Gaz. hebd., 1879, p

Importance des découvei'tes de Cl. Bernard sur le mode d'action du empare. — Provenance du curare. — Le curare doit ses propriétésparalysantes au suc de certaines plantes de la famille des strychnées. — Cette famille contient donc à la fois des plantes dont les^ sucs produisent des effets paralytiques et d'autres plantes dont le sucs déterminent des effets convulsifs. — Description des effets produits chez les mammifères par le curare introduit sous la peau. — La pai^alysie complète est généralement précédée de quelques mouvements spasmodiques, plus ou moins marqués. — Action du curare sur les oiseaux. — Action sur les reptiles ; sur les batraciens. — Action sur les poissons ; sur les poissons électriques. — Action sur les animaux invertébrés. — Quantité de curare nécessaire pour empoisonner les chiens, les lapins, les grenouilles. — Temps qui s'écoule entre l'introduction du poison et la paralysie complète. — Conditions qui influent sur la rapidité de l'absorption chez les grenouilles. — Absorption dans le tissu cellulaire sous-cutané, dans le tissu musculaire. — Injections inti^a-veineuses. — Absorption par les voies digestives : explication du peu d'action du curare introduit dans ces voies. — Le poison ne paraît pas être absorbé par la membrane muqueuse vésicale. — Absorption par les voies respiratoires, chez les mammifères; par les branchies, chez les poissons et les têtards de batraciens. — Mécanisme de la mort chez les animaux vertébrés empoisonnés par le curare. — - La moi't n'est qu'apparente au moment de la cessation des mouvements respiratoires. — Les batraciens peuvent revenir à la vie au bout d'un ou plusieurs jours. — Les mammifères peuvent être l'amenés à la vie, au bout d'un nombre variable d'heures, par la respiration artificielle.

Nous allons aborder aujourd'hui l'étude du curare. Il est peu de substances toxiques aussi connues aujour-

d'hni que celle-ci. On peut dire que les expérieuces de Cl. Bernard sur le curare marquent une nouvelle ère dans l'étude physiologique des poisons. Ce sont en efFet ces expériences qui ont servi de guide pour la plupart des investigations entreprises depuis lors sur les différentes substances toxiques ou médicamenteuses. C'est depuis la publication des recherches de Cl. Bernard qu'on a compris la nécessité, pour se rendre compte du mode d'action des poisons et des médicaments sur l'organisme, d'étudier l'influence qu'ils exercent sur les divers organes, sur les différents tissus, sur les divers éléments anatomiques, sur les humeurs variées du corps chez les animaux. En suivant cette voie, de grands progrès ont été accomplis; mais la difficulté du sujet est telle que toutes les obscurités sont loin d'avoir été dissipées. L'étude de l'action physiologique du curare, malgré les nombreux travaux auxquels elle a donné naissance, va elle-même nous en fournir une preuve bien frappante.

Nous avons déjà vu, dans les leçons précédentes, que certaines expériences relatives à l'action du jaborandi ou de la pilocarpine avaient été faites sur des animaux curarisés. Nous emploierons encore bien souvent le curare comme moyen d'immobiliser les animaux sur lesquels nous étudierons l'influence de telles ou telles substances toxiques ou médicamenteuses. 11 est donc bien important d'examiner attentivement, dès à présent, Taction du curare sur les diverses propriétés physiologiques et fonctions des animaux. On introduit dans le tissu cellulaire, ou l'on injecte dans une veine, vers le cœur, la quantité de curare nécessaire pour paralyser les mou-

vemeiits spontanés d'un mammifère ou d'un oiseau (chien, lapin, etc.), puis, dès qu'il cesse de respirer, on le soumet à la respiration artificielle. Dans ces conditions, le cœur continue à battre, et le sang, chargé d'oxygène dans les poumons, au moment de chaque insufflation, est transmis par l'aorte et ses ramifications à toutes les parties du corps. L'animal, paralysé complètement, vit donc : mais de quelle vie? Jusqu'à quel point ses différents éléments anatomiques, ses divers organes et appareils ont-ils conservé leurs propriétés physiologiques, leurs aptitudes fonctionnelles ? Peut-on étudier, sur un animal placé dans ces conditions expérimentales, l'action d'une autre substance toxique ? Cette action ne sera-t-elle pas empêchée ou profondément modifiée par l'état dans lequel se trouve l'animal curarisé? Évidemment, il y a une recherche attentive à faire pour répondre à ces questions. Il est possible que la curarisation préalable, mise en usage si fréquemment aujourd'hui dans les recherches toxico-physiologiques, ait même de l'influence sur la rapidité de l'absorption des substances toxiques et qu'elle modifie ainsi les effets de ces substances. Nous verrons, à propos de diverses substances, et en particulier à propos de celles qui sont appelées j)oisons du cœur, que l'activité d'un poison peut être considérablement affaiblie, lorsque ces substances sont introduites dans le tissu cellulaire d'un animal préalablement curarisé : nous en avons déjà dit quelques mots en parlant du jaborandi et de la pilocarpine. Faut-il attribuer ce résultat uniquement à une lenteur plus grande de l'absorption ? Et s'il en est ainsi, ce ralentissement de l'absorption tient-il à une action du curare sur les vais-

seaux ou bien à une influence que ce poison exercerait sur l'appareil d'inneryation du cœur? Ces questions et bien d'autres doivent être examinées, pour que l'on sache jusqu'à quel point on peut appliquer à l'animal sain les données acquises au moyen d'expériences faites sur des animaux curarisés.

Je n'entrerai pas dans de grands développements à propos des différentes questions relatives soit à la provenance du curare, soit à l'historique de son introduction en Europe et des diverses recherches qui ont précédé celles de Cl. Bernard. Ces questions sont traitées, avec tous les détails qu'elles comportent, dans les Leçons sur lès substances toxiques et médicamenteuses de ce célèbre physiologiste (1857, p. 238 et suiv.).

Le curare est une substance toxique que préparent les tribus sauvages qui habitent certaines régions équatoriales de l'Amérique du Sud. Il est employé pour empoisonner les flèches qui servent à la chasse ou à la guerre. Il a été importé en Europe pour la première fois par Walter Raleigh, en 1595, lors de son retour de la Guyane. Son action sur les animaux a été étudiée par divers savants : par Muschenbroeck, Albinus, Van Swieten ; puis par Bancroft, par Fontana, par Watterton, par Benjamin Brodie et enfin par Cl. Bernard. Cette substance a porté différents noms, suivant le lieu de provenance. Elle a été désignée par les auteurs sous les noms de Woorara, wurali, urari, curare, poison des Ticunas (Fontana), poison des flèches. C'est cette dernière dénomination que les physiologistes allemands employaient le plus souvent il y a quelques années. Mais

ce nom ne saurait être adopté, parce que l'on connaît maintenant un grand nombre de poisons de flèches, et que ces divers poisons n'ont pas tous les mêmes propriétés physiologiques.

Il est assez difficile, aujourd'hui encore, de se procurer du curare. Bien que plusieurs voyageurs aient assisté à la préparation de cette substance, le curare que nous avons à notre disposition nous vient exclusivement des peuplades indigènes de l'Amérique du Sud, principalement du Brésil, et on ne l'obtient qu'en faibles quantités. Il est contenu dans des calebasses ou dans de petits vases grossiers en argile. D'une façon générale, celui des calebasses, comme l'a dit M. Gl. Bernard, est moins actif que celui des vases d'argile.

On sait maintenant d'une façon certaine que le curare est un extrait aqueux végétal et peut être parfois un suc végétal sohdifié par évaporation. Le plus souvent, il s'agit d'un extrait aqueux obtenu par décoction des écorces de la tige et de la racine de certaines lianes de l'Amérique Méridionale, principalement des contrées arrosées par l'Amazone et ses affluents, par l'Orénoque, le Bio Negro, le Parana. C'est une substance brun-noirâtre, sohde, cassante, d'aspect résinoïde sur les surfaces de cassure. Le curare se dissout dans l'eau d'une façon incomplète : c'est-à-dire que cette solution aqueuse est trouble, brunâtre ; elle exhale une odeur un peu vireuse, analogue d'ailleurs à celle de beaucoup d'autres extraits végétaux. Le curare offre des variétés de composition, suivant qu'il est préparé par telle ou telle tribu, car les effets qu'il produit sur les animaux ne sont pas toujours absolument identiques; mais ces différences cependant

ne sont pas telles que l'action caractéristique de cette substance puisse faire défaut.

D'après les renseignements donnés par les voyageurs^ il est probable que le curare contient l'extrait de plusieurs plantes différentes, parmi lesquelles se trouvent toujours des lianes de la famille des strychnées. Ce sont ces lianes qui renferment la substance toxique paralysante contenue dans le curare. On a prétendu qu'il entrait aussi, dans la composition de cet agent toxique, des matières animales, provenant d'espèces particulières de fourmis, ou de serpents venimeux, ou de crapauds, etc. On peut affirmer en toute assurance que le curare dont nous nous servons dans nos laboratoires ne contient pas. de venin de crapaud, — à moins que le venin de tous les crapauds n'ait pas la même action sur les vertébrés ; — car ce venin, celui que nous connaissons, détermine chez les mammifères, les oiseaux, les reptiles, les batraciens, un arrêt complet du cœur. Or, si le curare agit sur le cœur, son action sur cet organe n'a rien de comparable à celle du venin de crapaud. J'en dirai autant du venin cutané de la rainette du Ghoco [Phyllobates chocoensis). Les indigènes de la Colombie enduisent de ce venin l'extrémité des flèches destinées à la chasse. J'ai eu à ma disposition deux de ces flèches et les expériences que j'ai faites sur des grenouilles ont montré que l'action de ce venin n'a aucune ressemblance avec celle du curare.

Pour les autres substances dont on a indiqué la présence possible dans le curare, nous ne pouvons rien affirmer. Seulement nous pouvons répéter que la propriété toxique spéciale du curare n'est pas due à ces

substances, mais probablement au suc de certaines strychnées. Disons toutefois que Cl. Bernard a fait sur des grenouilles quelques expériences avec l'extrait des fruits du Paullinia curitru^ et que cet extrait a produit des effets semblables à ceux que détermine le curare. Des renseignements nouveaux sont venus, dans ces derniers temps, compléter ceux que nous possédions déjà. Ils nous ont été fournis par M. Richard Schomburgk \ par M. Jobert^, par MM. Gouty et de Lacerda% par M. Grevaux^, par M. Gubler % par M. J. Planchon . D'après le dernier de ces auteurs, la plante qui donne au curare son action spéciale n'est pas la même dans tous les pays où les indigènes fabriquent ce poison. Dans la Guyane anglaise, c'est surtout le strychnos toxifera qui fournit la substance paralysante ; on y joint le suc du strychnos schombitrgkii et celui du strychnos cogens; dans les pays de la haute Amazone, c'est le strychnos castelnœana associé souvent au cocculus toxiferus ; dans la région du Rio Negro, c'est le strychnos Guhleri (Planchon) ; enfin, dans la haute Guyane française, c'est un strychnos qui est nommé' oitrari ou urari sur les rives du Parou (un des affluents de l'Amazone) et que M. Planchon propose

1. Anal, d'une brochure du D^ R. Scliomburgk {La France médicale, 31 mars 1880).

2. Comptes-rendus de VAcad. des se, 14 janvier 1878, et Soc. de bioL, 14 décembre 1878 et 11 oct. 1879.

S. Comptes-rendus de VAcad. des se, 1879, 27 octobre.

4. Observations fournies par un voyage dans l'Amérique équaloriale {Comptes-rendus de l'Acad. des Se., 15 décembre 1879, et Journal officiel, 29 décembre 1879).

5. Mém. pour servir à l'histoire naturelle, chimique et physiologique du curare {Journal de thérapeutique, 25 avril 1879, p. 282 et suiv.).

6. Sur les plantes qui servent de base aux divers curares {Comptesrendus de l'Acad. des Se, 19 janvier 1880).

^00 (,>UATRIÈME LEÇON

d'appeler strychnos Crevauxii. On voit, en somme, que ce sont des strychnos qui fournissent la matière active spéciale des diverses variétés de curare et il est hors de doute que d'autres plantes de la même famille, végétant dans l'Amérique méridionale, contiennent une certaine quantité de ce principe actif. C'est ce que démontrent bien les recherches de M. Jobert et surtout de MM. Gouty et de Lacerda sur le strychnos t7'iplinervia. Ces derniers expérimentateurs ont constaté que l'extrait aqueux de la tige de cette plante agit sur les animaux de la même façon que celui des strychnos toxifera^ castelnœana^ etc. Le groupe des strychnées contient donc des plantes qui sont loin d'agir sur les animaux d'une façon toujours identique. L'extrait de noix vomique est, en effet, le type des poisons convulsivants, et, d'autre part, le curare est le type des poisons paralysants. On voit combien est inexacte l'idée qui avait été émise, et d'après laquelle les principes contenus dans les plantes d'un même groupe naturel devraient avoir une action toxique ou médicamenteuse analogue*. Du reste, il n'est pas difficile de citer une autre dérogation, tout aussi frappante, à cette prétendue loi. La famille des solanées fournit divers alcaloïdes qui possèdent des propriétés toxiques tout à fait différentes : la solanine, la nicotine, Vatropine.

Le principe actif du curare est un alcaloïde dont MM. Boussingault et Rouhn avaient déjà soupçonné l'existence, mais qui n'a été isolé qu'en 1865 par

1. n est toutefois intéressant de dire, à ce propos^ que certains stryclinos qui contiennent le principe actif du curare peuvent fournir aussi une matière convulsiyante. C'est ce qui a été démontré par MM. Couty et

DU CURARE ÎOI

M. Preyer, à l'instigation de Cl. Bernard. La curarine, d'après CL Bernard, aurait une action physiologique tout à fait semblable à celle du curare; mais elle serait environ vingt fois plus active que le curare dont elle a été extraite (curare de calebasses). Un milligramme de curarine, en solution aqueuse, injecté sous la peau, tue un lapin, tandis que, pour tuer un autre lapin de même taille, il faut injecter vingt milligrammes de curare dissous dans une petite quantité d'eau. La curarine est cristallisable , déliquescente. Elle a pour formule C*°H'^Az. Elle peut former des sels cristallisables avec les acides minéraux.

On pourrait, d'après le docteur K. Koch, réussir à déceler l'existence de la curarine dans le sang, dans l'urine, dans les fèces, dans les muscles, au moyen de l'acide sulfurique monohydraté concentré. Cet acide, en présence d'une solution ne contenant même que six centièmes de milligramme de curare, donnerait immédiatement naissance à une coloration rouge, qui deviendrait

de Lacerda. Ces physiologistes ont montré, en effet, que l'on peut extraire quelquefois des fleurs et des fruits du strychnos tripli7iervia une substance agissant à la façon de la strychnine, tandis que la substance toxique contenue dans la plupart des tiges de cette plante est un véritable curare.

M. Gubler supposait — et cette hypothèse, comme il l'indique, avait été émise avant lui par Schroff et par Crum-Br-owa et Th. Fraser, — que les propriétés caractéristiques du curare pourraient bien appartenir à l'éthylstrychnine ou à la méthyl-strychnine qui se formerait par une transformation de la strychnine pendant les opérations nécessaires à la fabrication du curare [loc. cit., p. 291). Les expériences de MM. Crum-Brown et Fraser, André Cahours et Jolyet ont démontré que ces dérivés de la strychnine agissent sur les nerfs moteurs de la vie animale comme le curare. Mais l'hypothèse en question perd toute raison d'être, quand on sait que les extraits aqueux ou hydro-alcooliques de l'écoi^ee du strychnos toxifera, du strychnos Castelnœana, etc., préparés à froid, ou même les sucs obtenus directement des plantes vivantes, détei-minent des effets de paralysie semblables à ceux du curare des calebasses, des pots d'argile, etc.

ensuite plus foncée et passerait au rose au bout de quelques heures. Avec l'acide sulfurique concentré et le chromate de potasse, on obtiendrait le même résultat que lorsqu'on traite par ces réactifs des solutions de strych-

nine ^ ,

— Le curare détermine un affaiblissement progressif de tous les mouvements, soit spontanés, soit réflexes, des muscles de la vie animale. Quant aux mouvements des muscles de la vie organique, ils ne sont atteints qu'à un bien moindre degré, lorsque les animaux ne sont pas soumis à l'influence de doses considérables de ce poison " .

L'action de cette substance toxique est la même chez tous les vertébrés. On voit se produire chez tous ces animaux une paralysie graduelle et plus ou moins rapide : la locomotion, puis la station, deviennent impos-