résorcine et de pyrogallol. — On stérilisera à l’autoclave dans des verres bien neutres, en milieu acide età l'abri de l'air comme pour la morphine.

Solutions de sulfate de strychnine. — Il est dit dans plusieurs

(4) Voir THOMANN, article cité.

(2) À propos des solutions de chlorhydrate d’apomorphine, G. PÉGUuRIER (Rép. de Pharm., (31, xx, 301 ; 1907), a conseillé : {° De faire la manipula tion dans une chambre éclairée à la lumière rouge pour éviter l’action de la lumière, 2° De neutraliser les vapeurs ammoniacales de l'atmosphère en évaporant un peu d'acide acétique dans la pièce où l’on opère. 3° D'em-ployer des ampoules en verre jaune et une solution acidulée par HCIL. Malgré ces précautions, ajoute l’auteur, on devra préparer les solutions le plus aseptiquement possible, sans en effectuer la stérilisation à l’autoclave.

Ce procédé semble assez compliqué, et de plus il n'empêche pas l’action oxydante de l'air contenu dans les ampoules de se produire,

traités qu'on ne peut pas stériliser les solutions de sulfate de strychnine à l’autoclave à 110°-120° sans décomposition.

Assurément, si l’on fait usage de verres abandonnant à l'eau une quantité assez notable d’alcali, une fraction de l’alcaloïde se trouvera déplacée de son sel, et il se précipitera de la strychnine, en quantité d'autant plus élevée que le verre sera plus alcalin. Mais j’ai-pu constater sur plusieurs séries d'essais que, si l'on opère dans de moins mauvaises conditions, on n'observe plus aucune altération appréciable.

Lorsque la solution reste limpide, cela ne veut pas dire nécessairement qu'aucune altération ne se soit produite. La quanüité de strychnine mise en liberté par l’alcali du verre peut être inférieure à la quantité maxima pouvant rester en dissolution dans l’eau.

D'autre part, sous l'influence combinée de l’eau et de la chaleur, il peut se produire une réaction quelconque, non accompagnée de trouble ou de précipité, réaction qui peut modifier la composition du liquide injectable, et par suite son action thérapeutique.

Durrour (1), qui a étudié cette question, a tenté d'opérer un dosage comparatif en précipitant par un excès d’ammoniaque une solution-témoin non chauffée {à 1 p. 100), et une solution autoclavée à 120° dans un très mauvais verre (2). Il s’est basé sur les résultats obtenus pour affirmer que pendant le chauffage : une perte de 3,6 p. 100 en moyenne, est susceptible de se produire. |

Si l’on considère que l’auteur a fait choix du verre le plus défectueux qu'il ait pu trouver, et que d’autre part la méthode analytique suivie était d’une approximation très relative, on comprendra qu'il est assez malaisé de tirer une conclusion de ces expériences.

Durrour, pour leur donner plus de poids, a d’ailleurs tenté de réaliser quelques essais physiologiques. Il à pratiqué sur des lapins des injections intraveineuses de solution de strychnine, et mesuré la toxicité par rapport au poids de l'animal. Les résultats de ces expériences, au nombre de 39, furent contradictoires; l’auteur en prenant leur moyenne, en tira cette conclusion que la stérilisation des solutions de sul-

(1) Thèse citée, p. 69. A se (2) Verre cédant 40em3 de soude décinormale pour 400cm? d’eau, après 1 heure de chauffage à 1200.

RE pe As

fate de strychnine peut se faire à la température élevée de l’autoclave sans inconvénient thérapeutique.

Suivant Krogrer (1), les traces d’alcali cédées par les verres habituellement usités suffisent à déplacer une partie de la base dans les solutions de nitrate de strychnine chauffées à l'autoclave; aussi, cet auteur recommande-t-il de lés préparer le plus aseptiquement possible (méthode IV de la pharmacopée helvétique). Nous pensons qu'il y a dans cette manière de voir un peu d’exagération.

Pour ma part, j'ai répété les premières expériences de Durrour, c’est-à-dire le dosage par l’ammoniaque, et j'en ai conclu qu'il estimpossible de rien tirer de l’ensemble des résultats obtenus, les différences, d’ailleurs très faibles, étant mème parfois contradictoires (2).

J'ai pensé que l'essai au polarimètre présenterait plus d’exactitude, et c’est à ce procédé que j'ai eu recours.

Je ferai tout d'abord remarquer que le pouvoir rotatoire spécifique du sulfate neutre de strychnine officinal (à 5 molécules d’eau), indiqué au Codex (— 66° 6), est inexact. Il résulte des nombreuses déterminations que j'ai faites sur des solutions de titres différents, que le pouvoir rotatoire de ce corps serait sensiblement de — 2750 (3). Au sujet de la solubilité dans l’eau, le chiffre de 1 p. 36,5 (à 17°) indiqué au Codex, est également un peu fort; les feuilles de drogueries indiquent de nletent #:p:50 etc Ci ce chiffre que reproduisent Lépinois et Micuez dans la nouvelle édition de l'Officine, de Dorvault.

Voici les résultats obtenus pour les échantillons stérilisés :

a) Ballon de 50cm en verre Serax contenant 40% solution sulfate de strychnine 2 p. 100 (4) et 103 eau distillée : 3 = — 4°50".

b) Ballon de 50cm3 en verre blanc contenant 40cm solution sulfate de strychnine 2 p. 100 et 10cm3 eau distillée : & — — 1048".

c) Ballon de 50cm en verre Serax contenant 40cm solution sulfate de strychnine 2 p.100, 5em3 eau distillée, 5°"3 soude centinormale : z — — 1048/.

- (4) Stérilisation des solutions de nitrate de Strychnine. Ap. Ztq , 487; 1998. (2) Voici l’un de nos résultats pour une solution faite à un “titre: quelconque et semblable pour les trois échantillons : Solution-témoin (non chauffée) ARR ROME te GEST ART ds 08r,1500 stry chine Solution stérilisée à 120°, 20’ dans du verre sérax. 0 LE 0 — — — — addit. de % F13cm8 soude centinormale Me Le Pris eee 0, Puce |) (3) Voici, pour ? — 2, les Fes de deux observations différentes : à solution à 1 p.100 : «a — — 33’; solution à 2 p. 100 : a — — 40%, , 1 (#) Le titre n’est pas exactement de 2 p. 100, mais il est le même pou les quatre prises d'essai ; le tube employé est celui de 54m, l'ENS

à CA

) à c x agal k x à 1:

Pour un autre essai, exécuté dans les mêmes conditions, la

déviation du témoin était de — 48, (£ — 2), les déviations des deux échantillons stérilisés étaient de — 467, — 48". La

différence, an le voit, est infinitésimale.

J'ajouterai que dans les bons verres du commerce que j'ai utilisés, je n'ai jamais observé de dépôt de strychnine après le passage à l’autoclave.

J'en conclus que la stérilisation des solutions de sels de strychnine peut se faire à 110, 115° sans aucun inconvénient, à moins que les verres utilisés ne soient nettement alcalins (1).

Solutions de sulfate de spartéine. — Les observations indiquées au sujet des solutions de sulfate de strychnine sont applicables aux solutions de sulfate de spartéine (à 5 p. 100 généralement). Je n'ai pas constaté de différence appréciable au polarimètre entre les solutions autoclavées (dans du verre Sérax), et les solutions non chauffées.

Dans une solution à 5 p. 100 environ : la déviation au polarimètre avant ou après le passage à l’autoclave reste la même : — 2°6° (tube de 22°").

Solutions de chlorhydrate de pilocarpine. — J'ai stérilisé à l’autoclave à 120° pendant une demi-heure des solutions de chlorhydrate de pilocarpine à 1 p. 100 dans des ampoules ou des ballons en verre Sérax. Il ne s'est produit au sein de ces solutions nitrouble ni précipité. D'autre part, la déviation polarimétrique des solutions autoclavées est restée semblable à celle des solutions non chauffées (un de mes essais sur une solution à { p. 100 environ a donné + 1°56 dans le tube de 22°").

Solutions de sels de codéine. — On a employé en injections le bromhydrate acide de codéine (à 1 ou 2 p. 100), le chlorhydrate, le phosphate et l’iodure.

L'altération signalée à propos de la morphine n’a plus ici les mêmes raisons de se produire, puisque la fonction phénol de la morphine se trouve éthérifiée par l'alcool méthylique.

On sait d’ailleurs que la éodéine, à l’état sec, ne commence à s’altérer qu’à 120°, et que l’on peut régénérer la codéine en chauffant son éther chlorhydrique ou chlorocodide, avec de l’eau à 130°.

(1) C'est-à-dire que leur alcalinité ne doit pas dépasser sensiblement 3em soude centinormale pour 100em3 d’eau chauffée dans un réci-

pient de capacité correspondante,

Il en résulte qu'on peut considérer la codéine et ses sels comme stérilisables à l’autoclave. (45 minutes à 110°) sans allération appréciable si l’on opère, bien entendu, dans de bons récipients.

Solutions de sels de narcéiné. — La narcéine, qui est à peu près insoluble dans l’eau, fond à 92°, jaunit vers 110°, est altérée par les solutions bouillantes de potasse, et décomposable par l’action de l’eau à 140°; mais la narcéine forme des sels assez stables et solubles dans l’eau, et c’est surtout le chlorhydrate que l’on emploie. La solution à 2 p. 100 subit sans altération notable la température de 110° pendant 15 minutes.

Quelques auteurs préfèrent cependant un simple chauffage assez prolongé (une demi-heure au minimum) au bain-marie bouillant.

Solutions de chlorhydrate d’'héroïne. — L'’héroïne ou éther diacétique de la morphine se prescrit sous forme de chlorhydrate à la dose de 0,5 à 1 p. 100.

Fren. Bayer (1), propriétaire de la marque « héroïne », indique dans son recueil de préparer les solutions injectables par dissolution dans de l’eau récemment bouillie et refroidie.

11 faudra de plus éviter l'addition des alcalins (bicarbonate de soude, elc.), qui précipiteraient la base libre, et, à chaud, risqueraient de dissocier l'éther acétique.

ILest certain que l’eau bouillante, agissant d’une façon prolongée, suffit à saponifier le chlorhydrate d’héroïne partiellement, avec formation d’acétylmorphine « (2); mais, en réalité, à la condition d'opérer avec des verres de très bonne qualité (comme pour la cocaïne), j'ai pu stériliser les solutions de chlorhydrate d’héroïne à 110° à l’auloclave pendant 15", sans qu'il se forme aucun précipité et sans que l’activité thérapeutique soit modifiée. |

Solutions de dionine. — On emploie quelquefois en injections la solution de chlorhydrate d'éthyl-morphine (à 2 p. 100). Les remarques faites plus haut au sujet des solutions de chlorhydrate d'héroïne leur sont applicables.

Solutions deucaïne. — Le chlorhydrate d’eucaïne, très soluble dans l’eau, n’est aucunement décomposé à l’ébullition ; on emploie les solutions à 1 ou 2 p. 100, qui peuvent être

(1) F. Bayer. Recueil des produits Bayer.

(2) Voir JuNGFLEISCH, ouvrage cité, IL, p. 986:

stérilisées dans de bons verres, même à 110-120°, pendant 15 minutes.

La résistance de l’eucaïne à 110-120°, en présence d’eau, constituerait, suivant cerlains auteurs, un des avantages de ce produit sur la cocaïne. Nous avons vu précédemment que la cocaïne elle-même était stérilisable à cette température, surtout à l’état de chlorhydrate.

Solutions de novocaine, tropacocaïine (chlorhydrates). — Mêmes remarques que pour l’eucaine. Les solutions de novocaïne, en particulier, peuvent être chauflées sans aucune altération jusqu’à 120°.

Solutions de pipérazine. — On utilise quelquefois la pipérazine et le chlorhydrate de pipérazine, sous la forme de solution injectable à 30 p. 100 (1).

On les stérilisera en récipients fermés, pour éviter l'action de l’äcide carbonique de l'air, à 100° au bain-marie pendant une demi-heure, ou même à 110° à l’autoclave.

Solutions de formiate de soude. — Les solutions de formiate de soude (à 5 p. 100 par exemple), sont stérilisables à l’autoclave à 110°, sans aucun inconvénient. On sait qu'à 260° seulement, en tube scellé, l'acide formique se décompose.

Solutions de salicylate de soude. — L'air et la lumière, on le sait, altèrent peu à peu le salicylate de soude qui devient . rose, puis brun.

On devra donc opérer, autant que possible, en l’absence d’air et dans des récipients colorés.

J'ai personnellement observé que les solutions de salicylate de soude après le passage à l’autoclave, prenaient souvent une légère teinte jaune. Toutefois cette coloration, quand on opère dans les bons verres, est peu sensible, et l’altération parait tout à fait négligeable.

Solutions de nitrite de soude. — Les solutions de nitrite de soude peuvent être stérilisées à l'autoclave à 110° È

Solutions d'hypesulfite de soude. — En employant un sel bien pur, on peut stériliser à l’autoclave à 110-115°. Solutions de glucosides. — Les glucosides se dédoublant

aisément sous l'action des acides étendus à l’ébullition, il était

(1) Moureu a fait observer qu’il y avait lieu de préférer dans la pratique pharmaceutique l’hydrate de pipérazine (à 6 molécules d'eau) à la pipérazine officinale qui est anhydreé et peu stable à l'air. (Voir Hérissey, thèse. citée lp. 71.) ee “A ;

intéressant de savoir si la température de 120° à l’autoclave produisait déjà une altération minime, en présence d'eau distillée neutre.

J'ai préparé dans l’eau distillée rigoureusement neutre des solutions à 4 p. 100 environ de salicine, de bakankosine, (1) d'arbutine, et J'ai stérilisé ces diverses solutions 30° à 115° dans de grandes ampoules scellées en verre Sérax. La déviation polarimétrique pour la solution de salicine était de — 1°22° (dans le tube de 20°"), et elle était identique à celle de la solution. non chauffée. La déviation de la solution d’arbutine avant stérilisation était de —- 1°20/ ; elle était égale à — 1°18° après la stérilisation, ce qui constitue, en somme, une différence non appréciable. La déviation polarimétrique de la soluton de bakankosine avant ou après stérilisation était de — 40414",

Quant à la solution d'amygdaline, j'ai constaté qu’elle subissait au cours de la stérilisation à l’autoclave (30° à 120°), une modification importante, puisque la déviation enregistrée pour la solution à 1 p. 100 était de — 48° avant stérilisation ({— 2), et de — 1° après stérilisation. IL s’agit très vraisemblablement dans ce cas : non d’une hydrolyse, mais d’une isomérisation. L'isoamygdaline, qui est lévogyre comme l'amyg- .daline, a un pouvoir rotatoire beaucoup plus élevé (—— 51°4 au lieu de — 39°). Or, cet isomère prend naissance quand on fait agir, ainsi que l'ont fait Warker et Dax de simples traces de baryte sur l’amygdaline. BourqueLor et Hérissey ont obtenu de la même façon la transformation de la sambunigrine en prulaurasine (2). Il est à présumer que les traces d’alcali cédées par e verre, suffisent, surtout à chaud, pour isomériser l’amygdaline. Dans les conditions de mes expériences, la transformation, sans être tout à fait lotale, est déjà très accentuée.

La stérilisation des lécos del naturels offre d'autant Le d'intérêt que le hombres de ces composés, grâce aux travaux de BourQueLor et de ses élèves, va chaque jour en s'augmentant et qu’un champ très vaste paraît ainsi s'ouvrir à la thérapeutique (3).

(1) Pour la nature et l’origine de ce glucoside, voir BourquEeLoT et Hé-

‘ RISSEY. Journ. de Pharm. et de Chim., [6], XXV, 417, 4907 et [6], XX VIII, - 433, 1908.

(2) Voir Journ. de Ph&rm. et de Chim., 6], xxvi, 5; 1907. (3) Nous avons parlé précédemment de l'aucubine et de la gentiopicrine.

Solutions salines, dites « sérums artificiels » (1).

Le chauffage à l’autoclave à 120° pendant 20° des solutions salines ou sérums artificiels, constitue la méthode de choix. Le plus souvent, en effet, ces solutions sont employées à dose massive, et quelquefois elles sont injectées dans les veines.

Cependant, ce mode de stérilisation est souvent considéré comme 1mpralicable pour un certain nombre de ces solutions, en particulier pour celles qui renferment des phosphates, parce qu'il se forme, pendant le passage à l’autoclave, des précipités résultant de l'attaque du verre (à une température dépassant 100°) par les solutions chauffées.

Parrcarp, dans une note présentée à la Société de Pharmacie (2), sur la Préparation et la conservation du sérum de Trunececk, conseille d'effectuer la stérilisation à l’autoclave, et déclare celle-ci parfaitement possible, à la condition d'ajouter au préalable 1 gramme à 1%°,50 d'acide citrique par litre de sérum.

Dans un article (3) sur la Préparation et ln conservation des sérums artificiels, PairLaARD s'exprime ainsi :

« Beaucoup conseillent de préparer les sérums par stérilisation à froid, à « travers la bougie, pour empêcher ces altérations profondes produites par « la chaleur. Il suffit cependant de jeter les yeux sur les formules de ces :« sérums pour comprendre leur stabilité et chercher ailleurs les causes de « troubles que la chaleur active, mais qui se produisent avec le temps, « même après la stérilisation à froid; ces prétendues décompositions peu-

« vent être causées soit par la liqueur elle-même, soit par le verre employé « pour la contenir. »

Celui-ci, dit PaïrLarp, ne doit être composé que de sels de soude et de potasse (4), sans traces de plomb, et dans ces conditions le seul trouble ou précipité possible est dû au phosphate de chaux (car les verres contiennent presque toujours de la chaux). On évite cette précipitation en ajoutant un mülligramme et demi d'acide citrique par centimètre cube de sérum

(1) Au sujet des sérums artificiels, voir CHéRON : Etude générale de Phypodermie. Paris, 1893.

(2) Journ. de Pharm. et de Chim., [6], XVI, p. 185; 1902.

131 Journ. de Pharm. et de Chim., [6], XVI, p. 250; 1902.

(4) Malheureusement, un verre ne peut être uniquement composé de potasse et de soude; or, PAILLARD n'indique pas à quel verre on peut pratiquement avoir recours, ni quels éléments peuvent être substitués au plomb ou à la chaux dans la composition du verre. C’est à ce point de vue surtout que j'ai étudié personnellement la question.

SRE

(Chéron ou Trunececk par exemple), car cet acide dissout le phosphate de chaux formé. Et Parrarn conclut que la stérilisation à l’autoclave (à 120°,20’) est la meilleure méthode quand elle est applicable ; or il y a assez de cas où la stérilisation à froid s'impose, sans y ajouter celui de solutions aussi stables que les sérums artificiels. Il faudra seulement ‘choisir des verres de potasse ou de soude exempts de plomb, et ajouter les doses d’acide citrique indiquées plus haut.

Je me suis proposé de développer ces quelques considérations, et d'éclaireir un peu par des recherches personnelles la question de l'altération des verres, à chaud, par les solutions salines, et des modifications qui en résultent dans la composition de celles-ci.

J'ai dû écarter de prime abord les verres plombiques. On sait depuis longtemps que ces derniers sont attaqués aux tempéralures de l’autoclave par les solutions salines, et qu'il se forme notamment du chlorure de plomb, puisque le chlorure de sodium rentre dans la composition de tous les sérums artificiels. Ce chlorure de plomb se dépose en partie pendant le refroidissement, tandis qu’une autre partie demeure en solution.

Cuevrerix (1) a entrepris des recherches à ce sujet à la suite d'un empoisonnement causé par des injections de sérum artificiel. En même temps qu'il avait constaté la présence du plomb dans le précipité et dans la solution, il avait aussi caractérisé dans celle-ci le silicate de soude formé aux dépens du verre (silicate de plomb + chlorure de sodium — silicate de soude + chlorure de plomb). —

J'aurai l’occasion d'étudier l'attaque du verre, et de voir que tous les verres sans exception sont altérables par l’eau, qu'il existe seulement des différences dans la rapidité et dans l'intensité de cette attaque.

Dans toute étude concernant les altérations Droduites au cours d’une stérilisation à l’autoclave, il est donc nécessaire

de bien spécifier l'alcalinité des verres employés. C' est ce que je ferai au début de chaque expérience.

Solutions phosphatées. Solutions non phosphatées. — Dans des ballons en verre blanc de 250°"° {et dont l'alcalinité cédée à l'eau, après 20 minutes de chauffage à 1209, était de 2°"

(1) Journ, de Pharm. et de Chim., [6], V, p. 566; 1897.

a ire soude centinormale pour 100") jai stérilisé à lautoclave à 120° pendant 20 minutes les cinq solulions suivantes :

| Chlorure de sodium.....,.... 5gr Sérum de Hayem HOultate del sodium. Ne. 10 Hate sn An, q. s. pour 1! litre Sérum physiologique (1) { Chlorure de SOUIUIDL eme mer 781,50 RUE MEURT A TN. q 8. pouflitre ne neutre de sodium., A08r en k Chlorure de sodium. ......... 5 Sérum de Huchard Sulfate de.sodium.....,...... 2.50 Anis ee su. 4,8. pour 400em Chlorure de sodium..,....... 38r Sébim de Cite Phosphate de sodium ........ 4 Sulfate de sodium... ....... o) DEN ECS ARE MORE MU SApourdU0mS Sulfate de sodium.....,:..... 087,44 Chlorure de sodium. ......... 4,42 Ten Phospha te de sodium PERRET 0,15 Carbonate de sodium.,....... 1),24 Sulfate de potassium ......... 0,40 au dishlléé 53... 02 q.s. pour 100cm

Les deux premiers sérums sont restés limpides, les trois derniers ont troublé.

J'ai multiplié les essais, el je peux confirmer l'avis émis par PAILLARD :

Les solutions contenant du phosphate troublent, les solutions ne contenant pas de phosphate restent limpides.

Solutions non phosphatées. — Dans ce cas, bien que les solutions sortent parfaitement limpides de lautoclave, nous ne sommes pas autorisés à conclure que le verre n’a subi aucune attaque, et qu'il n’y a aucune différence entre la solution chauffée et la solution non chauffée.

50% d'eau distillée bien neutre ayant été stérilisés à 120° pendant 20 minutes, dans un ballon en verre blanc de capacité correspondante, le chiffre d’alcalinité trouvé a été de 4° 4 soude centinormale.

Avec 50% d’une solution de chlorure de sodium à 7 p. 1000 rigoureusement neutre, stérilisée dans les mêmes conditions, J'ai trouvé : 1°"?,3 soude centinormale.

J'en conclus que la solution de chlorure de sodium attaque le verre sensiblement dans les mémes conditions que l'eau pure, et que, par conséquent, cette solution saline stérilisée à l’autoclave n'est pas exactement semblable à la solution non chauffée. Seulement, l'altération n’a porté que sur

(1) Le Codex de 1908 indique : 7e" NaCI et 993 eau distillée.

ASE.

une fraction du verre infinitésimale, et elle n'offre aucun inconvénient au point de vue pratique.

A quoi correspond l'alcalinité ainsi cédée à la solution alcaline ? — Après concentration de la liqueur, Je n'ai observé dans celle-ci, en employant les réactifs habituels : ni alumine, ni chaux, ni magnésie. Or, j'avais employé un verre blanc banal calcico-sodique, je suis donc en droit de conclure que c’est le silicate alcalin (partie du verre la plus fusible, la plus vulnérable) qui, seul, s’est trouvé décomposé; l’alcali (potasse ou soude) à passé dans la solution; quant à la silice, elle s’est trouvée, grâce à l’alcali, hydratée et à peu près totalement dissoute.

Aucun trouble ni précipité n'ayant subsisté au sein du liquide, je suis en droit de dire qu’il n’y reste pas de silice insoluble en quantité appréciable ; et d'autre part, l'absence de chaux dans la liqueur m'autorise à penser que la décomposition du silicate terreux a été pratiquement nulle.

Solutions phosphatées. — Dans le cas des solutions phosphatées, l’altération se montre plus accentuée, car la solution, au lieu de rester limpide, devient plus ou moins trouble. Voulant déterminer exactement la nature du précipité formé, j'ai simplifié le problème en stérilisant à l’autoclave une simple solution de phosphate de soude.

Je me suis servi d’un ballon de 500cm3. Ce ballon, en verre blanc, cédait après chauffage à 130% pendant une heure, à 500cm? d’eau : 4cm3 en soude centinormale. J'ai préparé une solution de 258 de phosphate neutre de soude eristallisé chimiquement pur (Poulenc) dans 500cm3 d’eau distillée et j'ai prélevé 200" de cette solution. Ces 200%? ont été chauffés une heure à 1300; la solution après refroidissement a été filtrée. Une partie du dépôt restant adhérente au verte, les parois de celui-ci ont été lavées à Veau distillée. La peliicule adhérente après lavage a été dissoute avec un peu de HCI à 50 p. 100 ; j'ai versé ce même acide sur le filtre contenant le précipité, et j'ai obtenu ainsi une solution chlorhydrique qui a été évaporée quatre fois au bain-marie de façon à insolubiliser la silice qui, après addition d’eau chlorhydrique et filtration, a été séparée, calcinée et pesée. Jai recherché et dosé dans la liqueur chlorhydrique l’acide phosphorique, Palumine et la chaux, en tenant compte des causes d'erreur inhérentes à la

recherche simultanée de ces trois substances, c’est-à-dire en séparant d’abord J'acide phosphorique. Voici les résultats obtenus :

Si0? : Osr,008; — P207Mg? : 057,038; — CaO : 05,026; — AI208 : Osr,004.

Il est à noter qu'après quatre stérilisations successives de une heure à 130°, faites à douze heures d'intervalle les unes des autres, le même ballon a été encore très attaqué par une solution de phosphate de soude à 10 p. 100.