OCTAVE DOIN, ÉDITEUR

8, PLAGK DK L'ODKON, 8

Tous droits réflervpi

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Le journal VEcole de médecine avait commencé la publication des leçons que j'ai faites, en 1875, à la Faculté de médecine de Paris, sur les médicaments et les poisons ; mais ce journal a cessé de paraître avant d'avoir achevé cette publication, de telle sorte que les dernières leçons sont restées inédites. D'autre part , presque toutes les leçons insérées dans VEcole demédecine avaient été rédigées un peu précipitamment, parce qu'il fallait qu'elles fussent livrées à peu près à jour fixe; il en était résulté qu'elles n'étaient pas, sur tous les points, conformes à ce que j'avais professé. Je désirais, depuis longtemps, donner une édition plus complète et moins incorrecte de ces leçons ; mais des circonstances diverses m'avaient forcé à ajourner ce projet. Je le réalise aujourd'hui.

L'édition actuelle diffère très notablement de celle qui a paru dans VÉcole de médecine. J'ai cherché à ré- ^bhr, le plus fidèlement que j'ai pu, le véritable texte de mes leçons. Plusieurs d'entre elles ont dû être, pour

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cela, entièrement remaniées ; je citerai, entre autres, les trois premières leçons. Elles ont subi toutes, d'ailleurs, pour une autre cause, des modifications considérables. Depuis le moment où ce cours a été fait à la Faculté de médecine, les sujets qui y sont traités ont été l'objet de nouveaux travaux, qu'il m'a semblé impossible de passer sous silence. De môme, je n'ai pas cru devoir ne point tenir compte des faits physiologiques découverts depuis cette époque, lorsque ces faits pouvaient fournir des arguments à l'appui de telle ou telle des démonstrations que j'avais exposées. Je cite, comme exemple, la découverte des nerfs sudoraux et du mécanisme de leur action sur la sécrétion sudorale. Ne convenait-il pas de signaler, chaque fois que l'occasion s'en présentait, l'influence des substances toxiques sur l'appareil nervo-sudoral, et de rapprocher les résultats obtenus par les auteurs qui avaient examiné cette influence des effets de ces mêmes, substances sur les autres glandes? J'ai donc été entrahié à intercaler dans le texte primitif d'assez nombreuses additions.

Le caractère de ce cours n'a pas du reste subi de plus profondes modifications. Il demeure ce qu'il était, c'està-dire, comme je l'ai indiqué dans la première leçon, une suite d'études sur un certain nombre de substances toxiques et médicamenteuses. On y trouvera bien une indication sommaire de la plupart des faits relatifs à l'action exercée parées substances sur l'économie animale ,* mais je n'ai insisté que sur les points qui me paraissaient les plus importants, par rapport à la toxicologie, à la thérapeutique, à la physiologie et à la pathologie.

Les études résumées dans ces leçons ne sont ainsi, à

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proprement parler, que des essais. Dès qu'on s'avance un peu clans la recherche du mode d'action des poisons ou des médicaments, on voit les difficultés s'accroître à chaque pas et l'on est bientôt obHgé de reconnaître que chaque avenue dans laquelle on s'engage est une impasse sans issue actuelle. Il faut donc se résigner : d'autres investigateurs , pourvus de moyens moins imparfaits , pourront sans doute aller plus loin et vérifier les hypothèses que, faute de mieux, l'on a été obhgé d'imaginer pour combler les lacunes de l'exploration directe.

Non seulement je n'ai pas dissimulé les difficultés chaque fois qu'elles nous barraient la route, mais encore j'ai tenu à les signaler le plus nettement que j'ai pu, afin de bien désigner les points sur lesquels doivent porter les efforts des expérimentateurs. Je me suis appliqué aussi à montrer l'inanité de certaines interprétations qui, sous la garantie d'une grande autorité scientifique, auraient pu être prises pour des théories exactes et faire évanouir toute idée de recherches nouvelles sur des sujets intéressants.

Gomme exemples de ces interprétations, on peut citer les opinions de l'illustre physiologiste français Gl. Bernard sur le mode d'action du curare, de la strychnine, du sulfocyanure de potassium. Ges opinions (je parle de celles qu'il a d'abord professées) ont laissé de telles impressions dans la science, qu'aujourd'hui encore il est peu de physiologistes et de médecins qui ne disent et ne répètent, d'après les travaux de Gl. Bernard, que le curare fait mourir les animaux, parce qu'il détruit la motricité des nerfs moteurs ; que la strychnine tue, parce qu'elle abolit la propriété des nerfs sensitifs ; que le sulfocyanure de

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potassium amène la mort, parce qu'il annihile la contractilité des muscles. Le curare est le poison des nerfs moteurs, il tue ces nerfs ; la strychnine est le poison des nerfs sensitifs, elle tue ces nerfs ; le sulfocyanure de potassium est le poison des faisceaux musculaires striés, il tue ces éléments anatomiques : qui ne connaît ces propositions, pour les avoir entendues, ou même pour les avoir énoncées? Or ce sont là tout autant de propositions inexactes , d'erreurs , pour les appeler par leur nom.

Tant que l'on a admis que le curare paralyse les muscles de la vie animale, parce qu'il anéantit la propriété des fibres nerveuses motrices, on a pu croire que l'histoire physiologique de ce poison était à peu près terminée et qu'il n'y avait plus d'autre inconnue à dégager que celle qui concerne lé mode d'influence du curare sur la fibre nerveuse elle-même. Mais des physiologistes sont venus qui ont montré que la paralysie curarique précède l'abolition de l'action des nerfs moteurs sur les muscles, qu'elle a même heu à un moment où cette action s'exerce avec autant d'énergie que dans l'état normal; d'autres physiologistes se sont appliqués à prouver que, même au moment où, sous l'influence des excitants expérimentaux, les nerfs moteurs ne peuvent plus mettre les muscles en mouvement, l'abohtion de la motricité de ces nerfs n'est qu'apparente et qu'ils ont conservé, à ce moment, toutes leurs propriétés physiologiques. Il a bien fallu alors abandonner l'opinion de Cl. Bernard et se livrer à de nouvefles recherches, qui n'ont pas été absolument stériles. Il est juste de rappeler que ce physiologiste avait lui-même reconnu le peu de solidité de sa

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théorie ancienne sur l'action du curare et qu'il avait cherché à la modifier ; mais il ne l'avait pas entièrement abandonnée, comme on peut s'en assurer en hsant quelques-uns de ses derniers écrits, et elle est certainement la seule connue, celle qui fait encore loi aujourd'hui. N'était-il pas utile de donner un certain développement à la réfutation de cette théorie?

Ce que je dis là du curare s'applique aussi à la strychnine et au sulfocyanure de potassium : j'ai eu soin de l'indiquer dès ma première leçon. La strychnine n'est pas un poison des fibres nerveuses sensitives : elle agit, comme on le savait déjà avant les recherches de Cl. Bernard, sur la substance grise de la moelle épinière. Quant au sulfocyanure de potassium, il n'a pas d'action élective sur les éléments propres des muscles : il peut tuer les animaux avant d'avoir modifié, en quoi que ce soit, les faisceaux musculaires primitifs striés.

Et la manière de voir de Cl. Bernard sur le mode d'action des anesthésiques, quelle fortune n'a-t-elle pas faite aussi ! Ne voyons-nous pas de nombreux médecins admettre, comme lui, que l'éther, le chloroforme, etc., sont des poisons des nerfs sensitifs ? Tant est puissante l'influence d'un grand nom ! Quel singuher rapprochement pourtant, dans un même groupe, dans le groupe des poisons des nerfs sensitifs ! D'une part , la strychnine ; d'autre part, les substances anesthésiques ! N'y avait-il pas, dans cette association bizarre, matière à réflexion et à doutes? Et puis, les expériences les moins compliquées ne démontrent-efles pas, avec une entière évidence, que la véritable théorie de l'action des anesthésiques est celle qu'avaient formulée, dès 1847, Flou-

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rens et Longet, celle qui attribue les effets de l'éther et du chloroforme (il en est de même pour le chloral hydraté) à l'influence de ces substances sur la substance grise des centres nerveux ?

En réahté, on ne connaît pas encore, aujourd'hui, un seul poison soit des fibres nerveuses sensitives, soit des fibres nerveuses motrices, dans le domaine de la vie animale, soit des fibres nerveuses sympathiques ; c'està-dire un poison qui agisse primitivement — avant d'avoir produit aucune autre altération fonctionnelle — sur les propriétés physiologiques des unes ou des autres de ces fibres nerveuses.

Quant aux poisons musculaires, si l'on veut restreindre cette dénomination à des substances ' toxiques qui agiraient sur les faisceaux musculaires primitifs , avant d'avoir déterminé des troubles fonctionnels plus ou moins graves, menaçants pour la vie, souvent même mortels, de tels agents n'existent pas non plus. Mais il y a des poisons qui peuvent modifier directement la contractilité des fibres musculaires, en respectant plus ou moins complètement les fibres nerveuses motrices , lorsque l'animal n'est pas tué rapidement ou lorsqu'on entretient à l'aide d'insufflations pulmonaires, si c'est un mammifère, l'oxygénation du sang et les mouvements du cœur après la mort. La vératrine est un poison de ce genre et peut, à la rigueur, par conséquent, être considérée comme un poison musculaire. Mais aucun des nombreux sels métalhques qui ont été désignés par différents auteurs comme des poisons musculaires ne doit porter ce nom.

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Je ne me suis pas borné à soumettre à une critique expérimentale, tout à fait désintéressée, les opinions qui avaient cours dans la science sur le mode d'action des diverses substances toxiques et médicamenteuses. Je me suis efforcé d'ajouter quelques faits nouveaux à ceux qui étaient déjà connus. J'ai cherché, en outre, à bien faire ressortir les apphcations que l'on peut faire, à la physiologie et à la médecine, des résultats obtenus à l'aide de l'expérimentation chez les animaux. Que d'aperçus intéressants nous ont ouverts ces sortes d'études! Je n'en veux dire ici que quelques mots.

Les recherches sur le curare nous ont fait voir que le mécanisme de la transmission des incitations motrices aux faisceaux musculaires est plus complexe qu'on ne l'imaginait. Une grande obscurité couvre encore, il est vrai, ce qui a heu entre l'extrémité de la fibre nerveuse motrice et le faisceau musculaire primitif, au moment où celuici est mis en contraction par une incitation nerveuse; mais l'analyse des effets du curare conduit à admettre qu'il pourrait y avoir là, entre les deux sortes d'éléments,, une substance unissante particuhère. L'entrée en jeu de cette substance serait nécessaire pour qu'il y eût transmission de l'incitation nerveuse au faisceau musculaire primitif; le curare paralyserait cette substance et empêcherait ainsi le passage de l'incitation de la fibre nerveuse au faisceau musculaire. Je ne parle de cette hypothèse qu'en faisant les plus grandes réserves , d'autant plus qu'elle ne serait pas, il faut bien l'avouer, suffisante à tout expliquer. Gomment, en effet, se rendre compte, sans quelque autre supposition, de la paralysie déterminée par le curare, chez les mammifères, à un

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moment où les nerfs moteurs semblent avoir conservé tout leur pouvoir excitateur sur les muscles? L'expérimentation permet d'affirmer que la paralysie ainsi produite n'a pas pour cause un trouble fonctionnel des centres nerveux et qu'elle tient réellement à une modification déterminée par le curare, au niveau de la terminaison des fibres nerveuses motrices. Mais quelle est cette modification? Où se produit-elle ? Dans l'état actuel de la science, il est impossible de répondre à ces questions.

Ces problèmes, que soulève l'étude approfondie du curare, restent donc encore sans solution ; mais, suivant moi, c'est déjà quelque chose pour les physiologistes que de savoir que ces problèmes existent ; et ils l'ignoraient avant qu'on eût entrepris cette étude.

La pathologie, du reste, a profité aussi des résultats donnés par l'étude de l'action physiologique du curare. Dans certains cas de paralysie du nerf radial, parmi ceux qui sont attribués à l'influence du froid, on peut observer que le nerf et les muscles auxquels il se rend présentent un état qui reproduit exactement ce que l'on constate chez les grenouilles curarisées, ou chez les mammifères engourdis par le curare et soumis pendant quelque temps à la respiration artificielle. Le nerf radial, dans les cas auxquels je fais allusion, a perdu toute action sur les muscles de la région postérieure de l'avantbras : quant à ces muscles, ils ont, au contraire, conservé toute leur contractilité . La persistance de la sensibihté et des actions vaso-motrices dans la région de distribution périphérique du nerf radial permet de supposer que les fibres motrices du même nerf, bien qu'impuissantes à mettre enjeu la contractilité des fais-

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ceaiix musculaires qu'elles innervent, ont conservé leurs propriétés physiologiques, comme les fibres sensitives et les fibres sympathiques. Il s'agit donc bien, ainsi que je le disais, d'un" état semblable à celui de la paralysie curarique, dans la période que j'ai spécifiée. On doit admettre , par conséquent , pour ces cas de paralysie radiale , qu'il s'est produit , aux extrémités des fibres motrices du nerf radial, entre ces extrémités et la substance propre des faisceaux musculaires correspondants, une modification analogue à celle dont nous admettons l'existence, dans les mêmes points, chez les animaux curarisés.

Si l'on n'avait pas connu les effets du curare, on aurait sans doute hésité à accepter la possibilité d'une paralysie radiale de ce genre. Qu'eût-on dit pour d'autres cas de la même paralysie périphérique, dans lesquels le nerf radial a conservé toute sa motricité expérimentale? Soumis à l'influence de courants faradiques , à la partie inférieure et externe de l' avant-bras, le nerf radial paralysé détermine dans les muscles correspondants des contractions tout aussi énergiques que celles que provoque la faradisation du nerf radial du côté opposé ; mais l'influx médullaire, mis en jeu par la volonté, ou par des incitations réflexes, n'a plus d'action sur les muscles innervés par le nerf radial paralysé. N'aurait-on pas considéré des relations chniques de ce genre comme des *observations erronées? Et cependant de tels faits existent : j'en ai vu d'incontestables. J'avoue que j'aurais été très perplexe et que je n'aurais admis ces faits qu'après de fortes hésitations, si je n'avais reconnu qu'il ne s'agit là, après tout, que d'une paralysie analogue à celle qui se produit

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chez les mammifères, dans la première période de la curarisation.

Ce n'est là qu'un exemple des services que l'étude des substances toxiques peut rendre à la pathologie. J'ai rappelé dans ma première leçon les lumières que les recherches sur la strychnine avaient jetées sur la physiologie pathologique du tétanos. Il ne serait pas difficile de citer d'autres appHcations de ces études.

L'observation clinique avait montré maintes et maintes fois des cas d'anesthésie dans lesquels tel ou tel mode de la sensibihté cutanée était seul paralysé, les autres conservant leur intégrité. Eh bien, l'on a observé des faits du même genre chez des patients soumis aux inhalations d'éther sulfurique ou de chloroforme. Dans des cas de ce genre, on a souvent vu, pendant une certaine période de l'anesthésie produite par ces substances, la sensibilité tactile persister, alors que la sensibihté cà la douleur était abolie. Je me souviens d'une malade chloroformée, chez laquelle on pratiquait l'excision' de nombreuses vé- . gétations siégeant à la région vulvaire : elle comptait à haute voix chaque coup de ciseaux, sans manifester la moindre douleur, soit par des plaintes, soit par des mouvements des muscles de la face, soit par de l'agitation du corps. Cette analgésie avec persistance de la sensibihté tactile, s'observerait surtout, d'après certains auteurs , dans les cas d'anesthésie produite par l'emploi combiné du chloroforme et de la morphine.

Assurément, ces faits n'apportent aucun appoint de certitude aux faits si clairement révélés par la clinique ; mais cependant ils ne sont pas dépourvus d'intérêt au point de vue de la physiologie pathologique des anes-

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thésies iiévrosiques. Ils autorisent à présumer que ces anesthésies ont pour cause des modifications portant sur la substance grise des centres nerveux et non sur les fibres nerveuses sensitives ou sur leurs extrémités périphériques. C'est Icà sans doute l'opinion de la plupart des pathologistes ; mais, comme il est impossible d'en démontrer l'exactitude d'une façon directe, il n'est pas inutile de faire appel à tous les arguments indirects qui peuvent lui servir d'appui.

Parmi les exemples qui montrent le parti que la pathologie peut tirer de l'étude de l'action des poisons , je citerai encore l'application qu'on a faite des recherches sur la nicotine à la physiologie des tremblements morbides. J'ai montré que les tremblements spasmodiques provoqués chez la grenouille par l'absorption de la nicotine n'ont heu que lorsque l'isthme de l'encéphale a conservé intactes ses relations avec la moelle épinière. Si l'on a séparé sur une grenouille, par une section transversale, le bulbe rachidien de la moelle épinière , avant de soumettre l'animal à l'intoxication nicotinique, il n'y a aura plus, sous l'influence du poison, le moindre tremblement. Gomme d'autres expériences prouvent que le tremblement de la nicotinisation ne dépend pas des parties des centres intra-crâniens, situées en avant de l'isthme encéphaUque, on est en droit de conclure que ce tremblement a bien pour cause l'action de la nicotine sur le bulbe rachidien et les autres parties excitables de l'isthme encéphalique. Est-ce trop s'avancer que d'inférer que les tremblements ont, en général, leur point de départ dans des modifications spéciales de ces parties des centres nerveux? N'étions -nous pas en droit, M. Gharcot et

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moi, d'invoquer ces expériences comme contribuant à établir que les altérations inconnues jusqu'ici, qui produisent les troubles du mouvement de la paralysie agitante , doivent avoir leur siège dans l'isthme de l'encéphale ?

On peut mentionner aussi, au même titre que les faits précédents, les données qu'ont fournies à la pathologie du cœur les recherches sur les poisons cardiaques. On a vérifié sur les animaux soumis à l'action de ces poisons tout ce que l'examen clinique avait fait admettre comme irrégularités des mouvements du cœur, et l'on a pu se convaincre que les interprétations des cliniciens étaient exactes. Si l'on met à découvert le cœur d'une grenouille sous la peau de laquelle on a introduit de la digitahne, de l'extrait d'inée ou une substance toxique analogue au point de vue des effets, on peut voir se produire toutes les modifications possibles des mouvements du cœur : l'accélération, le ralentissement de ces mouvements ; des contractions partielles de la masse ventriculaire; des contractions isolées des oreillettes, c'est-à-dire non suivies de systoles ventriculaires ; des systoles avortées du ventricule, c'est-à-dire des faux pas du cœur (Bouillaud) ; des arhythmies rhythmées , des intermittences plus ou moins longues, etc.

Les vrais poisons cardiaques ne sont pas les seules substances intéressantes au point de vue de la physiologique pathologique des affections du cœur. Les anesthésiques, le chloroforme, divers éthers, le chloral, peuvent être employés pour étudier certains points de cette physiologie. Ces substances agissent incontestablement sur l'appareil nerveux intrinsèque du cœur, l'affiiblis-

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sent de telle sorte que des syncopes se produisent plus facilement que dans l'état normal. Ces syncopes sont, en outre, plus dangereuses dans ces conditions. Les gano'iions cardiaques intrinsèques recouvrent, en effet, plus difficilement que dans l'état normal, l'énergie nécessaire pour remettre le cœur en mouvement.

Il est facile d'appliquer ces données à l'histoire des lésions ou des névroses des plexus cardiaques chez l'homme.

Si l'on pousse un peu loin l'action des anesthésiques (chloral hydraté, chloroforme, éther sulfurique, éther bromhydrique, etc.) chez les grenouilles, on voit se produire des troubles intéressants des mouvements du cœur. Ces mouvements se ralentissent très notablement, et ils offrent des modes variés d'irrégulaHté. Le plus ordinaire consiste en des intermittences rhythmées , survenant après des séries de deux ou trois révolutions complètes du cœur, ou parfois après des séries plus nombreuses. Ces intermittences sont plus ou moins durables, quelquefois assez prolongées. Il s'y ajoute souvent d'autres irrégularités : chaque série de mouvements réguliers du cœur, par exemple, se termine, avant une intermittence, par une systole des oreillettes, non suivie d'une contraction du ventricule, ou suivie d'un resserrement à peine visible de cette cavité. Dans certains cas, il y a deux ou trois systoles auriculaires, dans une série, avant qu'il y ait une systole ventriculaire, etc. Si l'on excise le cœur d'une grenouille chez laquelle l'une ou l'autre de ces irrégularités est bien manifeste , on observe en général, aussitôt après le coup de ciseaux donné, un arrêt complet et souvent prolongé du cœur. Cet organe, entiè-

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rement détaché , mis sur la table , reste ainsi en repos pendant un temps varié; puis les mouvements y renaissent. Or, ces mouvements offrent les mômes caractères, le même genre d'irrégularité, que lorsque le cœur n'avait point été excisé. Si la série de mouvements réguliers séparant deux intermittences successives se composait alors de trois révolutions complètes , on constate des séries de trois mouvements complets , en examinant le cœur séparé du corps de l'animal ; s'il y avait des contractions isolées des oreillettes, on en voit aussi dans ces nouvelles conditions : les intermittences ont une durée relative très analogue à celle qu'elles présentaient. Il s'agit , par conséquent , des effets d'un trouble fonctionnel de l'appareil nerveux intrinsèque du cœur. N'estil pas permis, en s'appuyant sur ces faits, de penser que les intermittences et les irrégularités diverses des mouvements du cœur ont pour cause, le plus souvent tout au moins , des troubles de l'innervation intrinsèque de cet organe ?

Il est inutile d'insister ici davantage sur les profits considérables que la médecine peut trouver dans l'étude de l'action physiologique des substances toxiques et médicamenteuses : je rappellerai cependant, en passant, que c'est à cette étude^ que nous devons l'introduction de certains agents nouveaux dans la thérapeutique, du chloroforme, par exemple, du chloral hydraté, de l'apomorphine, etc.

J'ai cherché, chaque fois que l'occasion s'en présentait, à compléter l'exposé des effets produits sur les animaux par l'indication des résultats observés chez l'homme. Quelques-unes des substances dont j'ai parlé

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dans mon cours se prêtaient à ces excursions dans le domaine de la clinique ; mais pour plusieurs autres, qui n'ont été soumises à aucun assai thérapeutique sérieux, j'ai été forcé de me borner à ce qui concerne l'influence des doses toxiques et le mécanisme de cette influence.

D'aifleurs , il faut bien dire que l'étude de l'action physiologique des substances employées comme médicaments ne peut pas toujours être faite sur les animaux : il est un certain nombre de ces agents dont les effets thérapeutiques ne peuvent être observés que chez l'homme. Sur l'exphcation du mécanisme de ces effets, les expériences de laboratoire sont naturellement restées muettes. Il en est ainsi pour l'action thérapeutique des sels de quinine. J'ai montré les efforts tentés par divers médecins pour essayer, àl'aide de recherches entreprises sur des animaux, de découvrir le mécanisme de l'influence antipyrétique et antipériodique de ces médicaments. Efforts assurément très-louables ; mais absolument vains ! Ce n'est pas une condamnation que je prononce ; c'est un fait que je constate. On découvrira sans doute ^lus tard ce mécanisme. Mais est-ce au moyen de la physiologie proprement dite ? Est-ce par une étude de plus en plus pénétrante des effets du médicament sur l'homme ?

Ce qui vient d'être dit du sulfate de quinine s'apphque à d'autres agents thérapeutiques : à l'iodure de potassium, à l'arsenic, au mercure, par exemple. Je ne fais que rappeler ce que j'ai développé dans mon cours. Gomment s'étonner que des expériences sur des animaux ne nous aient rien appris sur le mécanisme de l'action thérapeutique de ces substances ? C'est sur des maladies générales, constitutionnelles, que s'exerce l'in-

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fluence des agents en question : elle ne s'everce que progressivement , à la longue , probablement' par une modification graduelle de l'agrégat organisé et vivant de tous les éléments anatomiques ; d'où résulte , d'une part, dans les parties déjà altérées, une sorte de suractivité de la tendance à la restitution du type normal et, d'autre part, dans tout l'organisme, un enchaînement, ou même, dans certains cas, une disparition de la cause morbide. Dans de telles conditions d'action, et tant que, chez les animaux , nous ne connaîtrons rien qui soit absolument semblable à la syphilis , à la scrofule , aux dartres, c'est sur l'homme seul que l'on pourra instituer des études relatives au mécanisme de l'influence des médicaments qui font la base du traitement de ces maladies. Il ne faut pas, du reste, se laisser aller à des espérances illusoires. Il s'agit des recherches les plus difficiles, les plus obscures^ et nous n'avons encore en main aucun fil conducteur qui puisse nous guider. Mais ce fil, on parviendra sans doute à le saisir, en tournant le problème dans tous les sens , en le scrutant par toutes les faces. D'un autre côté, ce qui doit encourager les travailleurs , c'est que ces sortes de recherches , même lorsqu'elles sont infructueuses par rapport au but qu'elles visent , mènent parfois à des résultats assez intéressants, soit au point de vue de la pratique médicale, soit au point de vue de la pathologie générale et de la physiologie. Je n'en veux citer qu'un exemple.

C'est de l'action du sahcylate de soude que je veux dire quelques mots, pour montrer comment on peut aborder, à l'aide d'études sur les substances médicamen-

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teiises , certaines questions de pathologie et de physiologie qui ne sont guère accessibles autrement. Je ne fais qu'effleurer le sujet.

On sait que le sahcylate de soude exerce une action des plus rapides et des plus efficaces sur le rhumatisme articulaire aigu. Dans des cas où plusieurs jointures sont prises, gonflées, congestionnées, très douloureuses , où le malade souffre d'une fièvre intense, de sueurs profuses, d'insomnie, etc., on voit le salicylate de soude, ingéré à la dose de 4, 6, 8 grammes par jour, produire en deux ou trois jours, parfois même en vingt-quatre ou trente-six heures, une améhorationdes plus considérables, et il n'est pas rare de voir ces accidents disparaître au bout de peu de jours.

Ce qui est toujours le plus frappant dans les effets du sahcylate de soude, c'est la rapidité avec laquelle il calme les douleurs aiguës du rhumatisme, si bien qu'un malade, dont on pouvait à peine toucher les jointures affectées, les remue parfois de lui-même, sans la moindre souffrance, dès le lendemain du jour où il a commencé à prendre ce médicament.

Le salicylate de soude a d'abord été essayé dans toutes les variétés de rhumatisme et d'affections rhumatoïdes. Des médecins ont cru, au début de ces essais, que ce médicament était d'une grande utilité dans toutes ces diverses sortes de cas. Mais plus tard on a bien été obligé de reconnaître qu'on s'était trompé.

Le salicylate de soude produit de bons effets chez un grand nombre de goutteux, au moment des attaques articulaires aiguës; il n'a d'ordinaire qu'une influence douteuse sur les accès subaigus ; il n'a aucune action sur la goutte abarticulaire.

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Lorsqu'il s'agit du rhumatisme articulaire, ce sel n'est réellement efficace que dans les cas aigus, surtout dans les cas de rhumatisme fchrile, multi-articulaire, plus ou moins mohile. C'est là qu'il triomphe d'ordinaire. Il n'a plus qu'une utilité éventuelle et rare dans les cas de rhumatisme subaigu, et il en a encore moins dans les cas d'exacerbation aiguë du rhumatisme articulaire chronique. On peut dire que, dans ces cas, le soulagement qu'il produit^ lorsqu'il y a soulagement, n'est habituellement que momentané : au bout de deux, trois ou quatre jours, les douleurs reprennent leur intensité première, ou à peu près, quoique le malade reste soumis à des doses élevées du médicament. J'ai prescrit le salicylate de soude à un grand nombre de malades atteints de rhumatisme articulaire chronique, soit primitif, soit consécutif, lors des exacerbations auxquelles ils sont pour la plupart si exposés : je aie me rappelle pas un seul cas dans lequel il y ait eu une amélioration durable, c'est-àdire une guérison de l'exacerbation qu'il s'agissait de traiter.

J'ai fait usage aussi du saKcylate de soude dans un grand nombre de cas de rhumatisme blennorrhagique monarthritique ou polyarthritique. Je n'ai jamais obtenu la guérison d'un seul de ces cas à l'aide de ce médicament. Au bout de dix, quinze, vingt jours de traitement par le salicylate, pendant lesquels je n'avais observé que des améliorations peu marquées et passagères, lorsque les effets n'étaient pas à peu près nuls, ce qui n'était pas rare, il m'a fallu renoncer à l'emploi de ce sel et m'adresser à d'autres moyens : les révulsifs, tels que vésicatoires, badigeonnages de teinture d'iode, saignées locales; le sulfate

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(le quinine, l'iodiire de potassium, etc., à l'intérieur. Cette médication, bien que n'ayant qu'une influence peu active sur l'affection tenace contre laquelle elle était dirigée, était en réalité un peu moins impuissante que le salicylate de soude. Les insuccès de ce dernier médicament sont si constants que, dans certains cas où le diagnostic entre cette affection et le vrai rhumatisme articulaire aigu reste douteux, on peut, jusqu'à un certain point, l'établir à l'aide des résultats donnés par la salicylate. Pour le dire incidemment, on pourrait trouver dans ces résultats, si souvent heureux dans le rhumatisme articulaire franc, si souvent nuls dans le rhumatisme blennorrhagique, un argument à ajouter à tous ceux qui mihtent contre l'opinion d'après laquelle le rhumatisme blennorrhagique ne serait que le rhumatisme ordinaire survenu dans le cours de la blennorrhagie.

On voit donc que le salicylate cTe soude ne réussit guère que dans certains cas d'accès aigus de goutte articulaire et dans la plupart des cas de rhumatisme articulaire aigu fébrile. Il n'a le plus souvent aucune influence sur les affections rhumatismales abarticulaires. Cependant on l'a vu agir favorablement dans des cas de rhumatisme musculaire, et je l'ai trouvé véritablement efficace dans un cas de méningo-myéhte rhumatismale aiguë.

Ce médicament est môme impuissant — et c'est là un point qui mérite bien l'attention du médecin — contre les complications du rhumatisme articulaire aigu. Il n'a aucune action, dans l'immense majorité des cas, soit sur la péricardite, l'endocardite et l'endopéricardito rhumatismales, soit sur la pleurésie rhumatismale et j'ajoute que tous les médecins sont d'accord sur ce point. J'ai

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VU un nombre considérable de faits qui ne laissent aucun doute sur l'exactitude de cette proposition. Tantôt il s'agissait de malades qui venaient à l'hôpital, atteints déjà depuis plusieurs jours de rhumatisme articulaire aigu et chez lesquels on constatait, dès le jour de leur entrée, les signes d'une endocardite valvulaire ; le traitement par le salicylate de soude faisait disparaître rapidement les phénomènes morbides articulaires, mais l'affection cardiaque ne subissait aucune modification, quelle que fût la durée du traitement par ce sel. Tantôt c'étaient des rhumatisants chez lesquels, au moment de l'entrée à l'hôpital, le cœur n'offrait pas le moindre signe de lésion confirmée ou d'irritation inflammatoire, et chez lesquels, malgré le traitement par le sahcylate de soude, une endocardite ou une endopéricardite se développait pendant que les jointures se dégonflaient et cessaient d'être douloureuses. Parfois même, l'affection cardiaque n'apparaissait qu'après que les articulations semblaient revenues à l'état normal depuis un ou quelques jours, et, si l'on prescrivait de nouveau le salicylate de soude à ce moment, la marche de l' endocardite, de la péricardite ou de l'endopéricardite n'était aucunement influencée par ce traitement. Chez un jeune homme atteint de rhumatisme articulaire aigu et traité par le sahcylate de soude, les articulations s'étaient déprises avec rapidité : au moment où il ne souffrait plus des jointures, quelques jours après son entrée à l'hôpital, une pleurésie d'abord simple, puis bientôt double, se déclarait ; l'épanchement augmentait rapidement, bien que l'on eût maintenu le traitement par le salicylate, en y ajoutant tous les autres moyens employés en pa-

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reil cas, et le malade mourait de syncope peu de jours après le début de la pleurésie .

Ces différentes observations cliniques sur les effets du salicylate de soude n'ofifrent-elles pas un intérêt comparable à celui que présentent les faits expérimentaux les plus significatifs ? Ne sont-ce même pas de véritables expériences de physiologie, et des expériences riches en enseignements?

La comparaison de ces observations nous donne des moyens de discuter la valeur des opinions émises sur le mécanisme de l'action du sahcylate de soude dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu.

Diverses hypothèses ont été proposées pour exphquer cette action.

Dès le début de l'emploi de la médication saUcylée dans le traitement de diverses maladies, on a invoqué, pour rendre compte de ses effets, l'action de l'acide salicylique et de ses sels sur les organismes microscopiques qui jouent le rôle de ferments. Je ne fais que citer cet essai d'explication : il ne pourrait être examiné et discuté que si l'on pouvait supposer avec quelque apparence de raison que le rhumatisme articulaire aigu est dû à un ferment particulier, et que le sahcylate de soude, aux doses prescrites dans cette maladie, tue ce ferment. J'ajoute cependant qu'une telle supposition se trouve réfutée d'avance par les arguments dont je vais faire usage.

Une autre hypothèse attribue l'efficacité du sahcylate de soude, dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu, à l'influence paralysante qu'il exercerait sur la sensibilité. Cette supposition a été suggérée sans doute par la vue de ces faits si ordinaires de disparition extrême-

XXII AVANT-PROPOS ment rapide des douleurs rhumatismales aiguës; une physiologie complaisante est venue lui servir d'appui. A vrai dire, cette hypothèse mérite à peine d'être discutée. Aucune expérience sérieuse, faite dans des conditions rappelant celles de la chiiique, n'a jamais fait constater un amoindrissement quelconque de la sensihilité de la peau ou des nerfs sensitifs chez des animaux auxquels on fait absorber une quantité notable de sahcylate de soude. Aucun médecin n'a vu non plus la sensibilité cutanée affaiblie, d'une façon générale, chez les malades soumis à l'action de ce sel. D'ailleurs, le salicylate de soude, comme je l'ai dit, ne calme point d'une façon sensible les douleurs du rhumatisme articulaire chronique ni, en général, les névralgies dites rhumatismales, etc. On l'a bien vu, dans quelques cas, déterminer un apaisement plus ou moins complet des douleurs fulgurantes ou fixes, si souvent intolérables, du tabès dor salis ; mais c'est là un résultat tout à fait exceptionnel. J'en puis parler en toute assurance, car j'ai prescrit plusieurs fois ce médicament, à de fortes doses, dans des cas de ce genre, et je n'ai pour ainsi dire jamais obtenu le moindre soulagement ; si bien que j'ai été forcé, après divers autres essais tout aussi infructueux, d'en revenir aux injections hypodemiiques de morphine, qui demeurent encore l'a. seule ressource sur laquelle on puisse compter à peu près sûrement.

D'autres médecins ont cru pouvoir expUquer l'influence du sahcylate de soude sur le rhumatisme articulaire aig-u, en admettant qu'il agit sur l'appareil vaso-moteur. Sous l'influence du salicylate absorbé par les malades, les nerfs vaso-moteurs, excités d'une façon spéciale, feraient resserrer les petits vaisseaux des jointures affectées : d'où

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une diminution de la congestion de la synoviale et de tous les tissus sous-synoviaux, et, par suite, diminution de l'irritation arthritique. Encore une hypothèse qui ne saurait résister au moindre examen. Pourquoi, si elle répondait cà la réalité des choses, le salicylate de soude n'agirait-il que sur les vaisseaux des jointures affectées? Pourquoi n'aurait-il aucune action sur ceux de l'endocarde et du péricarde, sur ceux de la plèvre, lorsque ces membranes séreuses sont atteintes? Une pareille supposition n'aurait de raison d'être que si le saKcylate exerçait son heureuse influence sur toutes les manifestations du rhumatisme articulaire aigu ; car, partout où il y a soit irritation, soit inflammation rhumatismale^ il y a fluxion sanguine, c'est-à-dire dilatation vasculaire. Or, les faits cliniques sont ici décisifs : ce médicament n'agit d'une façon presque certaine que sur les jointures aff"ectées et non sur l'endocardite, la péricardite, la pleurésie rhumatismale, etc. Donc l'hypothèse est sans valeur. Et, d'aifleurs, cette réfutation était-elle nécessaire? Quelle attention peut-on prêter à une théorie qui ignore évidemment que, dans toute irritation ou toute inflammation d'un tissu, les phénomènes vaso-moteurs n'ont qu'une importance secondaire ; que ce sont des facteurs subordonnés ; que le phénomène dominant, c'est l'irritation de la substance organisée et vivante des éléments anatomiques. Ce n'est donc pas en diminuant d'une façon très passagère l'afflux du sang vers les jointures enflammées que le sahcylate de soude, s'il avait ce pouvoir, contrairement à ce que je viens d'établir, pourrait déterminer une guérison rapide des arthrites du rhumatisme articulaire aigu.

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D'autres médecins ont fait entrer aussi en jeu l'appareil vaso-moteur pour expliquer l'action du salicylate de soude, mais ils ont prêté un autre rôle à cet appareil. Suivant eux, le salicylate agirait sur les nerfs vaso-dilatateurs et déterminerait une dilatation générale des petits vaisseaux, principalement dans les viscères.

Les vaisseaux des tissus des jointures affectées d'arthrite rhumatismale, dilatés eux-mêmes sous l'influence de cette inflammation et gorgés de sang, subiraient un certain degré de déplétion, par suite de la dilatation vasculaire générale, due à l'absorption du salicylate de soude. Il en résulterait une diminution du gonflement, de la congestion et de la douleur. Rien à dire d'une si ingénieuse combinaison d'hypothèses !

On a pu supposer encore que le sahcylate de soude agit sur le rhumatisme lui-même. Il est difficile de donner un corps à cette supposition, parce qu'on ne sait rien de précis sur la nature du rhumatisme. Mais si l'on se représente cette maladie comme hée à une dyscrasie^ soit qu'il y ait une modification des éléments propres du sang, soit que l'on admette la pénétration et l'existence dans le sang d'une substance nocive particulière, et' par suite une sorte de toxémie ; ou si l'on croit qu'il y a une atteinte générale des éléments anatomiques du corps, créant une disposition plus ou moins forte aux déterminations locales du rhumatisme, etc. ; si l'on admet, en un mot, une théorie quelconque du genre de celles que je viens d'indiquer, on comprendra comment certains médecins ont pu penser que le salicylate de soude agit sur le rhumatisme envisagé comme une maladie diathésique

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et guérit le rhumatisme articulaire aigu en réduisant la diathèse à l'inertie.

On peut combattre aussi cette hypothèse cà l'aide des faits cliniques, en rappelant encore que le saUcylate n'a d'action bien nette que sur les arthrites du rhumatisme articulaire aigu et que, par conséquent, l'influence de ce médicament ne peut pas s'exercer sur le rhumatisme articulaire aigu envisagé comme affection générale ; autrement, il serait tout aussi puissant contre l'endocardite, la péricardite, etc., rhumatismales, que contre les affections arthritiques qui caractérisent la maladie.

Après avoir éhminé ces hypothèses au moyen de raisons tirées de la chnique, on peut se demander si l'on ne peut pas trouver une supposition plus satisfaisante. Je crois que l'on peut se rendre compte, jusqu'à un certain point, des effets du salicylate de soude dans le traitement du rhumatisme articulaire aigu, en admettant que ces effets sont dus à l'action directe du médicament sur les éléments anatomiques des tissus articulaires irrités.

Les poisons et les médicaments qui agissent par absorption sont transportés par la circulation dans tous les points de l'organisme et pénètrent même vraisemblablement dans tous les éléments anatomiques. Les effets de chaque poison tiennent peut-être en partie à ce que ces substances pénètrent plus facilement dans certains éléments anatomiques que dans d'autres ; mais, à coup sûr, la véritable exphcation de ces effets se trouve dans la nature spéciale de la matière organisée des diverses sortes d'éléments anatomiques. Ces éléments sont nécessairement impressionnés d'une façon différente par telles ou telles substances dont ils incorporent quelques molé-

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Cilles : les uns paraissent insensibles à l'influence d'un agent toxique qui en paralysera ou excitera d'autres. D'autre part, les propriétés physiologiques de certains éléments anatomiques sont modifiées de diverses façons par des substances toxiques différentes. C'est ainsi que se produiront les troubles fonctionnels par lesquels se traduira l'action de tel ou tel poison.

Les éléments anatomiques sont donc différents les uns des autres non seulement par leurs caractères morphologiques, physiques, chimiques, vitaux; mais encore par la manière dont leurs propriétés physiologiques sont influencées par certaines substances qu'ils incorporent éventuellement.

Ces prémisses posées, je ne vois aucune difficulté à admettre que le sahcylate de soude exerce une influence spéciale sur les éléments anatomiques qui sont irrités dans les jointures atteintes d'arthrite rhumatismale aiguë. Cette influence serait telle que la modification de la substance propre de ces éléments, modification qui constitue l'irritation, disparaîtrait plus ou moins rapidement, parce qu'elle ne trouverait plus ses conditions premières d'existence et que ces éléments anatomiques pourraient alors' revenir librement à leur état normal.

Cette hypothèse me paraît la seule qu'on puisse ac cepter. Elle n'a rien à redouter de ces observations cliniques contre lesquelles venaient toutes se heurter les autres suppositions. On conçoit effectivement que le salicylate de soude, qui agit sur les éléments anatomiques des surfaces articulaires et y fait disparaître l'irritation dont ils sont le siège, dans les cas de rhumatisme articulaire aigu, n'ait aucune influence du môme genre sur

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l'eiidoccarde, sur le péricarde, sur la plèvre, etc., lorsque ces membranes sont atteintes d'affections rhumatismales aiguës; on comprend qu'il influe d'une façon moins énergique et moins constante sur les nerfs, sur les enveloppes de la moelle épinière et sur la moelle elle-même, que sur les synoviales. Quant aux muscles, il semble résulter de certaines publications que leurs affections rhumatismales aiguës peuvent être rapidement modifiées, amendées et guéries même par le salicylate de soude. Je n'ai pas suffisamment essayé la médication salicylée dans ces cas, pour pouvoir émettre un avis sur ce point : mais si les contractures et les douleurs rhumatismales aiguës cèdent en très-peu de temps à ce traitement, cela prouverait que le salicylate peut aussi modifier rapidement et d'une façon efficace, soit les faisceaux musculaires, soit les extrémités périphériques des fibres nerveuses qui se distribuent dans les muscles.

Revenons aux membranes séreuses qui ont été comparées aux synoviales : il est bien permis de supposer que les éléments anatomiques de ces membranes diffèrent de ceux des membranes articulaires, non seulement par leurs caractères, reconnaissables à l'examen direct, mais encore par la nature de leur substance. Je dirai môme que cette différence est accusée d'une façon très claire par ce fait que ces membranes (les séreuses et les synoviales) ne sont pas influencées de la même façon par le salicylate de soude, bien qu'elles se trouvent vraisemblablement, au moment où leurs éléments anatomiques entren' en contact intime avec cet agent, dans les mômes conditions d'irritation.

Ainsi donc, je crois qu'on est en droit de conclure des

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observations cliniques que les effets du salicylate de soude dans le rhumatisme articulaire aigu sont dus à son action directe sur les éléments anatomiques irrités des articulations. L'irritation cessant, la douleur disparaît, la fièvre s'éteint, le gonflement se dissipe, et l'on voit que ces résultats thérapeutiques n'autorisent point à attribuer au salicylate de soude, comme on l'a fait, des propriétés analgésiantes , antipyrétiques, dénutritives.

L'abréviation extrême de la durée de la maladie, dans un grand nombre de cas, montre bien, si la conclusion que je viens de formuler est légitime, toute l'importance du rôle de l'affection locale des jointures dans le rhumatisme articulaire aigu. Sans contester en rien le caractère général de la diathèse héréditaire ou acc{uise, sous l'influence prédisposante de laquelle naissent les affections locales rhumatismales, on est obligé, aujourd'hui que les heureux résultats du traitement par le salicylate sont hors de doute, de reconnaître que la durée d'une attaque de rhumatisme articulaire aigu, lorsque les jointures sont seules prises, est, en grande partie, hée à celle de l'évolution des lésions locales des articulations, car, une fois ces lésions disparues, la fièvre tombe, l'appétit renaît^ et le malade est guéri ou en voie de guérison.

Je sais bien que l'on pourrait m'objecter les faits cliniques dans lesquels, après la disparition des arthrites rhumatismales sous l'influence du traitement par le salicylate de soude, on voit se produire, alors même que l'on a maintenu le traitement, une inflammation de l'endocarde, ou du péricarde, ou des plèvres, en même

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temps que la fièvre se rallume avec plus ou moins d'intensité. La maladie existait donc encore, malgré la disparition des arthrites, puisqu'elle a pu se traduire par une nouvelle détermination locale. Je ne méconnais pas la force de cette objection, bien que les faits qui lui servent de base soient exceptionnels; mais on ne peut cependant pas non plus se refuser à admettre que les résultats du traitement par le salicylate de soude doivent modifier quelque peu l'opinion qui était acceptée par la plupart des médecins et qui considérait le rhumatisme articulaire aigu comme une maladie ayant, en général, une durée d'au moins deux à trois septénaires. Il y a des malades, atteints des formes les plus aiguës du rhumatisme multi-articulaire aigu, fébrile, qui sont guéris par le salicylate de soude, en un très petit nombre de jours, et guéris complètement, sans aucune reprise d'aucune sorte : c'est là un fait indéniable. Qu'il reste pendant plusieurs jours encore une disposition morbide plus ou moins menaçante, cela est possible ; cela est même sûr dans un certain nombre de cas, comme le prouvent les événements ultérieurs ; mais il n'en est pas moins acquis que la maladie en activité, le rhumatisme articulaire aigu, tel qu'il se montre à découvert, dans une attaque franche de cette maladie, est lié étroitement à l'affection des jointures, tant qu'il n'y a aucune manifestation abarticulaire. Je maintiens que les résultats du traitement par le salicylate de soude peuvent être invoqués à l'appui de cette proposition.

Une autre difficulté se présente, au sujet de la théorie à laquelle les faits cliniques m'ont conduit, pour l'explication des effets du salicylate de soude. Pourquoi ce

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médicament, si efticace d'ordinaire dans le rhumatisme articulaire aigu, échouc-t-il à peu près constamment dans le traitement des exacerbations aiguës du rhumatisme articulaire chronique? Pourquoi en est-il de même dans les cas de rhumatisme blennorrhagique? Pourquoi réussit-il, au contraire, dans un certain nombre de cas d'accès aigus survenant dans le cours de la goutte articulaire chronique? N'y a-t-il pas là des contradictions difficilement concihables avec la théorie proposée? Je ne crois pas qu'on puisse trouver là des arguments d'une grande valeur contre cette théorie. Si les exacerbations aiguës du rhumatisme chronique ne sont point guéries par le saHcylate de soude, comme les attaques franches de rhumatisme aigu ; si, dans les cas les plus heureux, elles ne sont, en général, amendées favorablement que d'une façon tout à fait passagère, c'est que les conditions sont bien différentes dans les deux sortes d'affections. Dans le rhumatisme articulaire chronique, les éléments anatomiques ne sont sans doute pas dans l'état normal au moment où se produit l'exacerbation aiguë ; ils ont subi une certaine modification par suite de l'irritation chronique dont ils ont été le siège ; ils n'ont vraisemblablement plus la même impressionnabilité par rapport aux substances avec lesquelles ils peuvent se trouver en contact. On concevrait donc déjà, par ces considérations, comment le sahcylate de soude pourrait ne pas agir avec autant de puissance sur les exacerbations aiguës du rhumatisme articulaire chronique que sur les attaques franches de rhumatisme articulaire aigu ; mais il y a à tenir compte, en outre, de l'irritation, qui n'est peutêtre pas de la même nature dans les doux sortes de con-

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(litions et qui, en tout cas, est plus tenace clans les reprises aiguës du rhumatisme chronique que clans le rhumatisme articulaire aigu.

Ce sont certainement ces deux dernières conditions qui explicjuent pourc|uoi le sahcylate de soude n'a pour ainsi dire aucune action sur le rhumatisme blennorrhagique.

Quant à l'efficacité du salicylate de soude dans le traitement des accès aigus de goutte, on peut s'en rendre compte, en admettant^ malgré la différence de nature, une certaine analogie comme degré d'intensité et de résistance^ entre l'irritation des éléments anatomicjues des jointures dans ces accès et celle des mêmes éléments dans le rhumatisme articulaire aigu.

On voit comment des études chniques, attentives peuvent être parfois utiUsées clans la chscussion du mode d'action de certains agents thérapeuticjues. C'est à des considérations' du genre de celles cjue je viens de mentionner c[u'il faut bien avoir recours, lorsqu'il est cjuestion de médicaments dont l'action ne se manifeste, chez l'homme, d'une façon appréciable, que dans les cas de maladies ou d'affections spéciales. Nous n'avons, pour des cas de ce genre, aucun renseignement à attendre de la physiologie expérimentale : toutes nos informations doivent être puisées dans la chnique. Le nombre des agents thérapeuticjues auxc^uels s'apphque cette proposition est grand. On peut chre qu'il y a une forte partie de la physiologie des médicaments cpi, dans l'état actuel de la science, ne peut être étudiée que chez l'homme malade.