CHAPITRE II De l'antagonisme du chloral et de la strychnine
Cette action si rapide, si instantanée du chloral injecté dans les veines, cet anéantissement immédiat de tout mouvement, de toute sensibilité, dont il est impossible de se faire une juste idée si l'on n'a pas constaté ce phénomène par l'expérience, ne pouvait rester sans application. Je savais, en effet, que le chloral, préconisé contre le tétanos, avait donné quelques bons résultats ; je l'avais employé le plus souvent sans succès, une fois, il est vrai, avec avantage; je connaissais enfin les observations de Langenbeck, de M. Verneuil, et la discussion à laquelle elles avaient donné lieu au sein de la Société de Chirurgie. Mais je n'ignorais pas aussi que cette substance, administrée par la voie digestive ou par la méthode hypodermique, n'était pas toujours fidèle ; que, souvent, des doses considérables n'avaient produit aucun effet; que s'il était possible, avec MM. Horand etPuech, d'invoquer, pour expliquer ce résultat négatif, son mode de préparation, il était permis de l'attribuer, du moins quelquefois, à un défaut d'absorption.
Or, ce défaut d'absorption pouvait-il exister après l'injection intra-veineuse, qui devait mettre le chloral en contact immédiat avec le sang, but final de toute absorption? Il était donc logique de rechercher ce qui arriverait lorsqu'on opposerait l'action du chloral, qui détruit momentanément le pouvoir excito-moteur de la moelle, à l'action diamétralement opposée de l'un
1 Société de Chirurgie (séance du 27 janvier 1875, p. 105).
de ces alcaloïdes qui, comme la strychnine, surexcitent et exaltent cette même faculté médullaire. De cette comparaison pouvaient peut-être découler des applications pratiques au traitement du tétanos, ainsi que je le dirai plus loin.
Je connaissais les travaux de M. 0. Liebreich, qui avait déjà parlé de l'antagonisme du chloral et de la strychnine dans une communication à l'Académie des Sciences : « Le chloral diminue, dit-il, l'action de la » strychnine à la condition d'être donné très prompte- » ment après l'administration de l'alcaloïde 1 .»
M. 0. Liebreich avait donc entrevu ce fait : la diminution des effets de la strychnine parle chloral. Aussi Garnier a-t-il pu dire avec raison : « Expérimenté » avec la strychnine, l'hydrate de chloral en arrête » les symptômes tétaniques, en maintenant la vie » plus longtemps, mais sans empêcher la mort 2 . »
M. Camboulives avait pu également écrire, à propos des substances antagonistes du chloral : « Si la » strychnine est l'antidote du chloral, peut-on dire )> réciproquement que le chloral soit l'antidote de la » strychnine? Evidemment non, et la meilleure raison » que l'on puisse donner, c'est qu'il n'exerce son » action qu'un quart d'heure ou une demi-heure après » avoir été ingéré, tandis que la strychnine tue au bout » de 10 ou 15 minutes 3 . »
Enfin dans un ouvrage récent, MM. HorandetPuech parlent en ces termes de cet antagonisme : « L'hydrate » de chloral retarde donc la marche de l'empoisonne- » ment par la noix vomique ; mais, comme on l'a vu, » il ne s'oppose pas à la terminaison fatale qu'on )> cherche à conjurer quand on emploie un antidote. » C'est assez dire que, pour nous, ce médicament ne » peut être considéré comme l'antidote pratique de la » strychnine ; en d'autres termes, étant donné chez un » chien un empoisonnement manifeste par la strych-
1 Comptes-Rendus, t. LXX, p. m, 1870.
3 Hvdr^di^îfri^ti d0SA SZiei?ces médicales, 1870, 6e année, p. 10. •i tiyarate de chloral. Thèse de Paris, n<> 15, 1871, p. 47.
» nine, le chloral serait impuissant à le combattre1 . »
Ces expérimentateurs continuent : « Si la quantité » de strychnine absorbée était minime, et l'on pourra » en juger par le plus ou moins d'intensité des symp- » tomes tétaniques, il nous paraît probable que le » chloral, administré alors, produirait de bons effets.
» Mais quand la dose est toxique, quand, en lui » mot, il y a empoisonnement véritable, le chloral » n'empêche pas la mort de survenir, et cela, môme » quand on l'emploie à dose très élevée.
» Pour nous, l'hydrate de chloral et la strychnine » s'influencent réciproquement ; toutefois, l'action de » l'alcaloïde de la noix vomique est plus accusée que » celle du chloral, c'est-à-dire que si un animal est » endormi par l'hydrate de chloral, il pourra être » réveillé par la strychnine, dont les effets domineront, » tandis qu'un sujet soumis à l'action de ce poison » résistera à l'influence du chloral (p. 133). »
Ainsi, MM. Horand et Puech, comme M. 0. Liebreich, reconnaissent, eux aussi, l'antagonisme du chloral et de la strychnine.
Mon premier soin a donc été de rechercher si cet antagonisme du chloral et de la strychnine existe réellement. Mais, auparavant, j'ai voulu me rendre compte des effets que produirait la strychnine injectée, seule, par la méthode hypodermique.
Septième expérience. — Injection, dans le tissu cellulaire souscutané abdominal d'un chien, de 2 centigr. de strychnine.
4 minutes après, l'animal a été pris de mouvements eonvulsifs généraux, accompagnés de trismus, d'opisthotonos. 11 a succombé en 5 minutes.
Huitième expérience. — Injection hypodermique de 2 centigr. de strychnine à un chien mouton, du poids de 7 kilogr.
J'ai attendu les premières manifestations tétaniques pour introduire 2 gr. de chloral dans le tissu cellulaire sous-cutané.
1 Du cliloral : Études chimiques et expérimentales, recherches de ses antidotes, par MM. llorond et Puech. — l'uris, 1872.
L'animal a succombé au tétanos strychnique aussi vite que dans l'expérience précédente, sans avoir présenté aucun des phénomènes caractéristiques de l'absorption du chloral.
Cette dernière expérience qui, répétée plusieurs fois, a toujours donné les mêmes résultats, prouve que si on attend l'apparition des phénomènes de la strychnine, administrée à la dose toxique, pour leur opposer le chloral, soit par la méthode hypodermique, soit par la voie digestive, dans le but de constater l'antagonisme des deux substances, l'animal succombera avec rapidité, par suite du tétanos strychnique, sans que l'on puisse reconnaître un seul symptôme indiquant l'absorption du chloral.
Il est donc impossible de constater par cette méthode d'expérimentation aucune trace d'antagonisme.
MM. Horand et Puech n'ont pas été plus heureux que moi, ainsi que le prouve l'expérience suivante, que je leur emprunte :
Chienne épagneule, âgée de deux ans, du poids de 8 kilogrammes. — Injection dans le tissu cellulaire sous-cutané de 2 centigrammes de chlorydrate de strychnine dissous dans 5 grammes d'eau alcoolisée.
Au bout de 10 minutes, violent accès tétanique. A ce moment, on injecte dans le tissu cellulaire 4 grammes d'hydrate ae chloral en solution dans 8 grammes d'eau distillée. Cette opération détermine de violentes convulsions ; la respiration devient bruyante, saccadée. Au bout de vingt minutes, c'est-à-dire lorsque l'absorption du chloral est dans toute son intensité, la marche des symptômes de l'empoisonnement par la strychnine ne paraît pas ralentie ; les accès se succèdent à de courts intervalles. La mort survient au milieu de violentes convulsions. (Loc, cit., p. 130.)
M. le Dr Arnould n'a pas mieux réussi à démontrer cet antagonisme, lorsqu'il a administré simultanément la strychnine et le chloral à un lapin du poids de 2,400 gr.; la mort est arrivée en 3 minutes par l'alcaloïde de la noix vomique i.
Je serais donc en droit, m'appuyant sur mes expériences et sur celles que je viens d'emprunter à divers
1 Union médicale, 1870, p. 589.
auteurs, de nier l'antagonisme du chloral et de la strychnine, si la méthode de l'injection intra -veineuse, que je préconise, n'était pas venue le mettre hors de doute. J'ajoute que la démonstration de ce fait n'est possible que par cette méthode seule, ainsi que cela va ressortir des expériences suivantes :
Neuvième expérience. — Injection sous-cutanée de 2 centigr. de strychnine à un chien de haute taille. — Injection intraveineuse de chloral dès l'apparition des convulsions strychniques.
4 minutes après , les phénomènes tétaniques se sont montrés. Une fois bien accentués, j'ai introduit clans la veine crurale gauche 3 grammes de chloral dissous dans 12 grammes d'eau. Immédiatement, le trismus a cessé, la respiration est devenue très rapide. La bouche, largement ouverte, donne un libre accès à l'air. L'animal est sans cesse agité par des contractions violentes analogues à celles que donnent les secousses électriques. Le moindre attouchement, le moindre bruit, un simple choc sur la table à vivisections, les rendent plus accentués ou les provoquent ; après quoi, il retombe dans une somnolence passagère.
Après un quart d'heure, je détache le chien pour le mettre à terre. A ce moment, il est pris de convulsions violentes pendant lesquelles la respiration devient très gênée ; mais le trismus n'a pas reparu et ne s'est plus montré pendant toute la.durée de l'expérience.
Une demi-heure après, la raideur tétanique a cessé partout, laissant à sa place un relâchement musculaire complet, analogue à celui que produit le chloral, lorsqu'il est injecté seul. L'animal succombe alors.
Autopsie, — Le cœur est très volumineux et distendu par l'injection, le sang qui s'écoule de ses cavités a sa couleur habituelle, les poumons sont très rosés, les vaisseaux fortement distendus.
Dixième expérience. — Dans cette expérience, j'ai procédé comme dans la précédente, en modifiant ainsi les doses de strychnine et de chloral :
J'injectai dans le tissu cellulaire sous-cutané abdominal d'un chien 5 milligr. de strychnine. L'injection fut faite à 5 h. 37 m.; à 5 h. 40 m., apparition des premiers symptômes strychniques. Inquiétude de l'animal, commencement de raideur tétanique ; à 5 h. 45 m., les symptômes deviennent plus nets, mais ne sont pas encore franchement accentués J'injecte de nouveau 5 mil., ce qui fuit 1 centigr.
5 h. 48 m. Le tétanos strychnique éclate définitivement ; trismus, opisthotonos, accompagnés de convulsions générales.
A ce moment, j'injecte dans la veine crurale gauche 2 grammes de chloral. Aussitôt le chien devient plus tranquille, le trismus cesse avec l'opisthotonos, la pupille est très dilatée.
5 h. 53 m. Sommeil, battements de cœur précipités (133), têle renversée, sans contracture; calme complet. On observe toutefois des contractions violentes qui se produisent instantanément sous l'influence du moindre bruit, du plus léger choc, ou d'un simple attouchement sur un point quelconque du corps. ^
5 h. 63 m. Je détache l'animal pour le mettre à terre ; le trismus reparaît, accompagné de contractions générales violentes ; opisthotonos marqué; respiration petite et rare, presque complètement suspendue. Cet état dure deux minutes environ et fait place à un calme complet.
6 h. 2 m. La respiration redevient calme et prolongée ; abattement; relâchement musculaire; sommeil.
6 h. 4 m. Les inspirations sont toujours aussi longues, mais régulières, le sommeil continue ; néanmoins, tout bruit, tout mouvement détermine des convulsions.
6 h. 10 m. Nouvelles convulsions ; l'animal cherche à se relever, il meut le train antérieur ; le train postérieur est à peu près immobile ; chaque fois qu'il veut exécuter un mouvement, les convulsions se manifestent.
6 h. 15 m. Le sommeil continue accompagné d'un relâchement musculaire complet.
6 h. 30 m. Nouvelle crise convulsive qui dure 2 minutes. Depuis ce moment jusqu'à 8 h. 40 m., heure à laquelle l'animal est mort, il a présenté des alternatives de convulsion et de relâchement musculaire. Les phénomènes tétaniques ont été quelquefois si accentués qu'il a été nécessaire de pratiquer la respiration artificielle pour vaincre l'asphyxie occasionnée par la contracture des muscles thoraciques, abdominaux et de la glotte.
Je rapprocherai de cette expérience, où la lutte entre le chloral et la strychnine a duré 3 heures, l'expérience suivante, qui offre avec elle beaucoup de points de ressemblance. Dans cette dernière, la strychnine ayant été administrée par l'estomac, les effets furent combattus par l'injection intra-veineuse.
Onzième expérience. — Injection de 3 milligr. de strychnine dans l'estomac^ d'un petit chien épagneul, du poids de G 500 gr., à l'aide de la sonde. — Injection intra-veineuse de chloral dos l'apparition des phénomènes strychniques. — Mort de l'animal, 2 h. 30 m. après
Heure de l'injection : 2 h. 42 m.
2 h. 55 m. Pupille dilatée. Convulsions violentes générales.
3 h. 6 m. Convulsions générales nouvelles, avec renversement de la tête en arrière et cris.
J'injecte, alors, 1 gr. 50 de chloral dans la veine crurale gauche ; les cris cessent aussitôt , et la pupille se resserre. La respi • ration est abdominale et très lente; chaque inspiration s'accompagne d'un mouvement convulsif. Bouche entr'ouverte; langue pendante. Sommeil.
3 h. 10 m. Respiration calme, mais abdominale. Sommeil profond. De loin en loin quelques mouvements convulsifs passagers. Le pouls est tellement rapide qu'il est absolument impossible de le compter.
3h.28m. L'animal pousse des cris entrecoupés, quoique plongé dans un sommeil profond. Un choc violent sur la table à expériences provoque des contractions assez fortes.
3 h. 30 m. On observe quelques convulsions spontanées.
3 h. 33 m. Les cris plaintifs redoublent et sont plus prolongés. Des attouchements sur le crâne provoquent des contractions de peu de durée.
3 h. 38 m. Crise tétanique générale d'une demi-minute, après laquelle l'animal retombe dans l'état de somnolence.
3 h. 45 m. Nouvelle crise tétanique avec opislhotonos. Les cris redoublent.
3 h. 50 m. Quatrième crise convulsive générale très forte. La convulsion a duré 1 m. 40 s Dès qu'elle a été terminée, l'animal a cessé de faire entendre ses cris, puis il est retombé dans le sommeil.
3 h. 58 m. Une convulsion violente le réveille. Il se rendort bientôt après, en poussant quelques cris.
4 h. 2 m L'animal a eu une très forte convulsion qui a duré près de 5 minutes. Il tombe alors dans un état de coma absolu.
4 h. 18 m. Crise convulsive violente qui dure 3 minutes.
Depuis ce moment jusqu'à 4 h. 45 m., c'est-à-dire dans l'espace de 27 minutes, le chien a eu six crises tétaniques après lesquelles il a succombé.
La durée totale de l'expérience a été de 2 h. 33 m.
Il me paraît inutile d'insister pour démontrer que cette expérience ne laisse aucun doute sur l'antagonisme du chloral et de la strychnine.
A coup sûr, le chien eût succombé rapidement, si l'injection intra-veineuse de lgr. 50 de chloral n'était pas venue le faire passer par toutes les alternatives de contracture, de relâchement musculaire, de sommeil que nous avons décrites.
Or, si l'on songe qu'il suffit de quelques minutes
pour tuer un chien en lui administrant de la strychnine soit par la voie sous-cutanée, soit par l'estomac; que la mort arrive aussi rapidement, malgré le chloîal, s'il n'est administré par les voies habituelles de l'absorption qu'au moment où l'intoxication strychnique se montre, il me paraît difficile de ne pas admettre que la lutte entre les deux substances qui, dans les trois dernières expériences, a duré une demiheure, 2 heures 30 minutes, 3 heures, ne soit pas due à l'antagonisme qu'elles exercent l'une sur l'autre. Mais on est forcé de reconnaître en même temps que cet antagonisme n'a été ainsi mis en évidence que grâce à la méthode d'injection intra-veineuse .
Peut-être objectera-t-on , avec M. 0. Liebreich, que le chloral ne diminue l'action de la strychnine qu'à la condition d'être donné très promptement après l'alcaloïde.
La réponse à cette question se trouvera dans l'expérience suivante :
Douzième expérience. — Chien pesant 8,900 gr. — Injection de 1 centigr. et demi de strychnine dans le tissu cellulaire sous-cutané de la région lombaire (côté gauche); en même temps, injection de 2 gr. de chloral dans le tissu cellulaire de la région lombaire (côté droit).
Quatre minutes après la double injection, tétanos strychnique qui tue l'animal en 6 minutes.
Donc, que le chloral soit administré au moment où les phénomènes convulsifs se produisent, ou en même temps que la strychnine, si la dose de cette dernière est toxique, la mort arrivera, par elle, sans qu'il ait été possible de constater un seul signe dénotant la pénétration du chloral dans l'organisme.
Pour constater l'antagonisme du chloral et de la strychnine, je ne me suis pas contenté d'opposer le chloral, injecté dans les veines, à la strychnine absorbée par la voie sous-cutanée, ou par la voie digeslive. J'ai voulu voir s'il se montrerait encore par l'introduction simultanée des deux substances dans les vaisseaux. t
La rapidité avec laquelle se manifestent les phénomènes produits par une substance, lorsqu'elle est portée directement dans le torrent circulatoire, m'engagea à procéder ainsi.
Mais pour donner à cette expérience toute la précision désirable, il fallait étudier d'abord les effets de la strychnine injectée séparément à une dose quelconque, mais cependant toxique, puis l'injecter, mélangée avec le chloral, dont on connaissait déjà l'action physiologique.
Treizième expérience. — Injection dans la veine crurale droite de 5 milligr. de strychnine, chez un chien de 7 kilogr.
15 secondes après l'injection, le tétanos strychnique s'est développé avec une intensité effrayante. L'animal a succombé en 3 minutes
Quatorzième expérience. — Injection simultanée dans la veine crurale droite de 5 milligr. de strychnine et 1 gr. 50 de chloral, mélangés.
En 15 secondes, apparition du tétanos strychnique, suivie bientôt d'un relâchement musculaire complet, avec respiration accélérée et sommeil. Toutes les deux minutes, crise tétanique alternant avec le relâchement musculaire. Cet état a duré 1 h. 30. La mort est arrivée ensuite.
De tout ce qui précède, je crois pouvoir tirer les conclusions suivantes :
1° Le chloral est l'antagoniste de la strychnine. Les expériences que je viens de rapporter prouvent qu'il atténue momentanément son influence toxique ;
2° Si le chloral est administré par la voie souscutanée, pour combattre le tétanos occasionne par une dose toxique de strychnine, au moment où les convulsions commencent à se produire, il ne diminuera en rien les phénomènes strychniques auxquels l'animal succombera. Il est donc impossible de démontrer l'antagonisme des deux substances en choisissant cette voie d'absorption. J'ajoute qu'on ne pourra pas en choisir d'autre pour introduire le chloral, car le trismus et la contracture musculaire ne permettront pas à l'animal d'avaler, en même temps qu'ils ren-
dront difficile pour l'opérateur l'introduction d'une soude œsophagienne;
3e L'antagonisme ne peut donc être démontré expérimentalement et physiologiquement que par une seule méthode, celle que j'ai le premier employée, l'injection directe clans les veines ;
4° Cet antagonisme ressort aussi bien des expériences, qui consistent à combattre, au moyen des injections intra-veineuses de chloral, la strychnine administrée par les voies sous-cutanée et digestive, que de celles où les deux substances ont été introduites simultanément, après leur mélange, dans le torrent circulatoire.
Mais il ne suffisait pas d'avoir démontré l'antagonisme des deux substances ; il fallait encore rechercher si, grâce à cet antagonisme, il ne serait pas possible de neutraliser l'une par l'autre, et d'arrêter ainsi les effets promptement funestes de la strychnine.
J'ai fait sur ce point de nombreuses recherches qui trouveront mieux leur place dans la quatrième partie de ce livre. Je n'en parlerai donc pas, pour le moment. J'arrive à l'examen d'une question qui a été soulevée par M. 0. Liebreich, relative à la strychnine considérée comme antidote du chloral.
