Loc. cit., p

sans déterminer la mort. MM. Bochefontame et Galippe ont également pratiqué sur des chiens des injections intra-veineuses d'infusions faites avec les mêmes doses de feuilles ou d'écorce des tiges de jaborandi, et la mort n'a eu lieu qu'une fois seulement. L'infusion faite avec l'écorce leur a toujours paru plus active que l'infusion de feuilles. Voici un résumé du fait d'intoxication mortelle qu'ils ont observé.

Exp. III. — 4 MARS 1873. — Chieu nicàtiué, de petite moyeuue taille, chez lequel les pupilles sont un peu dilatées.

2 heures 33. — On injecte dans la veine fémorale de l'animal trente grammes d'une infusion de feuilles de jaborandi (données par M. Coutinlio). L'infusion représente, comme volume, 90 grammes d'eau et contient le principe actif de 10 grammes de feuilles, environ; elle a été filtrée avec soin avant l'expérience; cependant elle est trouble, au lieu d'être limpide, comme le sont ordinairement les infusions de feuilles de jaborandi.

2 heures 37. — La dilatation des pupilles a augmenté; sialorrhée, larmoiement.

Deuxième injection de trente grammes de Tinfusion de feuilles de jaborandi. L'animal s'agite et vomit.

2 heures 40. — Troisième injection de trente grammes de la même infusion. Les vomissements, le larmoiement, la sialorrhée continuent. Les pupilles sont très dilatées.

Pouls très petit, inégal : 100 pulsations par minute, très faibles: faux pas du cœur. Ecoulement de mucus sanguinolent parles narines. Miction.

2 heures 33. — Les pupilles sont revenues à leur état du début de l'expérience. Vomissements. Diarrhée considérable, faiblesse des membres.

3 heures. — Les pupilles ont notablement diminué de grandeur. Les vomissements ont continué par des intervalles.

3 heures 30. — Même état des pupilles. L'animal trébuche sur ses membres.

3 MARS 1873. — L'animal est mort dans la nuit.

NÉCROPSIE :

Poumons. — Nombreuses petites ecchymoses semées sur toute la surface des poumons et présentant une teinte très rouge avec un point plus foncé au centre.

DU JABORANDI 113

Estomac. — Vive rougeur de la muqueuse stomacale, qui est couverte de mucus sanguinolent. Ce mucus contient une grande quantité de cellules épithéliales et des globules rouges abondants.

Intestins. — Muqueuse couverte d'une couche rouge foncée, qui ressemble à une couche de sang coagulé et s'étend dans toute la longueur de l'intestin grêle. Ce mucus est rempli de globules de sang, de cellules épithéliales et de cellules cylindriques à cils vibratiles. Les villosités de l'intestin sont pleines de sang extravasé.

(Estomac et intestin présentés à la Société de biologie.)

Foie congestionné.

Rate. — Nombreuses saillies rouge brun à la surface de la rate. Cette couleur s'étend jusqu'à une certaine profondeur dans l'organe.

Vessie. — Normale. L'urine qu'elle contient ne renferme pas d'albumine ni de sucre.

J'ai cherché à déterminer la dose de nitrate de pilocarpine produisant des effets mortels sur les chiens, soit en injections intra-veineuses, soit en injections hypodermiques.

Voici un résumé des quelques expériences que j'ai faites pour me renseigner sur ce point.

Exp. IV. — 20 OCTOBRE 1879. — Chien de chasse mâtiné, de forle taille, pesant environ 20 kil. Pupilles un peu grandes.

3 heures 5. — On commence à injecter en divers points de la peau du dos, des flancs, du pli de l'aine et des aisselles une solution de nitrate de pilocarpine (20 centigrammes dans 15 grammes d'eau).

3 heures 7. — Salivation.

3 heures 9. — Abattement, vomissements muco-spumeux.

3 heures 10. — Vomissements muco-spumeux; l'urine coule à peu près constamment goutte par goutte. Anhélation ; l'animal tire la langue comme un chien qui vient de courir pendant longtemps. Efforts de défécation. On ne peut pas apprécier l'état du cœur.

3 heures 14. — Vomissements spumeux.

3 heures 20. — Selle molle; frissons avec tremblement assez fort de tout le corps. Ce tremblement empêche de compter les battements du cœur ou ceux de l'artère fémorale. Pupilles un peu grandes.

3 heures 25. — Faiblesse générale ; l'animal fléchit sur ses membres

et de temps eu temps se couche. Il ne semble pas qu'il y ait de sudation des pattes. Pas de sécrétion sébacée du pourtour de l'anus. Larmoiement. L'écoulement d'urine continue à se faire goutte par goutte et de temps à autre par jet. Par instants, l'animal s'affaisse sur son- train postérieur et a de la peine à se relever. Vomissements bilieux; diarrhée liquide. Les frissons continuent.

3 heures 55. — Vomissements muco-bilieux.

4 heures 30. — Efforts vains de défécation avec aboiements plaintifs ; il semble y avoir des coliques ou des épreintes douloureuses.

5 heures 20. — L'animal est calme et ne présente pas d'autres phénomènes que de la salivation persistante.

Le lendemain, il est revenu à l'état normal.

On voit que la close considérable de 0 gr. 20 de nitrate de pilocarpine en injection hypodermique n'a produit que des accidents passagers. Parmi ces accidents, je signalerai surtout le frissonnement de toutes les parties du corps, phénomène que nous avons toujours constaté dans les cas où les chiens ont absorbé une grande quantité de pilocarpine et qui a été vu aussi, comme je l'ai dit, chez l'homme.par divers observateurs.

Sur le chien de l'expérience suivante, l'injection du sel de pilocarpine a été faite dans la veine.

Exp. V. — 22 OCTOBRE 1879. — Même chien.

2 heures 55. — On commence à injecter par la veine saphéne, vers le cœur, une solution de 20 centigrammes de nitrate de pilocarpine dans 25 grammes d'eau. L'injection est faite avec précaution : on injecte d'abord 3 centimètres cubes de la solution, puis 3 autres centimètres cubes. On injecte ensuite 5 centimètres cubes à la fois. Ces trois injections sont faites de 2 heures 33 à 3 heures 10.

Salivation presque aussitôt après la première injection ; puis, bientôt après, défécation. Le cœur se trouble au point qu'on ne peut compter les battements de l'artère fémorale; la palpation du thorax ne renseigne pas autrement sur l'état du cœur.

Après la deuxième injection, diarrhée liquide, qui recommence à 3 heures 23.

L'injection des 25 centimètres cubes de solution est terminée à 3 heures 30. Les pupilles sont dans le même état qu'au début de l'expérience.

DU JABORANDI 115

Pas de sudation des pulpes digitales.

L'animal, mis en liberté, est affaibli ; il se tient couché sur le ventre. La salivation continue; efforts de vomissements; frisson général incessant qui ne permet pas de compter les battements du cœur ni les pulsations de l'artère fémorale.

A 0 heures 30, l'animal, encore affaibli, se promène de temps en temps dans le laboratoire, puis se recouche. Il a toujours du tremblement.

Le lendemain matin, l'animal paraît assez bien portant; cependant il vomit une fois du mucus spumeux ; mais il est vif et caressant comme avant l'expérience ; il boit un peu d'eau et mange à peine. L'après-midi, il semble revenu à son état normal. Les pupilles n'ont pas changé.

On a donc injecté dans la veine saphène de ce chien, vers le cœur, la même quantité de sel de pilocarpine que celle qui avait été introduite deux jours auparavant dans le tissu cellulaire. L'animal n'a pas été tué. Il a été très souffrant pendant plusieurs heures, à un plus haut degré que la première fois; le lendemain, il était encore souffrant dans la matinée; mais, dans l'après-midi, il était tout à fait rétabh. Quoiqu'on ne puisse pas conclure d'une façon absolue de ce qui a heu chez le chien à ce qui concerne l'homme, on peut pourtant penser, d'après ces faits, que le nitrate de pilocarpine, malgré sa puissance d'action physiologique, n'est doué que d'une faible énergie toxique.

C'est là une conclusion que confirme encore l'expérience qui suit.

Exp. VL — 23 OCTOBRE 1879. — Chien de chasse vieux, de forte moyenne taille, pesant environ 15 kilogrammes.

3 heures 50. — Injection dans une veine saphène de 25 centimètres d'azotate de pilocarpine dissous dans 25 centimètres cubes d'eau.

Presque aussitôt après le commencement de l'injection, la salivation commence, puis les troubles cardiaques se manifestent.

Des frissons se montrent avcant qne l'animal soit détaché ponr être mis en liberté.

Vomissements muco-spumeux.

Efforts de défécation vains, accompagnés d'aboiements plaintifs.

Aboiements répétés sans cause apparente. Pupille un peu rétrécie (un des yeux est atrophié par suite d'anciennes lésions).

Diarrhée liquide peu abondante, affaiblissement, titubation.

4 heures 40. — Vomissements bilieux. Les frissons sont moins marqués. La pupille est encore rétrécie.

4 heures 43. — Efforts de vomissement.

5 heures 20. — Efforts de vomissement. L'animal est faible; les phénomènes d'intoxication, à l'exception de la salivation, ont cessé.

24 OCTOBRE 1879. — L'animal est faible ; c'est tout ce qui parait rester de l'action de la piloearpine.

Ce chien était de moins forte taille que le précédent, et pourtant il a résisté à une injection intra-veineuse de 0 gr. 25 de nitrate de piloearpine. Il est probable que c'est là une dose voisine de la dose mortelle. C'est ce que semble prouver l'expérience suivante :

Exp. VIL — 21 OCTOBRE 1879. — Petite chienne blanche, pesant 5 kilogrammes.

3 heures lo. — On commence à injecter sous la peau de l'aisselle, du pli de l'aine, du dos, du thorax et des flancs, une solution d'azotate de piloearpine contenant 30 centigrammes de sel pour 23 grammes d'eau. L'injection est terminée à 3 heures 20.

Les phénomènes caractéristiques, salivation, troubles cardiaques, vomissements, défécation et diarrhée, frisson intense et continuel, s€ manifestent comme chez le chien de l'expér. IV.

Comme chez ce chien, on ne voit pas de sécrétion sébacée au pourtour de l'anus ni de sudation des pattes. L'affaiblissement général est considérable.

Les pupilles sont manifestement rétrécies, et l'urination est peu considérable.

A 3 heures 20, l'animal est moins faible, et la salivation continue. Les autres phénomènes ont disparu.

Le lendemain dans la matinée, la chienne est trouvée morte.

NÉCROPSIE :

Poumons. — Emphysème de la plus grande partie des poumons- Affaissement en d'autres points avec quelques petites ecchymoses.

DU JABORANDI 117

Estomac. — Plein de liquide sanguinolent : violente congestion de la muqueuse.

Intestins. — Remplis de liquide sanguinolent avec congestion extrême de toute la muqueuse des intestins.

Foie. — Très congestionné, gorgé de sang noir.

Jlems. — Id.

Hâte. — Rien de particulier.

Vessie. — Ratatinée ; muqueuse congestionnée.

Cœur. — Ecchymoses sous-endocardiques sur les saillies des piliers du ventricule gauche. Ecchymose dans l'épaisseur de la valvule mitrale. Cette ecchymose, examinée à l'aide du microscope, se présente sous forme d'un petit amas de globules sanguins recouvrant les vaisseaux de la valvule, lesquels sont fortement emplis de sang.

Sang. — Les globules sanguins ont conservé leur forme normale. Peut-être le plasma est-il un peu teinté, comme s'il contenait de l'hémoglobine dissoute ; mais cela est douteux.

La mort a eu lieu chez ce chien sous Tiiifluence d'injections hypodermiques de nitrate de pilocarpine, faites coup sur coup et constituant en tout une dose de 0 gr. 30 dans 25 centimètres cubes d'eau. Les phénomènes qui ont précédé la mort ont été les mêmes que ceux qui ont été observés dans les expériences précédentes , et les lésions étaient semblables à celles qui ont été consta- ;tées dans le fait, cité plus haut, de MM. Bochefontaine et Galippe.

On remarquera sans doute que l'infusion de feuilles de jaborandi est plus toxique, injectée dans les veines, que la solution aqueuse de nitrate de pilocarpine, puisqu'il a suffi, dans l'expérience de MM. Bochefontaine et Galippe, pour tuer un chien de petite taille, de l'injection intra-veineuse d'une infusion de 10 grammes de feuilles dans 90 grammes d'eau, quantité qui ne représente pas sans doute plus d'un centigramme de pilocarpine.

Les lésions trouvées chez le chien dans rexpérience Yil^ et chez celui de l'expérience de MM. Bochefontaine et Galippe, ont été signalées aussi chez d'autres animaux.

MM. Alb. Bouley et P. Bouley ont examiné l'état des org"anes sur des cobayes morts, lorsque les effets produits par l'injection sous-cutanée d'une solution de 1 à 2 grammes d'extrait aqueux avaient atteint le plus haut degré d'intensité. Ils ont trouvé dans l'estomac une grande quantité de salive sous forme de liquide spumeux et très alcalin , une congestion vive des glandes salivaires et des tissus circonvoisins , ainsi qu'une distension des veines du plancher buccal par du sang noir.

L'estomac et l'intestin étaient aussi très congestionnés; il y avait même de petites ecchymoses dans l'épaisseur de leur paroi, et leur contenu était Mquide.

Ces expérimentateurs ont constaté les mêmes lésions sur le lapin.

Chez l'homme, des phénomènes toxiques se manifestent dès qu'on élève un peu la dose du sel de pilocarpine injecté sous la peau ; mais on ne connaît pas jusqu'ici de faits d'empoisonnement mortel. Il faudrait sans doute des doses considérables pour mettre la xie en danger.

M. Pitois * a essayé sur lui-même l'effet de doses un peu élevées de sels de pilocarpine. Il n'a pas pu aller au delà de 5 centigrammes en injection sous-cutanée. Sous l'influence de cette dose, il s'est trouvé dans un état de malaise extrême : sensation de distension cérébrale, état nauséeux et vomissements, faiblesse considérable, respiration parfois suspirieuse et entrecoupée, pouls très rapide

i. E. Pitois, Jaborcmdi et pilocarpine, Thèse inaugurale. Paris, 1879, n° 162, p. 16 et 17.

DU JABORANDI 119

et presque imperceptible (après augmentation initiale de force), vue obscurcie, frissonnements, hébétude, puis sommeil lourd, paresse physique et intellectuelle pendant deux jours. M. Pitois avait déjà observé des effets analogues, quoique moins marqués, sous l'influence de doses de 35 milligrammes, et F un de ses amis qui s'était prêté à des expériences du même genre n'avait pas pu supporter plus de 45 milligrammes ; aux phénomènes que nous venons d'indiquer il faut ajouter les suivants, qui s'étaient manifestés aussi chez les expérimentateurs : des cohques fort douloureuses, des épreintes rectales parfois intolérables et de la diarrhée.

On voit qu'il y aurait des inconvénients sérieux à dépasser, pour l'emploi thérapeutique, les doses sur lesqueUes d'ailleurs un accord à peu près unanime n'a pas tardé à se faire. Il faut éviter autant que possible de provoquer des accidents gastro-intestinaux et des troubles cardiaques ; et, pour cela, il ne faut pas, à moins qu'on ne poursuive un but spécial , prescrire au delà de 2 centigrammes de sel de pilocarpine en injection hypodermique, surtout si l'on fait usage du chlorhydrate.

— Les sels solubles de pilocarpine produisent-ils des troubles physiologiques particuhers chez les animaux invertébrés?

J'ai injecté 2 à 3 centigrammes de chlorhydrate de pilocarpine, en solution aqueuse formant quatre ou cinq gouttes de hquide, dans la cavité viscérale de deux escargots (H. poviatia) de forte taille, en introduisant la canule de la seringue de Pravaz au travers du pied de ces

animaux. Les escargots se sont retirés dans leur coquille ; il y a eu issue d'un peu de sang par la ponction et sécrétion d'une certaine quantité de mucus (mais pas en plus grande abondance que sous l'influence d'une injection d'eau pure). On a constaté quelques mouvements sur place lorsqu'on touchait le corps de ces animaux ainsi revenus sur eux-mêmes ; mais ces mouvements ne paraissaient pas avoir le moindre caractère convulsif. Le lendemain, les deux escargots étaient dans l'état normal et avaient repris la liberté de leurs allures.

Une expérience du même genre a été faite sur des écrevisses. L'injection du sel de pilocarpine, à la même dose, était pratiquée dans l'intervalle de deux anneaux de l'abdomen. Il y a eu un peu d'aff'aissement des écrevisses pendant deux ou trois heures : elles ont ensuite recouvré toute leur vivacité.

DU JABORANDI

(Suite.)

Recherches sur le mécanisme de l'action physiologique du jaborandi et de la pilocarpine : • — glandes salivaires ; — glandes sudoripares ; — appareil d'innervation de ces diverses glandes; — pancréas, foie, cœur, iris. — Antagonisme réciproque de la pilocarpine et de l'atropine. — Application des données de l'expérimentation à la thérapeutique.

Il ne peut pas nous suffire de connaître les effets du jaborandi et de la pilocarpine sur l'homme elles animaux. Le but que nous nous proposons, ainsi que je l'ai indiqué, ne saurait être atteint, si nous ne cherchions pas à nous former une idée aussi juste que possible du mécanisme de l'action physiologique du jaborandi et de la pilocarpine.

Nous avons vu que les effets produits par ces substances sont de plusieurs sortes. Elles agissent d'une façon très puissante sur les sécrétions ; elles modifient la circulation, la température; elles déterminent, appliquées sur l'œil même, un myosis très prononcé, etc. L'action du jaborandi et celle de la pilocarpine sont, d'une façon générale, assez semblables l'une à l'autre, sous ces divers

rapports, pour que je ne sois pas tenu à examiner séparément et successivement le mode d'influence de ces deux substances. Lorsque je parlerai d'une seule d'entre elles, ce que j'en dirai s'appliquera en général à l'une et à l'autre.

Gomme point de départ pour l'étude du mécanisme de l'action physiologique du jaborandi et de la pilocarpine, nous examinerons les effets produits par le jaborandi sur les sécrétions, et nous nous occuperons avant tout de celles de ces sécrétions qui sont le plus exagérées, c'est-à-dire de la sécrétion salivaire et de la sécrétion sudorale.

Examinons d'abord l'action du jaborandi sur les glandes salivaires, et en particulier sur la glande sous-maxillaire. Nous nous attachons de préférence à ce qui concerne cette glande, parce que sa structure, la provenance et la disposition des éléments nerveux qu'elle reçoit, leur influence sur ses vaisseaux et sur son fonctionnement lui-même, ont donné lieu à des travaux plus fructueux que ceux qui ont eu les autres glandes pour objet. Nous possédons ainsi plus d'éléments de discussion pour cette glande salivaire que pour la glande subhnguale et pour la glande parotide.

Nous examinerons d'aifleurs ensuite si ce que nous aurons appris touchant le mécanisme de l'action du jaborandi sur la glande sous-maxillaire s'applique aux autres glandes sahvaires.

Lorsqu'on cherche par quel mécanisme le jaborandi provoque une exagération de la sécrétion de la glande

DU JABORANDI 123

sous-maxillaire, on se troiiTe en présence de deux hypothèses qui peuvent, Fune ou l'autre, rendre compte de cet effet.

i" Ou bien le jaborandi agit directement sur les cellules propres de la glande;

2° Ou bien il agit sur le travail sécrétoire de la glande, d'une façon indirecte, par l'intermédiaire du système nerveux.

Voyons laquelle de ces deux hypothèses répond le mieux aux faits.

La première hypothèse a été émise par M. Gubler. D'après lui , certains principes du jaborandi , éliminéspar les glandes salivaires, exciteraient les cellules propres de ces glandes, lors de leur passage au travers de ces éléments anatomiques. Cette excitation produirait, comme phénomène connexe, une irritation des extrémités périphériques des nerfs centripètes qui se distribuent au tissu glandulaire. Cette dernière irritation, agissant par voie réflexe , déterminerait la dilatation des vaisseaux glandulaires, et par conséquent un afflux plus considérable de sang. Et l'afflux de sang , fournissant des matériaux plus abondants au travail sécrétoire de la glande, favoriserait à son tour l'hypersécrétion salivaire.

Sans contredit, cette théorie est scientifiquement conçue, et, considérée en elle-même, elle est très satisfaisante. On peut ajouter aujourd'hui , à l'appui de cette théorie, que la pilocarpine, d'après des recherches récentes, se trouverait dans les produits sécrétés, c'est-àdire dans la salive et dans la sueur. Il est vrai que M. E. Hardy avait fait, en 1875, l'analyse de la salive sous-maxillaire recueillie dans une de nos expériences

sur le jaborandi, et qu'il n'avait pu y trouver aucune trace d'alcaloïde. M. E. Hardy avait fait le même travail pour la bile : dans ce cas, le résultat avait été, sinon négatif, au moins douteux. Depuis lors, la présence de la pilocarpine dans la salive de l'homme et dans la sueur de l'homme et du cheval a été signalée par M. Limousin ^ Les conditions de recherche étaient du reste relativement favorables, car il s'agissait de cas dans lesquels 2 c'était de la pilocarpine, sous forme de sel soluble, qui avait été absorbée, et non de l'infusion de jaborandi, comme dans le cas où M. E. Hardy avait fait des essais. Disons toutefois que M. Limousin ne s'est fondé, pour admettre l'existence de la pilocarpine dans ces produits de sécrétion, que sur les résultats obtenus à l'aide du ^ réactif de Winckler^ : pour que le fait fût mis hors de '

1. Citation de M. Gillet de Grandmont, loc. cit., p. 533 et 538.

2. La recherche de la pilocai'pine dans la salive parotidienne et dans la salive sous-maxillaire, recueillies sur un chien cvirarisé et soumis à l'action de cet alcaloïde, a été faite dans mon laboratoire, au moyen du réactif de Wiuckler, par M Mourrut, et le résultat ne confirme pas celui qu'avait obtenu M. Limousin. Sur ce chien, opéré par M. Bochefontaine, j'ai faradisé l'intérieur de la caisse du tympan, avant toute injection de pilocarpine. La salive qui s'est écoulée en abondance par les tubes placés dans le canal de Wharton et celui de Sténon du côté droit, a été étendue d'un volume égal d'eau distillée, puis filtrée. La salive sous-maxillaire traitée par le réactif de Winckler reste limpide ; il se forme un précipité blanc laiteux, assez abondant, dans la salivé parotidienne. On injecte ensuite, sous la peau de la région inguinale droite, 5 centigrammes de nitrate de pilocarpine dans 60 centigrammes d'eau distillée. On recueille les salives qui coulent abondamment et on les traite de la même façon. Aucun précipité dans la salive sous-maxillaire par le réactif de Winckler ; précipité, comme auparavant, dans la salive parotidienne. Rien dans l'urine.

On injecte de nouveau 5 centigrammes de nitrate de pilocarpine sous la peau, lorsque les écoulements salivaires tendent à s'arrêter. Nouveau ptyalisme. Essai des salives par le réactif de Winckler : rien dans la salive sous-maxillaire ; précipité dans la salive parotidienne. Ce précipité n'est pas plus abondant que celui auquel donnait lieu l'addition du même réactif avant les injections hypodermiques de nitrate de pilocarpine. L'acide acétique ne produit pas un précipité analogue dans la salive parotidienne.

M. Mourrut a constaté que le réactif de Winckler ne peut guère déceler

DU JABORANDI 125

doute, il faudrait extraire de la salive et de la sueur une substance déterminant chez les animaux les effets caractéristiques de l'alcaloïde du jaborandi.

Malgré tout ce qu'on peut dire en faveur de l'hypothèse proposée par M. Gubler, je ne crois pas qu'elle doive être adoptée. Il est des résultats expérimentaux qui autorisent en effet à penser que ce n'est pas sur les cellules mêmes des glandes que s'exerce l'influence de la pilocarpine. Ces résultats ont été obtenus en prenant pour point de départ les expériences de M. Heidenhain.

Pour que l'on puisse bien apprécier la portée des expériences de M. Heidenhain et la valeur de l'argument qu'elles m'ont fourni, je rappellerai, en quelques mots, le mode d'innervation de la glande sous-maxillaire.

Cette glande reçoit des filets nerveux qui proviennent de deux sources différentes :

1° Certains de ces filets naissent du bulbe rachidien ou de la protubérance annulaire : ce sont les filets qui viennent de la corde du tympan. La corde du tympan s'accole à une branche du trijumeau, le nerf lingual, de manière à former avec lui un tronc unique, d'où part un filet qui suit, chez le chien, un trajet récurrent, et se rend à la glande sous-maxillaire. La corde du tympan naît-elle en même temps que le nerf facial, du noyau

au-delà de ciuq centièmes de milligramme de pilocarpine dans un gramme d'eau distillée. J'ajoute qu'il est réellement difficile, à l'aide de réactifs, même aussi sensibles que celui-ci, de s'assurer immédiatement s'il y a, oui ou non, élimination de pilocarpine par la salive; car, en supposant qu'il y ait une élimination de cette sorte^ la pilocarpine contenue dans le fluide salivaire, à la suite d'une injection hypodermique de quelques centigrammes d'un sel de cet alcaloïde, serait vraisemblablement en proportion inférieure à celle que les réactifs peuvent faire reconnaître. Il serait donc nécessaire de ramener préalablement les substances salines contenues daiTs l'urine à un état de forte concentration.

126 TROISIÈME LEÇON f

d'origine de ce nerf, comme la plupart des anatomistes et des physiologistes l'admettent aujourd'hui? Des recher- H ches récentes m'ont conduit à penser, avec M. SchifF, que la corde du tympan émane, en réalité, du noyau d'origine du nerf trijumeau. Seulement, je ne saurais admettre le trajet qu'il fait suivre aux fibres qui, suivant lui, partiraient de la branche maxillaire supérieure pour aller rejoindre le nerf facial au niveau du ganglion géni- «ulé.

2" Les autres filets nerveux de la glande sous-maxillaire viennent du grand sympathique et sont fournis par le ganglion cervical supérieur : la plupart d'entre eux sont amenés à ce ganglion par le cordon sympathique cervical.

On voit qu'il est facile d'agir sur les nerfs qui se rendent à la glande sous-maxillaire, de les couper ou de les exciter. On peut sectionner les fibres nerveuses fournies à la glande par la corde du tympan, soit en agissant sur la corde du tympan elle-même, dans la caisse du tympan, par le procédé de Cl. Bernard, soit en coupant le nerf lingual entre le point où il reçoit l'anastomose de la corde et celui d'où se détache le filet destiné à la glande, soit enfin en coupant ce filet lui-même. Pour les fibres provenant du sympathique , on peut ou sectionner le cordon cervical au milieu du cou, ou bien, ce qui atteint plus sûrement tout cet ordre de fibres, exciser le ganglion cervical supérieur.

Si l'on veut exciter les nerfs encéphahques destinés à la glande sous-maxillaire, on peut faradiser la corde du tympan dans la caisse tympanique, ou bien on peut agir de la même façon sur le nerf lingual uni à la corde, ou sur le filet glandulaire partant de ce nerf : lorsqu'on veut

DU JABORANDI 127

exciter les fibres nerveuses sympathiques, on électrise soit le bout supérieur du cordon cervical coupé transversalement, soit les filets qui partent du ganglion cervical supérieur et se rendent à la glande, soit le ganglion cervical lui-même ; mais ce dernier procédé, plus laborieux que les autres, est inutile dans les cas ordinaires.

Je n'ai point parlé de la section ou de l'excitation de la corde du tympan, entre la base du rocher et le point où elle va s'unir au nerf Hngual : il faut, pour atteindre la corde du tympan, dans cette partie de son trajet, une opération préalable assez difficile, et les résultats ne sont pas différents de ceux que l'on obtient par les autres moyens. C'est donc une vivisection que l'on doit réserver pour des recherches spéciales, dans lesquelles il est nécessaire d'agir bien isolément sur la corde du tympan.

Ces faits anatomiques rappelés, je reprends ma démonstration.

Ludv^ig avait vu que l'excitation du nerf lingual, audessus des filets qu'il fournit à la glande sous-maxillaire, produit une augmentation remarquable de la sécrétion de la salive. Cl. Bernard a confirmé cette observation, et il a montré que l'effet obtenu était dû à l'excitation, non pas des fibres du nerf Hngual, mais de celles de la corde du tympan.

M. Schiff avait d'ailleurs déjà mis hors de doute l'influence de la corde du tympan sur la sécrétion salivaire. Dans un travail publié en 1851 sur la paralysie motrice de la langue, il disait : « Gomme je le montrerai en détail, dans mon travail sur les nerfs du goût, en excitant la corde du tympan, on provoque l'accélération de

l'excrétion salivaire ; en détruisant ce nerf, on empêche cette accélératioji. »

D'autre part, Gzermak avait fait voir que la faradisation des rameaux nerveux fournis à la glande sous-maxillaire par le grand sympathique arrête la sécrétion provoquée par l'excitation de la corde du tympan. Toutefois, cet arrêt n'a pas lieu dès le premier moment de l'électrisation. MM. Eckhard et Adrian ont montré, en effet, que pendant les premiers instants il y a, au contraire, accélération de l'écoulement salivaire. Il s'écoule ainsi plusieurs gouttes d'une salive plus épaisse, plus visqueuse, plus opalescente que celle qui sort de la glande sous l'influence de l'excitation du nerf lingual uni à la corde du tympan, et ce n'est qu'après cette courte période d'exagération sécrétoire que la sécrétion sous-maxillaire s'arrête * .

M. Keuchel, dans un travail fait sous la direction de M. Bidder^ a découvert un fait intéressant et que je dois vous rappeler aussi. C'est que le sulfate d'atropine abolit l'action qu'exerce la corde du tympan sur la glande sousmaxillaire : si bien que, sur un chien curarisé, soumis à la respiration artificielle, et empoisonné, en outre, par

1. M. Langley a constaté que, chez le chat, la salive qui s'écoule par le canal de Whartou, sous l'iufluence de la faradisation du cordon cervical du grand sympathique, est moins visqueuse que celle dont l'issue est provoquée par l'électrisation de la corde du tympan. J'ai vérifié l'exactitudede cette assertion. J'ajoute que Vécoulement salivaire est rapide et abondant tout d'abord lorsqu'on électrise le cordon cervical du sympathique ; mais il s'arrête au bout de peu de temps, d'une minute au plus, si l'on prolonge la faradisation.

L'électrisation simultanée des deux nerfs (corde du tympan et cordon cervical sympathique), faite soit sur le chat, soit sur le chien, a pour conséquence une excitation de la sécrétion salivaire. L'action inhibitoire des fibres nerveuses sympathiques ainsi faradisées, action due d'ailleurs, comme le dit très-justement M. Langley, non à une influence nerveuse d'arrêt, mais seulement à la constriction des vaisseaux de la glande sous-maxillaire, n'a pas la puissance qui serait nécessaire pour contrebalancer les effets excito-sécrétoires produits par la faradisation de la corde du tympan.

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une faible dose de sulfate d'atropine, la faradisation du nerf lingual, uni à la corde du tympan, ne provoque plus le moindre écoulement de salive par le canal de Wharton. M. Heidenhain a constaté une autre particularité remarquable, en répétant cette expérience : c'est que la faradisation de la corde du tympan, qui ne provoque plus la moindre sialorrhée sous-maxillaire, exerce sur les vaisseaux de la glande la même action que dans l'état normal.

Les vaisseaux de cette glande se dilatent, la circulation y devient plus active; en un mot, toutes les modifications circulatoires que produit la faradisation de la corde du tympan dans la glande sous-maxillaire, ainsi que l'a découvert M. Cl. Bernard, se manifestent dans ces conditions comme chez un chien non empoisonné par l'atropine. Cette substance toxique paralyse donc le pouvoir excito-sécrétoire de la corde du tympan, en respectant son pouvoir vaso-dilatateur.

Enfin, M. Heidenhain a fait encore une obserA^ation importante. Après avoir reconnu que la corde du tympan n'a plus d'action sur la sécrétion de la glande sousmaxillaire chez un chien curarisé et atropinisé , il a soumis à la faradisation le bout supérieur du cordon cervical du grand sympathique, et il a vu que l'excita tion de ce cordon détermine encore l'écoulement salivaire , comme chez un animal simplement curarisé ' .

On peut, avec M. Heidenhain, conclure de ce dernier

1. M. Laugley a reconnu que l'atropine paralyse facilement les fibre? ^xcito-salivaires du sympathique chez le chat. Cela est exact, comme j'ai pu m'en convaincre ; mais si la dose de sulfate d'atropine est très peu élevée, les fibres excito-sécrétoires de la corde du tympan sont seules paralysées.

résultat expérimental, que, si l'atropine abolit l'action qu'exerce à l'état normal, sous l'influence des excitations directes ou réflexes , la corde du tympan sur la glande sous-maxillaire, c'est en modifiant d'une certaine façon les extrémités périphériques des fibres glandulaires de ce rameau neryeux, mais non pas en annulant d'une manière plus ou moins durable la puissance sécrétoire des cellules qui tapissent l'intérieur des culs-desac des glandes sous-maxillaires. Autrement, la faradisation des filets sympathiques qui se rendent à la glande ne devrait plus , chez un animal atropinisé , produire d'exagération de la sécrétion salivaire. On comprend, au contraire, que le mode de terminaison des fibres nerveuses provenant du sympathique puisse être différent de celui des fibres émanées de la corde du tympan, et que, par suite, l'atropine exerce une action différente sur les extrémités terminales de ces deux sortes de fibres.

Les faits observés par M. Heidenhain au moyen de l'atropine prêtent un appui sohde à l'opinion des physiologistes qui admettent des fibres nerveuses exerçant une influence directe sur les glandes : en tout cas , ces faits démontrent bien que l'écoulement de salive provoqué par la faradisation de la corde du tympan, chez un animal non atropinisé, n'est pas l'effet pur et simple de la dilatation vasculaire, produite en même temps.

Ces recherches de M. Heidenhain m'ont suggéré l'argument expérimental que j'ai opposé à l'hypothèse de M. Gubler et qui me paraît péremptoire. Il s'agit d'ailleurs d'une expérience dont j'ai déjà parlé dans la leçon précédente.

Sur un chien curarisé et soumis à la respiration artifî-

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cielle, nous faisons pénétrer, dans le tissu cellulaire souscutané, un ou deux centigrammes de sulfate d'atropine. Lorsque les effets de l'atropinisation sont visibles, c'està-dire lorsque les pupilles sont extrêmement dilatées, nous injectons par une des veines crurales trente ou quarante grammes d'eau dans lesquels on a fait infuser deux ou trois grammes de feuilles pulvérisées de jaborandi. On a préalablement fixé à l'un des conduits de Wharton une canule destinée à l'écoulement de la salive sous-maxillaire. Or, ainsi que nous l'avons vu avec M. Garville et M. Bochefontaine, cette injection de j.aborandi n'est pas suivie de l'issue d'une seule goutte de salive par la canule.

Cependant, comme nous venons de le dire, le sulfate d'atropine paraît avoir laissé intacte l'aptitude fonctionnelle des cellules propres de la glande sous-maxillaire. Si donc l'infusion du jaborandi n'exerce plus son action sialagogue ordinaire, c'est que le principe actif de cette substance n'excite pas directement les cellules glandulaires, comme le pensait M. Gubler, et ne provoque un travail sécrétoire exagéré que par l'intermédiaire de l'appareil d'innervation de cette glande.

La même conclusion peut être tirée d'expériences faites à l'aide du curare. On peut, en effet, au moyen de ce poison, obtenir un effet analogue à celui que détermine l'atropine. Pour arriver à ce résultat, il est nécessaire de soumettre l'animal (chien) à l'action d'une grande quantité de curare. Afin d'obtenir plus rapidement l'effet cherché, nous injectons chez un chien, par une veine fémorale, une solution filtrée de curare, contenant une assez grande quantité de ce poison pour anéantir, ou tout

au moins pour affaiblir à un degré extrême l'action du grand sympathique sur l'iris, sur les glandes salivaires, sur les vaisseaux. Ce degré de curarisation obtenu, nous injectons dans la même veine de l'animal, et encore vers le cœur, une forte infusion de feuilles de jaborandi. L'injection de jaborandi reste sans action sur les glandes salivaires. L'expérience suivante met ce fait hors de doute.

Exp. I, — 20MAUS 1875. — Chienmâtiné, poids 13 kil. 500, engourdi avec 10 centigrammes de curare en injection sous-cutanée.

On met une canule dans le canal de Wliarton, dans le canal de Sténon, dans le canal cholédoque, dans le canal pancréatique et dans l'uretère du côté droit.

On constate que, pendant trois minutes et demie, il s'écoule : par le canal de Wharton,2 gouttes de liquide; par le canal de Sténon, rien; par le canal cholédoque, 1/2 centimètre cube ; par le canal pancréatique, 2 gouttes ; par l'uretère, 1/4 centimètre cube.

On injecte alors par la veine fémorale droite une infusion faite avec 3 grammes de feuilles de jaborandi. La salivation, l'écoulement de la bile se montrent bientôt, puis l'écoulement par le canal de Sténon et plus tard par le canal pancréatique.

On recueille pendant un quart d'heure le liquide qui s'écoule par chacune des canules, et on le mesure: canal de Wharton, 12 centimètres cubes; canal de Sténon, 8 centimètres cubes; canal cholédoque, 8 centimètres cubes; uretère, 3/4 centimètre cube; canal pancréatique, 2 centimètres cubes environ.

L'écoulement était bien plus abondant dans les premières minutes que plus tard.

Après avoir mesuré ces hquides, on met à découvert chacun des nerfs vago-sympathiques, puis on introduit une aiguille index dans le thorax, au travers d'un espace intercostal, de façon à la mettre en contact avec le cœur.

11 est alors 3 heures 29 minutes. A partir de ce moment jusqu'à 4 heures 45 minutes, on injecte 15 centigrammes de curare sous la peau, en tout 25 centigrammes de curare. Les pupilles et le cœur sont modifiés quand on faradise le pneumo-gastrique.

A 4 heures 55, on injecte dans la veine fémorale 5 centigrammes de curare étendus dans environ 20 grammes d'eau.

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On faradise les nerfs vago-sympathiques en avant et en arrière de la ligature que l'on a placée, en la serrant, sur ces nerfs. Les pupilles ne changent pas ; les battements du cœur ne sont pas modifiés.

On injecte dans la veine fémorale, vers le cœur, 30 grammes environ d'infusion aqueuse de 6 grammes de jaborandi.

L'écoulement des liquides par les conduits des diverses glandes n'est pas augmenté. On recueille, en effet, ces liquides pendant plus de trois minutes et demie, et on voit que la quantité de chaque hquide recueiUi ne dépasse pas la quantité du même liquide recueillie pendant trois minutes et demie au commencement de l'expérience.

On voit que, chez un animal très fortement curarisé, le jaborandi n'exerce plus son influence excito-sécrétoire ordinaire. Or le curare n'agit vraisemblablement, dans ces conditions, ni sur les cellules propres de la glande sous-maxillaire , dont les aptitudes fonctionnelles doivent rester intactes , ni sur les fibres de la corde du tympan et des filets nouveaux sympathiques, mais sur les extrémités terminales de ces fibres. Du moins il semble que nous soyons en droit de raisonner ainsi, en nous fondant sur ce qui a lieu pour les nerfs et les muscles à fibres striées, sous l'influence de doses moindres de curare.

Par conséquent, on est entraîné, ici encore, à conclure que le principe actif du jaborandi ne produit pas la salivation en excitant directement les cellules propres de la glande sous-maxillaire et que son influence s'exerce sur l'appareil d'innervation de cette glande.

Mais sur quefles parties de cet appareil porte l'influence du principe actif du jaborandi? Est-ce sur les fibres nerveuses destinées à la glande? Est-ce sur le foyer d'origine et d'incitation de ces fibres?

Les expériences qui ont été faites, à mon instigation, dans mon laboratoire, par MM. Garvifle et Bochefontaine,

ont prouvé nettement que les centres nerveux sont hors de cause ou du moins que leur médiation n'est pas nécessaire. Ces expérimentateurs ont fait voir, en effet, que les effets des injections intra-veineuses d'infusion de jaborandi sont les mêmes lorsque les nerfs destinés à la glande sous-maxillaire sont intacts, ou après la section : 1° du lingual uni à la corde du tympan; 2° du nerf vague au milieu du cou ; et 3» des filets glandulaires du sympathique ou après l'excision du ganghon cervical supérieur. Voici une des expériences qu'Os ont faites :

Exp. II. — 17 DÉCEMBRE 1874. — Chien curarisé, respiration artiti- -cielle ; une canule est placée dans chacun des conduits de Wharton.

Le nerf lingual gauche est coupé au-dessus de ses fdets glanduflaires.

Le ganglion cervical supérieur et le nerf pneumogastrique sont réséqués du côté gauche, au ras de la base du crâne.

On essaye, par la faradisation du bout périphérique du nerf lingual gauche, de provoquer la sécrétion salivaire. — Cette excitation iàmène immédiatement l'écoulement, par la canule du côté gauche, de grosses gouttes de salive épaisse et opaline.

La faradisation de la peau de la région sous-maxillaire droite amène le même résultat par la canule droite.

S'étant ainsi assuré du fonctionnement des deux glandes sousmaxillaires, on pousse dans la veine crurale droite une injection de ,30 grammes d'eau (infusion de 2 grammes de feuilles de jaborandi).

Aussitôt la sécrétion salivaire se déclare avec une telle abondance ipar les deux canules qu'en cinq minutes on recueille 6 centimètres .cubes de salive par chaque canule.

La sécrétion n'est pas plus abondante d'un coté que de l'autre.

La salive est assez claire, assez hmpide et moins opaline à la fin , qu'au commencement.

Une injection sous- cutanée de 0 gr. 10 de sulfate d'atropine arrête . au bout de cinq minutes la sécrétion salivaire.

Ces résultats sont incontestables : je les ai montrés imaintes et maintes fois dans mes leçons pratiques. Ils

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ont été vérifiés par tous les physiologistes qui se sont occupés de cette question.

On peut en conclure que l'action sialagogue du jaborandi ne se produit pas non plus par une stimulation du centre salivaire intra-bulbaire, découvert par Cl. Bernard; mais qu'elle a lieu par une excitation des fibres nerveuses qui se distribuent à la glande.

Nous sommes ainsi conduits à admettre que c'est sur les fibres nerveuses destinées aux glandes sous-maxillaires que le jaborandi exerce son influence. Nous pouvons même ne pas nous en tenir là. Il est probable, en •efFet, que l'action du jaborandi porte sur la corde du tympan ; non pas sur les fibres de ce rameau nerveux, dans leur trajet des centres nerveux à la glande sousmaxillaire, mais uniquement sur leurs extrémités périphériques, ou, pour préciser encore davantage, sur la substance unissante, quelle qu'elle soit, qui met ces extrémités en relation intime avec les cellules propres de la glande. S'il en était autrement, comprendrait-on pourquoi le jaborandi n'agit plus comme sialagogue sur les animaux atropinisés?

Nous avons vu que l'atropine laisse intact le pouvoir excito-sécréteur des fibres nerveuses sympathiques qui se rendent à la glande ; par conséquent, si le jaborandi agissait sur les fibres nerveuses elles-mêmes , ne devraitil pas déterminer encore du ptyahsme, chez un animal Atropinisé? Peut-on admettre que les fibres nerveuses du système sympathique sont assez différentes de celles de la corde du tympan pour qu'une substance toxique puisse agir sur les unes et respecter les autres? Gela serait acceptable, à la rigueur, si toutes les fibres ner-

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veuses sympathiques de la glande sous-maxillaire étaient des fibres de Remak, car toutes ou presque toutes les fibres de la corde du tympan sont des fibres à myéline. Mais il n'en est rien : un certain nombre des fibres des filets sympathiques de la glande sont aussi pourvues d'une gaîne de myéhne, et, suivant toute vraisemblance, ces fibres-là sont semblables comme disposition moléculaire, comme composition chimique, comme fonctionnement, aux fibres nerveuses de la corde du tympan. Pourquoi ne seraient-elles pas modifiées par le jaborandi comme celles de la corde du tympan, si l'influence de cet agent s'exerçait sur les fibres nerveuses efies-mêmes ? Si l'on voulait prétendre, malgré les similitudes que je viens de rappeler, que les fibres sympathiques sont, par leur nature, assez différentes des fibres de la corde pour n'être pas influencées par le jaborandi, alors que ceflesci le sont à un si haut degré dans les conditions ordinaires, on serait donc obligé d'admettre aussi une différence tout aussi considérable entre les fibres nerveuses glandulaires de la corde du tympan et ses fibres vasodilatatrices, puisque nous voyons que l'atropine agit sur les premières et n'agit pas sur les autres. On serait conduit ainsi, en étendant ce genre de remarques, à considérer les diverses fibres nerveuses coopérant à des actes fonctionnels différents et faisant partie d'un même tronc nerveux , comme étant dissemblables dans leur nature même, puisque les unes sont paralysées par tel poison qui épargne les autres. Mais tous les faits physiologiques ne paraissent-ils pas concourir à montrer, au contraire, que les fibres nerveuses sont toutes semblables les unes aux autres, du moins dans une certaine

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mesure, lorsqu'on les envisage du point de vue de leur résistance à tels ou tels agents ?

Si cette vue de physiologie générale est exacte, comme je le crois, on n'hésitera pas à admettre avec moi que les matières toxiques qui paralysent les nerfs, lorsqu'elles n'agissent ni sur les centres nerveux, ni sur les éléments anatomiques auxquels se rendent ces nerfs, exercent probablement leur influence, non sur les fibres nerveuses elles-mêmes, mais, comme je le disais tout à l'heure, sur la substance qui établit la connexion entre ces éléments anatomiques et les fibres nerveuses. Cette substance intermédiaire, unissante, qui est encore une des inconnues de nos problèmes physiologiques, est sans doute différente, à des degrés divers, suivant les éléments innervés par ces fibres nerveuses, ou suivant la structure même de ces fibres ; et l'on peut s'expliquer par conséquent comment un agent toxique, le curare, peut influencer la substance qui met en communication les fibres nerveuses motrices de la vie animale et les faisceaux musculaires, en respectant jusqu'à un certain point celle qui existe entre les fibres nerveuses sympathiques et le ■• éléments musculaires de la vie organique ; comment un autre agent toxique, l'atropine, peut modifier la substance unissante qui met en relation les fibres nerveuses glandulaires de la corde du tympan avec les cellules sécrétantes de la glande sous -maxillaire, et laisser plus ou moins intacte la substance intermédiaire à ces mêmes cellules et aux fibres nervo-glandulaires sympathiques.

Ceci dit, il ne reste plus qu'à conclure. Le jaborandi n'agit donc vraisemblablement ni sur le centre nerveux

encéphalique de la glande sous-maxillaire, ni sur les fibres elles-mêmes des filets nerveux qui se rendent à la glande, ni sur les cellules propres des culs-de-sac de cet organe : l'action du jaborandi porte sans doute sur la substance unissante qui met en relation les fibres nerveuses et les cellules sécrétantes. Gomme cette action est empêchée ou arrêtée par l'atropine qui rend impossible pour un certain temps le fonctionnement des fibres glandulaires de la corde du tympan, en respectant plus ou moins complètement celui des fibres glandulaires des filets nerveux sympathiques, on est autorisé à admettre •que le jaborandi agit en excitant le substance par l'intermédiaire de laquelle s'établit la connexion anatomophysiologique entre les fibres de la corde du tympan et les cehules propres de la glande sous-maxillaire.

M. Langley ^ a cherché à déterminer quefie est l'influence exercée par l'excitation électrique de la corde du tympan sur la glande sous-maxillaire mise en suractivité sécrétoire par le nitrate de pilocarpine. Il a constaté que cette excitation produit une augmentation de l'abondance de l'écoulement salivaire, à quelque moment de l'expérience que ce soit : mais son eff'et ne s'additionne pas avec celui de la pilocarpine ; la rapidité du flux de salive ne monte, dans ces conditions, qu'au degré qu'elle aurait atteint par l'action seule de la faradisation de la €orde du tympan ; elle ne dépasse jamais ce degré.

Quant à la faradisation du grand sympathique, elle diminue, d'après M. Langley, l'abondance de Fécoule-