DEUXIÈME LEÇON

de l'action médicamenteuse (suite)

Résistance de l'organisme à l'envahissement des germes pathogènes. — Le médicament s'adresse aux éléments anatomiques de l'organisme; les médicaments spécifiques s'adressent, en outre, d'une manière plus ou moins directe, aux germes pathogènes, causes des maladies.

Messieurs,

Nous avons comparé la maladie microbienne à une Résistance de

. , l'organisme

lutte engagée entre des éléments vivants sur le terrain 4 renvahissedes besoins nutritifs. Ce n'est évidemment là qu'un des^°mes. des côtés de cette question complexe. Nous négligeons entre autres les altérations chimiques qui peuvent résulter de cette lutte même, par suite de la production de substances toxiques par les microbes ou par les éléments des tissus. Mais au point de vue où nous nous sommes placé, celui de l'action médicamenteuse, cette simplification est nécessaire. Plus tard, nous aurons l'occasion de revenir sur les intoxications d'origine microbienne qui ne constituent d'ailleurs que des phénomènes secondaires dans l'évolution morbide.

Les microbes et les éléments des tissus se disputent des matériaux nutritifs communs ou tout au moins empruntés aux mêmes ressources, celles del'organisme.

On peut déjà en inférer que chez les individus vigoureux, à nutrition active, chez lesquels la vie cellulaire

est intense, la résistance de l'organisme est considérable, tout au moins au début des maladies microbiennes.

M. Duclaux cite à cet égard une expérience de Delafond et Bourguignon qui, tout en se rattachant à l'histoire des maladies parasitaires et non microbiennes, n'en a pas moins une portée générale intéressante. Elle est empruntée à l'histoire de la gale des moutons. Cette maladie ne peut s'implanter que chez des animaux débilités, placés dans de mauvaises conditions hygiéniques.

Lorsque les animaux sont bien nourris, convenablement traités, la maladie disparaît. La résistance de l'organisme se trouve augmentée par les conditions qui sont favorables à la nutrition des tissus. Dans ce cas, c'est la peau qui, douée d'une grande vigueur, se défend contre les parasites qui cherchent à s'y établir.

L'état actif de la nutrition générale constitue également un des facteurs importants de la résistance de l'organisme dans les maladies spécifiques.

Vous savez que le pneumocoque, qui parait être l'agent pathogène de la pneumonie, peut séjourner dans les voies aériennes sans y manifester sa présence; il peut y parcourir toutes ses phases évolutives, s'y multiplier et y périr sans qu'il apparaisse un seul trouble morbide.

Quelques minutes d'exposition au froid peuvent suffire pour modifier les conditions normales et faire naître la maladie.

Il est probable que le coup de froid de la peau, en agissant par voie réflexe sur la circulation pulmonaire, permet aux pneumocoques d'envahir le parenchyme pulmonaire lui-même.

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Nous observons quelque chose d'analogue dans la tuberculose pulmonaire. Dans les grands centres de population, comme Paris, nous sommes presque tous exposés à un égal degré aux atteintes du bacille. La maladie ne se développe cependant que sur un certain nombre d'individus prédisposés, c'est-à-dire offrant un terrain favorable au développement des germes. Souvent, surtout quand la maladie est acquise, il suffit d'accroître la résistance de l'organisme, à l'aide de l'alimentation et de certains soins hygiéniques, pour arrêter les progrès du mal et pour faciliter le travail local d'encapsulement des germes dû à l'activité nutritive des éléments du poumon.

Observez avec soin ce qui se passe dans les maladies infectieuses épidémiques : la fièvre typhoïde, la variole, la diphtérie, etc.

Vous serez frappés de l'énorme mortalité présentée par les individus affaiblis, épuisés. Dans la première de ces maladies, si commune dans nos services hospitaliers, les formes graves, déjouant tous nos efforts, ne se montrent guère que chez les alcooliques, les surmenés, les individus misérables et mal nourris, les nourrices affaiblies par la parturition et la lactation.

Chez les individus sains, vigoureux, dont la nutrition est satisfaisante, la maladie est, en général, moins sévère; elle peut cependant revêtir une forme grave résultant sans doute de l'intensité de l'infection, mais alors son issue est beaucoup plus souvent favorable. C'est pourquoi j'ai insisté dans mes leçons antérieures sur l'importance de la médication sthénique dans les maladies infectieuses.

Vous savez d'ailleurs que si nous obtenons dans ces cas de meilleurs résultats que nos prédécesseurs, c'est

G. Hayem. - Thér. II 2

que nous usons d'une dièle moins sévère et que nous attachons une importance extrême aux préceptes hygiéniques.

Ces faits sont d'une grande portée : ils montrent que l'organisme peut trouver clans les ressources d'une bonne constitution et dans l'intervention des modificateurs communs, dits de l'hygiène, des éléments extrêmement puissants de résistance et par suite des conditions de triomphe.

Vous remarquerez que, dans tous ces cas, il ne s'agil aucunement d'une action sur les causes morbides.

C'est l'organisme seul qui est en jeu; les causes ne sont atteintes qu'indirectement par la mise en activité des moyens naturels dont l'économie dispose.

Indépendamment de ces premiers faits relatifs au bon fonctionnement et à l'excitation des actes nutritifs, il en est un autre, particulièrement apte à démontrer que des modifications presque insaisissables peuvent avoir une influence énorme sur la colonisation du milieu de culture vivant. Je fais ici allusion au remarquable phénomène de l'immunité concédée ou acquise.

Vous savez qu'en temps d'épidémie une partie seulement des individus exposés à la cause morbide sont atteints. A l'époque où l'on inoculait la variole, c'està-dire où l'on pratiquait la variolisation, quelques individus se montraient absolument réfractaires à l'effet du virus introduit par la lancette clans l'économie.

Cette résistance aux causes morbides, alors même qu'on procède par inoculation, constitue l'immunité innée. Cet état est en somme une anomalie, mais il n'est pas aussi rare que vous pourriez le croire, et jusqu'à présent il est absolument indéfinissable.

Depuis, on a fait la grande découverte des vaccina-

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lions, c'est-à-dire des inoculations de virus conférant l'immunité absolue ou relative.

Celte belle et vaste question est complexe; mais elle L'est surtout au point de vue des procédés capables de conférer l'immunité.

Le résultat général obtenu à l'aide des différents moyens jusqu'à présent utilisés est toujours sensiblement le même. Il est constitué par une modification de l'organisme telle que la maladie microbienne n'y trouve plus le terrain habituel de sa libre évolution.

Lorsque la maladie se produit dans ce terrain modifié, elle est remarquablement atténuée, bénigne, parfois même elle ne mérite plus le nom de maladie.

Et cependant, l'organisme d'un vacciné ne diffère en rien d'un autre ; les modifications matérielles qu'il a forcément subies pour acquérir des propriétés nouvelles si remarquables échappent à nos moyens d'investigation ; elles ne s'affirment que par la résistance qu'oppose l'économie au contact d'une certaine cause morbide.

D'après les travaux de MM. Chauveau et Arloing sur le virus charbonneux, de M. Charrin sur la maladie produite par le bacille pyocyanogène, de MM. Roux et Chamberland sur la septicémie, l'immunité paraît due à l'imprégnation de l'économie par une substance soluble provenant de la culture des microbes. Certaines matières chimiques auraient donc la singulière propriété de modifier profondément l'organisme des animaux et de le rendre réfractaire à l'envahissement par des microbes pathogènes. Ce fait est d'autant plus étonnant qu'il ne s'agit pas de perturbations passagères. Les effets de la vaccination se font effectivement sentir pendant une période assez longue de l'existence

Voilà, certes, un des points les plus curieux de l'histoire des maladies microbiennes. Il devienl probable, d'après ce que nous enseignent les expériences sur les vaccinations, que le microbe, en pullulant dans l'organisme, rend lui-même ce milieu particulier impropre à son développement indéfini. Et s'il est vrai que ce résultat soit la conséquence de certaines ad ions chimiques, nous pouvons entretenir l'espoir de trouver des médicaments éminemment actifs, c'est-à-dire capables de rendre à très petites doses le corps huma.,, réfractaire à la multiplication des germes. On connaîl un certain nombre d'expériences permettant d'affirmer l'existence de corps chimiques de cet ordre. Microbe, Une des études expérimentales les plus curieuses à cet égard est celle que M. Raulin a poursuivie suri A spargillus niger. Vous en trouverez une excellente appréciation dans l'ouvrage de M. Duclaux.

VAspergillus niger n'exige pas moins de douze substances chimiques, y compris l'oxygène, pour atteindre son plein développement. Il faut, en outre, que la culture soit maintenue à une température appropriée.

La suppression de quelques-unes de ces substances' alors même qu'elles entrent en proportion fort minime dans le milieu de culture, fait baisser la récolte d'une manière tout à fait remarquable. Il suffit d'écarter les quelques milligrammes de zinc pour que le rendement soit réduit de 700 fois. Mais au point de vue thérapeutique, nous sommes surtout frappé de l'extrême sensibilité de l'aspergillus à un certain nombre d'agents.

La plus petite dose d'argent introduite dans un milieu composé de manière à produire le maximum de récolte fait avorter la culture. ^ d'argent suffit.

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Le sublimé donne le même résultai à la faible dose de —

liOUOOO"

M. Duclaux lait remarquer que si YAspergillus niger était un microbe pathogène, il suffirait de 60 milligrammes d'argent chez un homme de 60 kilogrammes pour arrêter le développement du parasite, en supposant qu'il fût répandu partout.

Les microbes ont donc de terribles ennemis, et cela donne à penser que l'introduction dans le corps, même pendant un temps court, de certaines substances, peut rendre le milieu vivant essentiellement toxique pour les microbes.

Mais est-ce ainsi qu'agissent, en réalité, les trop peu Les vrais sPé-

1 ^ ; ciflques pa-

nombreux spécifiques connus jusqu à présent? Le missent être

,,. , , , i M. t • • j inicrobicides

mercure et 1 iode dans la syphilis, la quinine dans ouparasiti. la fièvre intermittente, représentent-ils vis-à-vis des Cldesgermes de ces maladies ce qu'est l'argent vis-à-vis de l'aspergillus? Pourquoi n'en serait-il pas ainsi.

La physiologie expérimentale nous a appris que tout médicament doit pénétrer clans le sang. Après son arrivée dans la circulation il doit être considéré comme une substance étrangère à l'organisme et destinée à être plus ou moins rapidement rejetée au dehors. 11 ne fait pour ainsi dire que traverser le sang, et il ne peut s'y accumuler en proportion sensible que dans certains cas prévus de lésion des reins. Mais charrié par le sang dans tout l'organisme, il entre en contact avec les éléments des tissus et peut se fixer pendant un certain temps dans le protoplasma cellulaire sous une forme plus ou moins complexe, pour être enfin repris et rejeté au dehors comme une substance de désassimilation. Dans cette circulation à travers l'économie, les médicaments peuvent donc entrer en conflit avec

les germes morbides soil en quelque sorte directement lorsqu'ils rencontrent ceux-ci dans le sang luimême, soit d'une manière plus détournée lorsque, après être entrés en combinaison avec le protoplasma des éléments anatomiques, ils exercent une action nocive sur les organismes pathogènes ayant pénétré dans les tissus ou dans les éléments anatomiques.

Quinine. La première de ces conditions semble- être réalisée dans la fièvre intermittente. Les travaux de M. Laveran tendent, en effet, à démontrer que cette maladie est due à des parasites vivants dans le sang. Il n'est doncpas illogique d'admettre que la quinine, en pénétrant dans le sang, même à petite dose et passagèrement, soit capable de nuire à la vitalité et à la pullulation de ces protozoaires. M. Laveran a d'ailleurs vu que les parasites du sang des fiévreux deviennent beaucoup plus rares après l'administration de la quinine. Le traitement spécifique de la fièvre intermittente serait donc un exemple net d'action parasiticide interne s'exerçant dans le sang lui-même.

lercure et Comme nous ne connaissons pas encore l'agent

iode. t A °

pathogène de la syphilis, il nous est bien difficile de nous prononcer sur le mode d'action du mercure ou de l'iode. Mais nous devons, quant à présent, regarder la fièvre intermittente comme une maladie toute spéciale, tant sous le rapport de l'habitat que de la nature des germes pathogènes.

Il est plus que probable que le germe de la syphilis est d'une espèce différente des protozoaires du paludisme et que s'il peut se trouver à certains moments dans le sang, il produit surtout ses effets en s'a (laquant aux éléments constitutifs de certains tissus de l'organisme.

de l'action médicamenteuse. 2:!

L'action du mercure et celle de l'iode doivent donc vraisemblablement être différentes de l'action antipaludique de la quinine; elles sont probablement la conséquence de la fixation plus ou moins durable du mercure ou de l'iode dans les éléments cellulaires auxquels s'attaque l'agent de la syphilis.

Quoi qu'il en soit, que ces divers effets spécifiques aient lieu dans le sang Jui-même ou dans la trame des organes, on peut dire qu'ils présentent une analogie évidente avec ce qui se passe in vitro lorsque nous rendons un milieu artificiel de culture impropre à la pullula tion des germes.

L'acide salicylique, bien qu'il ne soit pas efficace contre toutes les manifestations du rhumatisme, doit être rapproché des spécifiques à cause de ses remarquables effets contre les manifestations articulaires.

Dans une étude fort intéressante sur ce sujet, mon maître Vulpian a proposé d'admettre une sorte d'électivité médicamenteuse portant exclusivement sur les séreuses articulaires. Ces membranes imprégnées par l'acide salicylique résisteraient aux effets de l'agent morbide dont la nature microbienne paraît probable.

Vous voyez, en définitive, que les médicaments à proprement parler spécifiques agissent dans l'organisme à peu près comme ils pourraient le faire dans un milieu artificiel de culture. Évidemment, de même que tous les autres médicaments, ils impressionnentl'organisme, mais leur action thérapeutique ne découle pas de leur action physiologique; elle résulte de l'action d'arrêt qu'ils exercent d'une manière plus ou moins immédiate sur la vitalité et la pullulation des germes pathogènes. Ils s'adressent non pas à l'organisme, mais, dans

l'organisme, aux germes morbides, c'est-à-dire aux causes mêmes des maladies.

Les spécifiques forment ainsi une section particulière et bien distincte d'agents médicamenteux.

Malheureusement cette section ne renferme qu'un petit nombre d'individus.

Médicaments Tous les autres médicaments s'adressent exçlusive- "fiques.01 ment à l'organisme en lui faisant subir des modifications nutritives et fonctionnelles. Ces sortes de modifications sont- elles capables de rendre l'organisme plus résistant, sinon réfractaire, à l'envahissement des germes morbides?

En d'autres termes, dans les cas où nous n'avons pas de spécifiques, pouvons-nous agir d'une manière en quelque sorte détournée sur les causes pathogènes?

La plupart des auteurs contemporains ont répondu à cette question par l'affirmative.

Bouley, qui eut le mérite d'attirer un des premiers l'attention sur les réformes thérapeutiques qui devaient découler de la découverte des germes pathogènes vivants, formulait ainsi les indications générales à remplir.

« Il s'agit, disait-il à la tribune de l'Académie de médecine, de trouver le moyen de modifier le milieu intérieur des organismes infectés, dételle façon que la vie du microbe, c'est-à-dire sa culture et sa pullulation, s'y trouve tout au moins atténuée, sinon rendue impossible. »

Dans le livre de M. Duclaux, si plein de vues originales, cette question des antimicrobiques se trouve abordée. Elle y est présentée également comme ayant pour but de rendre le milieu organique plus résistant et moins favorable.

de l'action médicamenteuse. 25

« On ne peut guère espérer, dit-il, aller au delà et tuer les microbes par un moyen quelconque. Mais ils n'ont pas besoin de mourir pour devenir inoffensifs; vie et virulence ne sont pas synonymes. »

Certes, dans toute évolution morbide nous pouvons rendre l'organisme plus résistant, c'est-à-dire l'aider à sortir triomphant de tous les désordres occasionnés par une maladie spécifique ; mais il n'est pas démontré que le résultat utile ainsi obtenu soit la conséquence d'une modification dans la vitalité des germes morbides.

Nous relevons les forces des malades, nous amoindrissons les effets des intoxications d'origine microbienne, mais il importe de ne pas confondre ces diverses actions thérapeutiques avec l'action spécifique qui, seule, est capable d'enrayer véritablement la maladie, d'en abréger la durée, en un mot, de la juguler. Revenons à la fièvre typhoïde.

Bouley expliquait les effets du froid dans cette maladie par une action antizymotique. Il citait les curieuses expériences de Pasteur sur le charbon des gallinacées pour montrer le rôle important que joue la température dans la réceptivité du milieu vivant à l'égard de certains microbes. Vous connaissez ces expériences ; vous vous souvenez que la température du sang des poules est trop élevée pour permettre à labactéridie charbonneuse d'y prospérer; il suffit de refroidir ces animaux pour rendre leur milieu favorable à la culture du charbon. Bouley en inférait avec raison que les microbes pathogènes sont très sensibles à la condition réalisée par une température déterminée; mais il ajoutait que les organismes de la fièvre typhoïde exigent sans doute pour se développer une tempéra-

turc supérieure à la normale. Cette hypothèse n'esl certainement pas justifiée, car L'élévation de la température est une des conséquences de l'infection et, d'autre part, les bains froids même très multipliés sont incapables d'abréger la durée de la maladie.

Les bains froids sont donc utiles dans la fièvre typhoïde comme agent des médications sthénique et antithermique, mais ils sont loin de réaliser un traitement spécifique.

Nous pouvons maintenant proposer une solution touchant la question que nous avons soulevée relativement à l'action des spécifiques.

Tandis que les médicaments ordinaires s'adressent uniquement à l'organisme de manière à y susciter des réactions particulières et des modifications nutritives qui peuvent modérer certains désordres d'origine pathologique et rendre, d'une manière générale, l'individu malade plus résistant, les spécifiques proprement dits semblent, indépendamment de leurs effets sur l'économie, exercer une action plus ou moins directe sur les causes pathogènes elles-mêmes.

Cette action est sans doute le résultat d'une modification chimique du milieu intérieur ou plus exactement du sang et du protoplasma cellulaire. Il est remarquable de voir que cette altération chimique est d'une extrême utilité, alors même que le médicament actif est employé à des doses si petites que tout phénomène dit physiologique fait défaut. C'est ce qui a lieu, par exemple, dans le traitement de la syphilis par le mercure.

Les vitalistes disaient : le médicament n'agit qu'au contact de la maladie ; nous dirons aujourd'hui : les spécifiques n'agissent qu'au contact des causes morbides.

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L'utilité de substances très toxiques à des doses tellement faibles que tout désordre peut être évité nous donne l'espérance de trouver de nouveaux spéci- (iques. L'acide salicylique peut être regardé comme un agent de cet ordre, tout au moins en ce qui touche les lésions articulaires du rhumatisme, et cependant ce n'est pas un désinfectant des plus puissants. Malheureusement les progrès de ce genre seront forcément très lents. On s'est empressé d'essayer tous les désinfectants connus à des doses et sous des formes aussi peu nuisibles que possible. Jusqu'à présent ces efforts ont été à peu près inutiles. Malgré les nombreuses études exécutées sur ces nouveaux médicaments, nous ne possédons pas encore une méthode précise, capable de nous conduire à la découverte des spécifiques.

Trousseau faisait cette remarque judicieuse : « On ne cherche pas les spécifiques, on les trouve. » Cela est encore vrai aujourd'hui, avec cette différence cependant, que nous connaissons maintenant la voie dans laquelle il faut chercher.