J.-N. Langley, Brit. Med. Journ., 20 fév. 187S

2. J.-N. Langley, The Action of Jaborandi on the Heart {Journal of Anat. and Physiol., vol. X).

injection de deux ou trois gouttes d'une solution de nitrate de pilocarpine à 5 pour 100 pourrait empêcher les effets inhihitoires de l'électrisation des nerfs vagues. Je n'ai rien vu de semblable. Enfin, il aurait constaté qu'en proportionnant avec soin les doses relatives d'extrait de jaborandi et de sulfate d'atropine, on peut obtenir successivement, sur une grenouille, l'arrêt du cœur par la première substance, le retour des mouvements par l'autre, puis un nouvel arrêt du cœur par l'extrait de jaborandi ; de telle sorte qu'il aurait établi ainsi la réalité de l'antagonisme réciproque de l'atropine et du principe actif du jaborandi qui ralentit et peut arrêter les mouvements du cœur. Je vais parler de cette question tout à l'heure, et l'on verra que les résultats que j'ai obtenus diffèrent sous ce rapport de ceux qu'a publiés M. Langley.

La substance qui, dans le jaborandi, produit les ralentissements et l'arrêt diastolique des mouvements du cœur, est-elle différente de celles qui déterminent la sialorrhée et la diaphorèse? Je ne saurais me prononcer nettement à cet égard. Toutefois je dois indiquer ici une remarque que j'ai faite. L'extrait aqueux de jaborandi conserve ses propriétés sialagogues et sudorifiques longtemps après <{u'il a été préparé, tandis qu'il perd en grande partie, au bout de quelques jours, la propriété d'agir sur le cœur delà grenouille, par absorption sous-cutanée. Cette observation aurait évidemment une certaine importance au point de vue de la question dont il s'agit. Mais je dois ajouter que, chez les mammifères, la différence entre l'extrait fraîchement préparé et l'extrait un peu ancien, sous le rapport de Taction sur le cœur, a été beaucoup

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moins frappante. L'extrait préparé depuis un ou deux mois agit encore énergiquement sur le cœur des chiens dans la veine crurale desquels on l'injecte.

Il n'en est pas moins vrai que Ton trouve peut-être, dans cette remarque, l'explication d'un fait signalé dans la précédente leçon, à savoir que les sels solubles de pilocarpine agissent bien plus faiblement sur le cœur que l'infusion de jaborandi ou l'extrait récent de cette substance.

L'extrait de jaborandi, après absorption sous-cutanée, agit donc sur le cœur de la grenouille, en produisant un arrêt diastolique de ses parties constituantes, comme le fait la muscarine.

Il est probable que le mécanisme de l'action cardiaque du jaborandi est le même que celui de l'action de ce dernier poison. Le jaborandi, comme la muscarine, paraît déterminer l'arrêt diastolique des oreillettes et du ventricule, chez la grenouille, en excitant les extrémités périphériques des nerfs modérateurs du cœur, c'est-àdire de certaines fibres des filets cardiaques des nerfs vagues. Il agit d'ailleurs dans ce sens avec beaucoup moins d'énergie que la muscarine.

— Enfin, j'ai dit que le jaborandi détermine chez les mammifères un myosis considérable. Ce resserrement de la pupille est tout aussi prononcé que celui que produit l'extrait de fèves de Galabar. Il n'a lieu bien nettement, du reste, comme nous l'avons vu, que lorsque l'on applique directement l'extrait de jaborandi sur le globe oculaire, entre les paupières. Je vous rappelle que les injections d'infusion de feuilles de jaborandi dans les veines

provoquent souvent, au contraire, une dilatation de la pupille, due sans doute à l'irritation que produit cette substance, lorsqu'elle est absorbée à haute dose, sur les extrémités périphériques, gastro-intestinales, du sympathique abdominal. Nous avons vu que l'on observe souvent , dans ces conditions , des mouvements considérables de l'intestin, des borborygmes, de la diarrhée même. Or il est permis de penser que l'irritation vive à laquelle sont dus ces phénomènes retentit sur les iris, à la façon de ceUe que provoque la présence de vers dans le canal intestinal, et donne lieu, comme elle, à une dilatation des pupilles par stimulation réflexe des fibres iriennes du grand sympathique.

— Je ne terminerai pas ce qui a trait au mécanisme de l'action physiologique du jaborandi et de la pilocarpine, sans insister quelque peu sur un point que je n'ai fait que toucher, en passant, dans la précédente leçon et dans celle-ci : je veux parler de l'antagonisme entre le jaborandi ou la pilocarpine et l'atropine.

Partout où nous avons vu le jaborandi ou la pilocarpine produire une modification fonctionnelle, nous avons constaté que l'atropine agit aussi, mais dans un sens inverse. C'est ce que nous avons reconnu à propos de l'action du jaborandi ou de la pilocarpine sur les glandes salivaires , les glandes sudoripares , les glandes mammaires, le pancréas, le cœur et l'iris. Il y a, sous ce rapport, une analogie très remarquable entre la pilocarpine et la muscarine, analogie que j'ai indiquée à propos de l'influence du premier de ces agents toxiques sur le cœur, mais qui n'est pas moins frappante lorsqu'on compare

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ces deux alcaloïdes sous le rapport des effets qu'ils produisent sur les glandes : ils déterminent en effet, l'un et l'autre, une excitation sécrétoire très énergique de ces organes, et cette excitation, dans l'un comme dans l'autre cas, est ou empêchée ou complètement arrêtée par l'absorption d'une minime quantité de sulfate d'atropine.

Pour ne parler ici que de l'atropine et du jaborandi (ou de la pilocarpine), l'expérimentation m'a conduit à admettre que ces substances entrent en lutte l'une contre l'autre sur le même terrain, lorsqu'il s'agit de leur antagonisme relatif à leur influence sur les glandes salivaires ; nous avons vu, en effet, que l'action soit de l'une, soit de l'autre de ces substances porte, en ce qui concerne la glande sous-maxillaire, sur les extrémités périphériques des fibres nerveuses glandulaires de la corde du tympan. D'autre part, c'est bien certainement dans les points où les extrémités des fibres glandulaires du rameau de Jacobson viennent se mettre en rapport avec les éléments sécréteurs de la glande parotide que se rencontrent et se combattent le jaborandi et l'atropine. Il est indubitable enfin qu'il en est de même, au fond, pour i'antagonisme de l'action de ces substances sur les glandes sudoripares, sur le pancréas, etc., en ce sens que c'est sur les mêmes points des extrémités des nerfs de ces glandes que s'exerce l'influence soit du jaborandi, soit de l'atropine.

Rien n'autorise à supposer qu'il en puisse être autrement pour l'antagonisme du jaborandi et de la pilocarpine par rapport à leur action sur le cœur. Mais il est plus difficile de se faire une idée quelque peu nette relativement aux points de l'appareil nervo-musculaii'e sur

lesquels ces substances agissent l'une et l'autre en sens inverse. Il suffirait naturellement de démêler ce qui en est pour l'une de ces substances ; malheureusement dans^ l'état actuel de la science, on rencontre des difficultés considérables lorsqu'on fait des tentatives dans ce sens. Le mode d'action de Tatropine sur le cœur a été beaucoup étudié. Les physiologistes sont d'accord pour admettre que cet alcaloïde agit sur cet organe en paralysant les extrémités périphériques des filets cardiaques des nerfs vagues. Mais sur quel point de ces extrémités l'atropine agit-elle pour les paralyser? Il faut avouer que cette question n'a pas reçu jusqu'ici de réponse satisfaisante. Et l'on conçoit bien qu^il n'en puisse pas être autrement, puisque nous ignorons à peu près complètement le mode de terminaison des filets cardiaques des nerfs vagues. Nous ne savons pas s'ils se terminent dans les ganghons intrinsèques du cœur ou s'ils vont se mettre en rapport avec le tissu musculaire même du cœur. C'est dans cette dernière manière de voir que se trouve, suivant moi, la vérité, au moins partiellement; mais ce n'est pas ici le Heu d'exposer, même d'une façon succincte, l'état actuel de nos connaissances sur ce sujet : l'occasion s'en présentera tout naturellement lorsque j'aurai à parler des poisons du cœur. En tout cas, quel que soit le mode de terminaison des fibres du nerf vague, si c'est bien sur les extrémités de ce nerf que l'atropine agit, on doit admettre que c'est sur les points où ces extrémités entrent en relation soit avec les cellules des ganghons propres du cœur, soit avec les faisceaux musculaires de cet organe, parce que c'est là que les fibres nerveuses se modifient de teUe sorte que leur subs-

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tance, jusque-là plus ou moins réfmctaire à l'influence des agents toxiques, peut subir leurs atteintes. S'il en est ainsi, c'est sur ces points qu'agiraient aussi, en sens inverse il est vrai, les principes du jaborandi qui déterminent un ralentissement des mouvements du cœur chez, les mammifères et peuvent même arrêter ces mouvements chez les grenouilles.

Examinons en dernier lieu l'action antagoniste du jaborandi et de l'atropine sur l'iris. Nous devons, ce me semble, supposer aussi que l'influence opposée de ces deux agents s'exerce sur les mêmes parties constituantes de cette membrane.

L'atropine dilate la pupille, en excitant les extrémités périphériques des fibres nerveuses sympathiques qui se distribuent à l'iris. Du moins c'est là la théorie admise par la plupart des physiologistes. On peut donc présumer que le jaborandi agit d'une façon inverse pour produire la constriction pupillaire. Mais la théorie de l'action mydriatique de l'atropine est-elle exacte? Est-ce bien sur les fibres iriennes du sympathique que porte cette action ? De la réponse faite à cette question dépend l'interprétation que l'on doit donner du mécanisme de l'influence du jaborandi sur l'iris. Il est, en réalité, difficile d'admettre que la pilocarpine agit, d'une part, comme un excitant énergique, sur certaines fibres nerveuses, c'est-à-dire sur les fibres qui innervent les glandes sudoripares et les glandes salivaires, et agirait, d'autre part, comme substance paralysante, sur les fibres iriennes du cordon cervical sympathique. On est ainsi amené à se demander si l'atropine n'agirait pas plutôt en paralysant les extrémités des fibres iriennes du nerf oculo-moteur commun ,

et la pilocarpine, en excitant ces extrémités. C'est là une importante question que soulève l'étude comparative de l'action de l'extrait de jaborandi et de celle de l'atropine sur l'iris ; nous la réservons aussi, pour l'examiner plus tard, à propos de l'étude de la belladone et de l'atropine.

D'après ce que nous venons de dire, on voit que l'antagonisme entre le jaborandi et l'atropine, au point de vue de leur action physiologique, est un type d'antagonisme direct ; c'est-à-dire que l'effet du jaborandi est neutralisé par l'influence qu'exerce l'atropine sur les éléments anatomiques dont l'activité est modifiée par la première de ces deux substances. C'est là un antagonisme bien différent de celui que nous constatons entre la strychnine et le curare, entre la strychnine et le chloral hydraté, par exemple. Dans ce dernier cas, si les effets convulsifs de la strychnine cessent pour la plupart sous l'influence de la curarisation, c'est que le curare paralyse les mouvements musculaires de la vie animale ; si ces mêmes effets sont empêchés ou annihilés par de hautes doses de chloral hydraté, c'est que l'hydrate de chloral anéantit d'une façon temporaire la réflectivité de la moelle épinière et des parties excito-motrices de l'encéphale. Ce sont là des antagonismes indirects.

Gomment l'atropine, agissant sur le même agrégat organisé et vivant que le jaborandi (ou la pilocarpine] fait-efle cesser ou empêche-t-efle les effets de cette substance? Le jaborandi rencontre, dans ces conditions, le même obstacle que d'autres influences s'exerçant dans le même sens que lui, comme la faradisation des nerfs salivaires, des nerfs sudoraux, des nerfs vagues, etc. Les

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extrémités des nerfs sont modifiées par l'atropine, de telle sorte qu'elles ne transmettent plus aux organes dans lesquels elles se terminent les excitations qu'elles reçoivent. Mais quelle est la modification subie par les extrémités terminales sous l'influence de l'atropine, modification qui leur enlève l'aptitude à transmettre les excitations qu'elles reçoivent aux éléments anatomiqnes ? Il est incontestable que nous ne possédons pas les données nécessaires pour répondre à cette question.

— De tous les faits qui démontrent l'antagonisme d'action du jaborandi ou de la pilocarpine et de l'atropine, ceux qui ont le plus attiré l'attention sont, sans contredit, ceux que nous avons constatés à propos de l'action de ces substances sur les glandes saiivaires et les glandes sudoripares.

Pour ces deux sortes de glandes, on a cherché à savoir si l'antagonisme du jaborandi et de l'atropine est réciproque ou si, au contraire, il est incomplet, unilatéral, pour ainsi dire, comme il le semble à première vue. On sait effectivement que l'atropine, à dose très minime, fait cesser ou empêche les effets du jaborandi et de la pilocarpine, même alors que ces substances ont été administrées à fortes doses. Ainsi, 3 milhgrammes de sulfate d'atropine, en injection dans le tissu cellulaire d'un chien de grande taille, suffisent pour empêcher complètement ou suspendre l'action excito-salivaire d'une ingestion stomacale de plusieurs grammes de feuilles de jaborandi en infusion concentrée, ou d'une injection hypodermique ou intra-veineuse de 2 centigrammes, et même plus encore, de chlorhydrate de pilocarpine. Le même résultat

s'obtient pour les glandes sudoripares, même avec une dose plus faible encore de sulfate d'atropine, lorsqu'on injecte ce sel dans le tissu cellulaire d'un chat, et que l'on pratique ensuite une injection hypodermique de 1 centigramme de sel soluble de pilocarpine. Quelle que soit la quantité de chlorhydrate ou de nitrate de pilocarpine injectée dans ces cas, il est impossible de faire apparaître la moindre goutte de salive ou de sueur pendant que l'animal est sous l'influence de l'atropine. On a donc pu croire que la puissance d'antagonisme était exclusivement dévolue à l'atropine et qu'il n'y avait pas, comme nous disions tout à l'heure , réciprocité sous ce rapport. Des recherches récentes ont montré que cette réciprocité existe en réalité, pour la pilocarpine et l'atropine, comme elle existe, ainsi que l'a prouvé M. Prévost, de Genève, contrairement à ce que l'on croyait auparavant, pour la muscarine et l'atropine '.

Pour les glandes salivaires, M. Langley a fait voir que si l'on a injecté dans une veine, sur un chien, quelques milhgrammes de sulfate d'atropine, on peut faire sécréter une des glandes sous-maxillaires de cet animal, en injectant, au moment même où l'action de l'atropine est dans toute son intensité, une assez grande quantité de nitrate de pilocarpine dans l'artère de la glande vers cet organe. M. Langley pratique, dans ce cas, l'injection de nitrate de pilocarpine dans l'artère faciale, en faisant l'opération suivant le procédé employé déjà par M. Heidenhain. Il s'agit là, en somme, d'une vivisection assez longue et assez difficile, que l'on peut bien répéter dans

1. J.-L. Prévost, Antagonisme physiologique. Archives de Physiologie normale et pathologique, 1877, p. 801 et suiv.

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un laboratoire, pour des recherches personnelles, mais qui ne convient guère aux démonstrations de cours K Lorsque j'ai eu connaissance de l'expérience de M. Luchsinger, dont je parlerai tout à l'heure à propos des glandes sudoripares, il m'a semblé qu'une expérience du même genre, faite sur les glandes salivaires, devait donner un résultat conforme à celui qu'avait obtenu M. Langley. Je ne m'étais pas trompé. On a mis la glande sous-maxillaire à nu sur un chien curarisé, après avoir fixé un tube métallique dans le canal de Wharton ; puis on a injecté dans le tissu cellulaire souscutané une petite quantité de chlorhydrate de pilocarpine; lorsque la sécrétion salivaire était en pleine activité, on a pratiqué une injection hypodermique de 0 gr. 003 de sulfate d'atropine; au bout de deux à trois minutes, la sécrétion cessait d'une façon complète; quelques minutes après avoir constaté cette cessation de la sécrétion salivaire, on a injecté dans le tissu même de la glande 0 gr. 01 de chlorhydrate de pilocarpine, en solution dans

1. M. Langley, en injectant ain?i des doses de plus eu plus fortes dans les vaisseaux capillaires de la glande sous-maxillaire, sur des chiens, a vu que Tinjection d'une grande quantité de nitrate de pilocarpine (un gramme, par exemple), ainsi faite, provoque, pendant une minute environ, une rapide sécrétion qui diminue promptemeut et qui s'arrête même complètement au bout de quelques minutes, c'est-à-dire au moment où l'action du sel a acquis toute son intensité. La faradisation de la coi'de du tympan ne produit plus alors aucun écoulement salivaire; en outre, il n'y a pour ainsi dire plus la moindre issue de sang par la veine de la glande. Cependant la faradisation du sympathique déterminerait encore une sécrétion de salive. Dans ces conditions, la pilocarpine semblerait donc, suivant M. Langley, agir comme l'atropine. Il est nécessaire de faire remarquer qu'un semblable effet ne s'obtient que par l'injection d'une grande quantité de pilocarpine dans les vaisseaux capillaires de la glande : or, il est permis de se demander si l'effet observé par cet expérimentateur est vraiment le résultat de l'influence spéciale de la pilocarpine, portée jusqu'aux limites extrêmes de son maximum d'intensité, ou s'il ne s'agit pas simplement d'un résultat d'action chimique qu'un certain nombre d'autres substances, injectées de la même façon, pourraient déterminer.

1/2 centimètre cube d'eau. Deux, trois ou quatre minutes après l'injection de pilocarpine, on voit apparaître une goutte de salive à l'extrémité du tube fixé dans le canal de Wharton ; cette goutte grossit peu à peu, tombe et est suivie d'une autre goutte qui se forme un peu moins lentement; à cette seconde goutte en succède bientôt une troisième, qui tombe à son tour, puis l'écoulement de salive goutte à goutte s'accélère notablement et peut durer plus d'un quart d'heure. Si l'on soumet alors à l'action d'un courant faradique de moyenne intensité le bout périphérique de la corde du tympan unie au nerf lingual, du côté de la glande sous-maxillaire mise en observation, on reconnaît que les fibres nerveuses excito-sécrétoires ont repris leur action sur cet organe. J'ai fait plusieurs fois cette expérience, soit entièrement de la même façon, soit en pratiquant dès le début l'injection sous-cutanée de sulfate d'atropine, c'est-à-dire sans la faire précéder par une injection de chlorhydrate de pilocarpine ; le résultat a toujours été le même. On voit donc qu'il est possible de triompher de l'influence de l'atropine à l'aide de la pilocarpine, mais à une condition, qui consiste à mettre en présence l'une de l'autre, dans les points où les deux substances se rencontrent pour agir en sens contraire, une très faible quantité d'atropine et une quantité énorme relativement de pilocarpine. Cette condition, on ne peut guère la réahser soit en injectant les deux substances dans le tissu cellulaire sous-cutané, soit même en injectant le sulfate d'atropine sous la peau et le chlorhydrate de pilocarpine dans une veine ; on la réalise , au contraire , en pratiquant une injection hypodermique de sulfate d'atropine et en injec-

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tant le sel de pilocarpiiie dans le tissu même de la g-lande.

Que l'on veuille bien réfléchir à la difFérence des deux modes opératoires, et l'on comprendra la dissemblance des résultats. Dans un cas comme dans l'autre, on injecte 3 milligrammes de sulfate d'atropine dans le tissu cellulaire sous-cutané ; ce sel est absorbé peu à peu et transporté par la circulation dans toutes les régions du corps de l'animal. Trois, quatre ou cinq minutes après l'injection, les effets caractéristiques de l'action de l'atropine sont produits : impotence fonctionnelle des filets cardiaques des nerfs pneumogastriques, dilatation des pupilles, paralysie des nerfs excito-sécréteurs qui se distribuent aux glandes salivaires, aux glandes sudoripares, etc. Ainsi l'atropine a pu déjà, au bout d'un temps si court, pénétrer dans tous les tissus, dans tous les éléments anatomiques, dans toute la substance organisée, figurée ou non, et produire sur certaines parties de cette substance organisée une action assez énergique pour paralyser leur pouvoir fonctionnel. Et cependant, à ce moment, le sulfate d'atropine injecté dans le tissu cellulaire sous-cutané est loin d'être entièrement absorbé, et, en outre, une certaine quantité de ce qui a été absorbé reste encore en circulation, ou, si l'on veut, n'a pas encore transsudé hors des vaisseaux pour pénétrer dans la substance organisée extra-vasculaire ! On voit à quel degré doit être infinitésimale la quantité de sulfate d'atropine qui peut être mise en contact avec les extrémités des fibres nerveuses excito-salivaires pour les paralyser, et l'on se fait ainsi une idée de la prodigieuse puissance d'action du sulfate d'atropine sur ces terminaisons nerveuses.

Or, lorsqu'on pratique une injection de chlorhydrate ou de nitrate de pilocarpine dans le tissu cellulaire ou dans une veine d'un chien qui est sous l'influence du sulfate d'atropine par suite d'une injection hypodermique de 3 milligrammes de ce sel, il est clair que la quantité de pilocarpine qui sera amenée au contact de la substance des extrémités nerveuses des nerfs excito-salivaires ne pourra pas être très considérable par rapport à la quantité de sulfate d'atropine qui y a déjà pénétré. On ne peut effectivement injecter sous la peau ou dans la veine que quelques centigrammes de chlorhydrate ou de nitrate de pilocarpine, sans quoi l'on s'exposerait à tuer l'animal. L'atropine ayant une énergie d'action évidemment beaucoup plus grande que celle de la pilocarpine, la quantité du sel de ce dernier alcaloïde qui se rencontrera sur le même terrain avec le sulfate d'atropine sera nécessairement trop faible pour vaincre son influence.

Il n'en est plus de même lorsque, chez un chien qui a été soumis, quelques minutes auparavant, à une injection sous-cutanée de 3 milhgrammes de sulfate d'atropine, on injecte soit dans l'artère de la glande sousmaxillaire, comme le fait M. Langley, soit dans le tissu interstitiel de la glande, suiA^ant le procédé que j'ai mis en usage, un centigramme de nitrate ou de chlorhydrate de pilocarpine en solution dans une petite quantité d'eau. Dans ce cas, la quantité de sel de pilocarpine qui pénétrera dans les divers points de la substance de la glande, bien que très faible encore, sera mille et mille fois plus considérable que la quantité de sulftite d'atropine qui s'y est déjà incorporée. Dans de telles conditions, on

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conçoit que les effets de la pilocarpine puissent triompher de ceux de l'atropine. C'est ce qui a lieu, ainsi que nous l'avons vu; la réciprocité de l'antagonisme du jaborandi et de la belladone, ou de l'atropine et de la pilocarpine, est donc un fait irréfutablement démontré, en ce qui concerne leur action sur les glandes salivaires'.

L'antagonisme de l'atropine et de la pilocarpine est réciproque aussi, pour leur influence sur les glandes sudoripares. M. Luchsinger a fait des expériences qui ne laissent aucun doute à cet égard. Je viens de faire allusion à ces expériences. M. Luchsinger injecte dans le tissu cellulaire d'un chat 2 ou 3 milhgrammes de sulfate d'atropine, après s'être assuré, en soumettant à la faradisation le bout périphérique d'un nerf sciatique, ou par un autre procédé 2, que ce chat sue facilement. Puis au bout de quelques minutes, lorsque les pupilles sont dilatées \ il injecte, dans une des pulpes digitales d'un des membres postérieurs, 0 gr. 01 de chlorhydrate de pilocarpine, en solution concentrée. On voit, quelques minutes après cette dernière injection, la pulpe dans

1. Chez le chat, lorsque la dose de sulfate d'atropine mjectée sous la peau est assez forte pour pai'alyser non-seulement les fibres excito-salivaires de la corde du tympan, mais aussi celles du cordon cervical sympathique, les injections interstitielles de nitrate de pilocarpine, faites dans une des glandes sous-maxillaires, peuvent rendre aux fibres nerveuses sympathiques leur action sur cette glande , dans des cas où elles ne modifient pas la paralysie des fibres nerveuses salivaires de la corde tympanique .

2. Quand on fait ces sortes d'expériences sur des chats curarisés, il n"y ti pas en général d'essai préalable à tenter pour reconnaître si ces animaux sont au nombre de ceux qui suent facilement; car, lorsqu'il eu est ainsi, dans le moment où commence l'engourdissement curariqiie, on voit d'ordinaire se produire une agitation plus ou moins prononcée pendant laquelle les pulpes digitales se mouillent de sueur.

3. L'action de l'atropine sur les iris se manifeste nettement un peu après celle qu'elle exerce sur les glandes et sur le cœur.

laquelle elle a été faite se couvrir de gouttelettes de sueur, tandis que les extrémités des autres membres restent sèches. Les autres pulpes digitales du même membre restent sèches aussi; en un mot, il y a un effet sudoral seulement dans les points de l'extrémité du membre qui ont été atteints par diffusion. J'ai répété cette expérience; je l'ai même faite devant les auditeurs de mon cours; elle donne, de la façon la plus nette, le résultat indiqué par M. Luchsinger. La réciprocité de l'antagonisme entre les deux alcaloïdes en question est donc, je le redis, un fait démontré pour les glandes sudoripares, comme pour les glandes salivaires.

L'antagonisme observé encore entre l'action de l'atropine et celle de la pilocarpine sur le pancréas doit être réciproque aussi : je n'ai d'ailleurs pas fait d'expériences pour contrôler cette induction.

Il en serait de même de l'action de l'atropine et de celle de la pilocarpine sur le cœur, d'après M. Langley ^ Les mouvements du cœur d'une grenouille, réveillés par l'atropine, après avoir été arrêtés par la pilocarpine, pourraient cesser de nouveau sous l'influence de la pilocarpine et recommencer encore par l'action de l'atropine : ce serait là une question de doses relatives. Je dois dire que je n'ai pas réussi en essayant de faire des expériences de ce genre, et on le concevra facilement si Ton veut bien se rappeler ce que j'ai dit plus haut de l'impos-

1. Loc. cit. — V. aussi: Studies from the Vhjinologkal Laboratorij in tic University of Cambridge; 1877, p. 48.

sibilité où je me suis trouvé ^'arrêter le cœur de ^Teiiouilles soit vertes, soit rousses, au moyen de sels de pilocarpine injectés sous la peau ou même déposés sur le cœur lui-même *. Mais M. Langley, ainsi que je l'ai dit plus haut, a fait aussi cette expérience en employant l'extrait de jaborandi. Or, il s'agit là d'une substance avec laquelle on arrête ou on ralentit facilement les mouvements du cœur, et, lorsque j'ai eu connaissance des expériences de M. Langley, j'ai répété les essais que j'avais tentés autrefois sans succès. Je n'ai pas été plus heureux. Quelque considérable qu'ait été la dose d'extrait employé sur des grenouilles qui avaient absorbé préalablement une très faible quantité de sulfate d'atropine, je n'ai pas pu produire un ralentissement notable du cœur: je ne parle que des cas dans lesquels j'ai fait absorber l'extrait de jaborandi à grande distance du cœur, sous la peau d'une des jambes, près du pied. M. Langley cite surtout des expériences où cette substance avait été introduite sous la peau du dos. Il y a là une différence de conditions expérimentales qui explique sans doute la dissemblance des. résultats.

J'avais pensé que l'on pourrait peut-être combattre victorieusement l'action de l'atropine sur le cœur, en injectant dans l'épaisseur du myocarde, sur des chiens atropinisés, une certaine dose (1 centigramme) de chlorhydrate de pilocarpine en solution aqueuse concentrée.

1. J'ai obtenu un ralentissement et non un arrêt de? mouvements du cœur. J'ai répété maintes et maintes fois ces essais sans observer d'autre? résultats : souvent même, le ralentissement produit par le chlorhydrate" DU le nitrate de pilocarpine était à peu près nul. La pilocarpine n'a donc qu'une influence i^elativement faible sur ces mouvement et l'on comprend <(ue cette influence ne puisse pas triompher de celle qu'exerce l'atropine- .ivec tant d'éneraie.

J'espérais faire cesser ainsi les mouvements de la paroi cardiaque, au moins dans la région atteinte par la diffusion de la solution. Je n'ai observé aucune modification qui vînt confirmer cette présomption * .

On peut mettre en évidence, chez l'homme lui-même, la réciprocité de l'antagonisme entre l'action de l'atropine et celle de la pilocarpine sur les glandes sudoripares. M. I. Straus a fait d'intéressantes recherches sur ce sujet et sur certains autres points de l'histoire de la pilocarpine -. Dans tous les cas d'injection hypodermique de sels de pilocarpine, il avait constaté que la sueur commence à apparaître en fines gouttelettes sur la peau, dans le point où a été pratiquée l'injection : l'effet sudorifique ne se manifeste à distance, sur le front, la poitrine et toute la surface du corps, qu'une ou deux minutes après s'être moijtré dans ce point ^ Il a vu qu'on peut, en atténuant beaucoup la quantité de sel soluble de pilocarpine injectée sous la peau, obtenir des effets purement locaux. De même, on peut facilement, en injectant des doses très minimes de sulfate d'atropine dans le tissu cellulaire sous-

1. L'expérience était faite sur un chien curarisé et soumis à la l'espiration artificielle. Quelques minutes après avoir injecté dans le tissu cellulaire sous-cutané 3 milligrammes de sulfate d'atropine, on avait mis le cœur à nu pour étudier certaines particularités de l'action de ce poison. A l'aide d'une seringue de Pravaz, on injectait dans l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche 1 centigramme de chlorhydrate de pilocarpine. n se produisait un trouble momentané du mouvement des ventricules, mais ce mouvement reprenait presque aussitôt sa régularité. Je n'ai pas réussi non plus en essayant cette expérience avec la muscarine : mais peut-être la substance dontj'ai fait usage dans ce cas n'était-elle pas suffisamment active.

2. Straus, Contribution à l'étude des sueurs locales; action et antagonisme locaux des injections hypodermiques de pilocarpiiie et d'atropine. (Comptes rendus de l'Acad. des sciences, 1879; t. LXXXIX, p. S3).

3. Le professeur Cloetta avait déjà noté que la sueur provoquée par une injection de pilocarpine sur le cheval ou sur le veau est d'abord locale, c'est-à-dire se manifeste au début seulement dans la région où a été faite l'injection (Luchsinger, Nachtragliche Bemerkungen zur Physiologie der Schweissecretion. Centralblat..., 1878, p. 132.

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cutané, parvenir à restreindre à la région du corps où l'injection a été pratiquée l'action de l'atropine sur les glandes sudoripares : de telle sorte que, si l'on injecte ensuite sous la peau d'une autre région, au moment où cette action est dans tout son développement, une dose thérapeutique de nitrate ou de chlorhydrate de pilocarpine, c'est-à-dire 1 à 2 centigrammes, une sueur abondante se produit sur toute l'étendue du tégument cutané, excepté dans la région souvent très circonscrite où les glandes se sont trouvées atteintes directement par la diffusion de la solution de sulfate d'atropine injectée. Dans une autre série d'expériences, M. Straus a examiné l'effet local des injections hypodermiques de sels solubles de pilocarpine pratiquées sur des malades qui venaient de subir une injection sous-cutanée de sulfate d'atropine. La dose de sulfate d'atropine injectée était aussi faible que possible, mais était cependant suffisante pour empêcher l'action générale des injections hypodermiques de chlorhydrate ou de nitrate de pilocarpine. Or, l'injection sous-cutanée de 1 à 2 centigrammes de ces derniers sels faisait sourdre, dans ces conditions, des gouttelettes de sueur tout autour du point où l'injection avait été pratiquée, dans une région très peu étendue et uniquement dans cette région. C'était l'expérience faite par M. Luchsinger sur le chat, que M. I. Straus réahsait ainsi chez l'homme ^

De quelle façon se produit l'antagonisme réciproque du jaborandi et de la belladone ou de leurs alcaloïdes?

1. M. Straus a vu que, dans certains cas de paralysie de la face par lésion du nerf facial entre son centre d'origine et la périphérie, la sueur provoquée par la pilocarpine apparaît un peu plus tard sur le côté de la face paralysé que sur Tautre côté. (Société de biologie, nov. 1879.)

C'est là un problème bien obscur et dont la solution est absolument impossible clans l'état actuel de la science. Nous ignorons tout à fait le véritable mécanisme de l'action du principe actif de la belladone ou de celui du jaborandi sur les glandes, sur l'iris, sur le cœur. Nous arrivons à soupçonner que le mode d'action de la pilocarpine consiste dans une excitation des extrémités des libres nerveuses excito-sécrétoires , pour ne parler que des glandes, et le mode d'action de l'atropine, dans une paralysie de ces extrémités. Mais quel est le mécanisme de l'excitation dans un cas, de la paralysie dans l'autre? Nous n'en savons rien. Par conséquent, toute supposition sur le mécanisme de l'action réciproquement antagoniste de Tatropine et de la pilocarpine serait une spéculation vaine. On voit donc que, lorsque nous avons parlé plus haut du mécanisme de l'influence de la pilocarpine sur les glandes, sur le cœur, etc., ce n'est pas le mécanisme véritable qui était en question, mais le mode d'action; c'està-dire ce qui concerne, d'une part, la détermination des points de la substance organisée, vivante, sur lesquels porte vraisemblablement l'action de la matière toxique ou médicamenteuse étudiée, et, d'autre part, le sens de cette action : excitation, paralysie, augmentation, diminution, ou perversion de l'excitabilité. Hors de ce champ de recherches, tout est ténèbres insondables, pour le moment, dans les études sur le mécanisme de l'action physiologique de la plupart des poisons et des médicaments.

— Bien que notre but soit surtout d'arriver à déterminer, par l'expérimentation, le mode d'action des substances toxiques et médicamenteuses, nous ne pouvons

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nous dispenser de jeter un coup d'œil sur les principaux essais thérapeutiques auxquels ces substances ont servi, ne serait-ce que pour examiner si ces essais sont légitimes en théorie et si l'on peut exphquer par les données de l'étude physiologique les résultats obtenus.

J'ai déjà indiqué la dose convenable de jaborandi pour un adulte : c'est 4 grammes de feuilles concassées en infusion dans un à deux verres d'eau. Cette dose est bien supportée par la plupart des malades et ne provoque ni nausées ni vomissements. Quant à la quantité de sel de pilocarpine (nitrate ou chlorhydrate) que l'on doit injecter sous la peau , il ne faut dépasser , comme dose initiale , 1 centigramme ; on peut cependant, si l'on rencontre une résistance individuelle, injecter 2 centigrammes de ce sel. Dans les cas de bronchite, l'état nauséeux produit par le principe actif du jaborandi, lorsqu'il est absorbé à dose relativement forte, peut contribuer à l'effet favorable de la médication ; mais le jaborandi réussit sans cela, et il est inutile, par conséquent, de comphquer de ce malaise la gêne momentanée résultant de la sialorrhée et de l'hyperhidrose.

C'est surtout à titre sudorifique que le jaborandi a été employé par les médecins, et l'on peut répéter que, sous ce rapport, nul moyen thérapeutique ne pourrait entrer en comparaison avec le jaborandi ou la pilocarpine. Non seulement le principe actif du jaborandi produit une sueur abondante et rapide plus sûrement ' que tout autre agent de la matière médicale; mais encore l'action médicatrice que peut exercer cette diaphorèse est aidée par le flux salivaire qui l'accompagne.

1. Il ne faut pas oublier pourtant que, dans des cas exceptionnels, la sueur peut faire défaut.

On a administré de l'infusion de jaborandi ou fait des injections de chlorhydrate ou de nitrate de pilocarpine dans des cas d'angine, de laryngite, de bronchite aiguë et de fièvre catarrhale. C'est principalement dans la bronchite ou la trachéo-bronchite à frigore que Ton a \u cette médication réussir. Je l'ai employée chez plusieurs malades atteints de cette affection, et chez la plupart d'entre eux il y a eu, du jour au lendemain, une amélioration très notable. J'ajoute que jamais je n'ai vu d'autres accidents résulter du traitement , que des nausées , des vomissements même et du malaise, lorsque la dose était un peu forte.

Le jaborandi et son alcaloïde ne sont pas utiles seulement dans les cas de bronchite aiguë franche ; ils déterminent parfois encore des effets excellents dans les cas d'exacerbation aiguë de bronchite et de laryngite chroniques. On a essayé aussi leur action, mais avec moins de succès, dans les accès d'asthme. Je dois dire pourtant que M. Gubler, au début de ses recherches sur l'emploi thérapeutique du jaborandi, avait obtenu des résultats encourageants lorsqu'il avait soumis des asthmatiques à cette médication.

Dès mes premières études sur le jaborandi, j'aA'ais essayé l'infusion de cette plante dans un cas de pleurésie. Chez un jeune homme de dix-huit à vingt ans, entré dans mon service, à l'hôpital de la Pitié, et atteint de pleurésie datant de quelques jours, on avait constaté, outre le point de côté et l'oppression dont il se plaignait, une matité nette, mais peu étendue et incomplète cà la partie postéroinférieure du côté affecté ; au niveau même de la région où la sonorité normale était diminuée, on entendait un

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peu de souffle et une égophonie très prononcée. Ce jeune homme but, le lendemain de son entrée, une infusion de 4 grammes de jaborandi dans deux verres d'eau. Il y eut une sudation et une salivation considérables. Le surlendemain du jour où il avait pris cette infusion, On ne trouvait plus ni matité, ni souffle, ni égophonie, dans les points où ces phénomènes étaient si manifestes, et le malade quittait l'hôpital deux jours plus tard, tout à fait guéri.

On voit que le jaborandi peut rendre des services dans le traitement de la pleurésie. M. Gubler le recommande au début de la maladie. Des faits montrant les bons résultats qu'on en peut tirer dans ces conditions ont été recueillis dans son service par M. Wemaere (Thèse de Paris). Des cas analogues ont été publiés par divers médecins, entre autres par M. Gassagrando en Itahe (Il Morgagni, 1875); par M. Grasset, à Montpellier; par M. Landrieux (Journal de la Thérapeut., 10 juillet 1879), par M. Bouchut (Paris médical, 1879, 153) '.

Il est probable que le jaborandi réussirait aussi dans la pneumonie franche au début, au moins dans certains cas : il diminuerait sans doute l'intensité de la fièvre et l'oppression. Un des faits rapportés par M. Alb. Robin parle dans ce sens.

L'idée d'essayer l'action du jaborandi dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu s'est présentée tout de suite à l'esprit des médecins qui ont eu les premiers cette plante à leur disposition. Aussi M. Albert Robin a-t-il pu faire connaître, peu de temps après l'importation de la

1. Voir aussi: Spillmann {Archives gén. de méd., septembre 1879, p. 319). La revue critique de M. Spillmann contient un grand nombre d'indications sur les essais thérapeutiques tentés à l'aide de la pilocarpine.

plante en Europe, le résultat des tentatives faites par M. Gubler dans cette voie. Ce résultat n'a pas répondu à ce que l'on attendait, car le jaborandi n'a eu d'influence ni sur la marche, ni sur la durée, ni sur les complications du rhumatisme; tout au plus a-t-on observé, dans quelques cas, une diminution des douleurs articulaires et un peu de sédation de la fièvre. Le médicament avait été d'ordinaire administré plusieurs fois dans chaque cas. Les essais tentés par d'autres médecins n'ont pas été plus favorables à l'emploi de cette substance contre le rhumatisme articulaire aigu.

En fait, il s'agit là d'une médication purement spoliatrice, agissant dans le même sens que les bains de vapeurs et autres moyens sudatifs. Elle aurait sans doute réussi, si les sueurs, qui sont un symptôme à peu près constant du rhumatisme articulaire aigu, avaient réellement, comme l'ont cru de nombreux médecins, un caractère éliminateur. Mais existe-t-il chez les rhumatisants un principe niorbifique, remphssant un rôle important dans la genèse et l'entretien de la maladie? Et la maladie ne peut-elle diminuer d'intensité, puis disparaître, qu'à la conditon de l'élimination ou de la destruction de ce principe? Rien ne prouve nettement qu'il en soit ainsi. Dans l'état actuel de nos connaissances, on ne saurait admettre que l'exagération de la sueur, obtenue chez les rhumatisants à l'aide des moyens thérapeutiques, ait une action curative incontestable. On a vu, au contraire, la suppression de la sueur produire de très bons effets dans cette maladie. J'ai observé, en effet, plusieurs cas de rhumatisme dans lesquels l'arrêt de la sueur, au moyen de l'atropine, a soulagé considérablement le patient, sans produire la moin-

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dre aggravation des phénomènes de la maladie, et sans en prolonger la durée.

D'après M. Gubler et M. Alb. Robin, le jaborandi pourrait rendre des services dans le traitement des formes subaiguës du rhumatisme, dans le rhumatisme goutteux, le l'humatisme musculaire, dans certains cas de névralgie sciatique. Je n'ai aucune expérience personnelle sur l'emploi de ce médicament dans les cas de ce genre; mais je crois que, dans ces affections, dans les cas de rhumatisme musculaire surtout, le jaborandi peut, en effet, être utile et aider ou même remplacer avantageusement les divers moyens de sudation habituellement mis en usage.

On a essayé le jaborandi ou la pilocarpine dans des cas de fièvre typhoïde, d'érysipèle, d'oreillons, de parotidite inflammatoire, de fièvre intermittente, avec des résultats variés.

M. Gubler a aussi préconisé le jaborandi pour le traitement de la maladie de' Bright et des albuminuries de causes diverses. Ce serait surtout dans la période congestive de la maladie que ce médicament serait utile, « en diminuant l'anasarque, la quantité d'albumine perdue, en améliorant quelques symptômes tels que les douleurs lombaires, l'anorexie, l'insomnie, etc., et en marquant quelquefois un temps d'arrêt dans l'évolution de la maladie (état général meilleur, nutrition plus active) ^ >> De nombreux faits, publiés depuis lors par divers médecins, sont venus confirmer l'opinion de M. Gubler ^ Toutefois, d'après mon expérience personnelle, je crois pouvoir dire qu'il ne faut pas trop compter sur l'efficacité