HISTORIQUE

Voilà 20 ans, qu’à la suite des travaux d’Ehrlich et Hata, les arsénobenzols font partie de la thérapeutique antisyphilitique.

On sait quel immense espoir fit naître leur apparition. C'était l’époque héroïque du 606, où chaque injection était précédée d’une véritable manipulation de chimie, où le médecin devait alcaniliser avec plus ou moins de préeision la solution employée ; c'était l’époque où l’on croyait avoir trouvé la «therapia magna sterilisans » et où l'on pensait que l’on pouvait guérir la syphi- Lis avec une ou deux piqûres du nouveau médicament.

Après l'enthousiasme délirant du début, la réaction ne se fit pas attendre. Déjà d’un peu partout, dès 1911, on signale des accidents variés (parmi lesquels les accidents cutanés tiennent une place importante), bientôt des cas de mort impressionnants.

Malgré l’amélioration de la fabrication, malgré la découverte du 914 qui supprime toute manipulation chimique préalable, les observations d'accidents du salvarsan s'accumulent, Des voix s'élèvent alors pour affirmer les dangers de cette nouvelle thérapeutique et la condamner. Partisans et adversaires du salvarsan s'affrontent dans des luttes d’une rare violence, des ligues se fondent en Allemagne même contre le salvarsan. On interpelle au Reichstag à propos du 606!

Pourtant, rapidement, certains esprits moins passionnés cherchent à voir clair dans le chaos des observations publiées et à

classer les accidents du salvarsan.

En ce qui concerne les accidents cutanés, on avait, dès le. début de l'emploi du 606, publié de nombreuses observations d’éruptions survenues pendant le traitement : Jadassohn, Stühmer, Wechselman, Arning, Lier, Sieskind, Frühwald, Hoffmann, Havas dans les pays de langue allemande, Thomas et Moorhead, Fox et Trimble en Amérique, Thibierge, Queyrat, Leredde, Ravaut, Hudelo, Jeanselme, Bulhard, Nicolas et Moutot, Milian en France. Mais toutes ces observations n’apportaient que des faits mal classés, toutes ces éruptions, quel qu’en soit le type, sont rapportées à la toxicité du salvarsan comme tout ce qu’on voyait survenir alors au cours du traitement par ce médicament.

C’est Brauer (1912) en Allemagne, qui tente le premier de distinguer dans les érythèmes du 606 des exanthèmes urticariens, scarlatiniformes, rubéoliformes, accompagnés ou non d’angine, et des érythèmes exsudatifs multiformes compliqués ou non d’œædème.

Neisser (1916), ajoute à cette distinction symptomatologique des différences dans la date d'apparition et oppose :

a) L’exanthème arsenical, qui apparaît vers la fin d’une série d’injections.

b) L’éruption papulo urticarienne apparaissant au cours d’une série et disparaissant en quelques jours.

Guttmann, en 1916, insistait également sur ces divers types d’éruption. Mais la plupart des observations restaient confuses quant à l’origine de ces érythèmes. Toutes incriminaient plus ou moins le 606 ou le 914. Cependant, certains auteurs accusaient les impuretés de l’eau distillée employée comme solvant, ou les traces de plomb que contiendraient les appareils de verre servant à la préparation de la solution. Ces théories fantaisistes disparaissaient bientôt et on ne retint guère comme pathogénie des érythèmes du salvarsan que l’intoxication ou l’anaphylaxie.

La théorie toxique rallie à ce moment la majorité des suffrages,

que ses partisans attribuent les accidents soit à l’accumulation des doses (Hudelo et Montlaur, Nathan, Zieler), sort à des lésions viscérales des surrénales (Sergent) des organes d'élimination du rein lui-même (Jeanselme, Lacapère), ou à une insuffisance des fonctions hépatiques (Glombitza, Hoffmann), soit même à l’insuffisance de l'élimination cutanée (Goubeau).

La théorie de l’anaphylaxie de Richet, adoptée dès 1911 par Ravaut et Weissenbach puis par un certain nombre d’auteurs comme Wechselmann, Swift, Danysz, verra son domaine s’élargir avec la colloïdoclasie de Vidal et ses élèves.

C’est en 1917 que paraît le premier article de M. Milian qui montre l’origine infectieuse de certains érythèmes des arsénobenzols. Dans ce travail (arsénobenzols, érythèmes et rubéole, Paris- Médical, 1917), l’auteur insiste tout d’abord sur la vae riété clinique des éruptions du salvarsan. À ure telle diversité clinique ne peut correspondre une pathogénie univoque et Milian, à propos de deux cas d’érythème rubéoliforme apparu au cours du traitement, pose nettement le diagnostic d’érythème infectieux, de rubéole, apparu sous l’influence du novoarsénobenzol. Il rappelle alors ce qu’il a déjà dit à propos de la stomatite mercurielle, à savoir que les substances chimiques ont non seulement un pouvoir parasitotrope, comme le disait Ebrlich, mais aussi un pouvoir « biotropique », c’est-à-dire capable d’exalter la virulence de germes existant à l’état latent dans l’organisme, ce qui a dû, dit-il, être le cas chez ces deux malades pour le virus de la rubéole.

Il compare cette action biotropique sur un germe inconnu (celui de la rubéole) à celle qu’il a observée déjà sur un germe connu, le staphylocoque : les injections de 914 déclanchent des poussées de furoneles chez les sujets entachés de furonculose. Enfin, il insiste sur un fait important qui montre bien que ces érythèmes infectieux ne sont pas d’origine toxique : la reprise

de la médication arsenicale est possible, et, à part une poussée

éb'ile aux prernières injections qui suivent l’éruption, elle est ensuite parfaitement tolérée.

Dès cette époque, il note l’absence de précipitines dans le sérum de ces malades, ce qui montre, contrairement à l’opinion de Danysz (1917), qu’il ne s’agit pas de phénomène anaphylactique.

Ainsi done, dès 1917, M. Milian pose les bases de l’origine in- : fectieuse de certains érythèmes du salvarsan :

10 Ces érythèmes de types variés reproduisent des éruptiors de maladie infectieuses connues ;

29 La reprise de la médication arsénoïque moatre qu’il ne peut s’agir de phénomène toxique ;

3° L’absence de précipitine infirme la théorie de Danysz ‘qui en fait des accidents d'ordre anaphylactique.

En 1919, à propos d’un malade atteint d’érythème œdémateux desquamatif, M. Milian précise, à la Société médicale des hôpitaux de Paris, ses idées sur les érythèmes arsenicaux. Il montre qu'il taut distinguer deux classes d’érythèmes postarseniCaux :

19 Les érythèmes infectieux, de beaucoup les plus fréquents, qui apparaissent vers le neuvième jour ; coïncidence de contagion au réveil d'affection latente ;

29 Les érythèm:s toxiques, du type œdémateux desquamatif qui portent l’empreinte de l’intoxication arsenicale. Il donne alors une description de l’érythrodermie exfoliante arsénobenzolique où il insiste sur l’impo-tance des œdèmes et affirme l’absence de facteur rénal dars leur pathogénie. L. Ramond, à la. même séance, apporte un cas semblable.

Mais, à cette différenciation clinique et pathogénique, Milian ajoute un caractère distinctif de la plus haute importance : dans les érythèmes infectieux or peut reprendre le traitement arsénobenzolique sans dommage pour le Malade, dans le cas d’éry-

rot

throdermie au contraire, la reprise de la médication entraînerait une recrudescence de l’intoxication causale.

En avril 1920, dans la Revue de Médecine, M. Milian reprend l'étude de ces érythèmes infectieux qu'il. baptise, pour la première 1018, « érythèmes du neuvième jour ». Il insiste à nouveau sur l'allure infectieuse de ces éruptions, sur l’absence de phénomènes toxiques malvré la reprise du traitemert, sur l’absence de signes d’anaphylaxie.

Malgré cette série d’articles qui s efforçaiert d'apporter des idées claires sur la question des éruptions des arsénobenzols, la même confusion continue de régner dans les nombreux travaux qui paraissent sur ce sujet. Le plus souvent on se contente du terme vague de « dermatite du salvarsan », comme le font les auteurs allemands ou anglo-américains, ou «d’érythème arsenical », comme le font les auteurs français.

En 1920, paraissent en France les thèses de Boutelier et de Debon qui, consacrées à la question des accidents cutanés des arsénobenzols, éunissent de nombreuses obse.vations, analysent les éruptions diverses pouvant survenir au Cours du traitement et passent en revue les diverses théories pathogéniques invoquees pour les expliquer. L’un et l’autre, rejetant les idées de Milian, se rallient à la théorie toxique :

«Personne, aujourd’hui, ne conteste plus que les accidents consécutifs aux arsénos sont avant tout la manifestation d’une intoxication » (Debon, p. 120).

Comme conclusion thérapeutique, Boutelier et Debon se contentent de recommander d’une façon générale la plus grande prudence dans la reprise du traitement par les arsénobenzols. Debon y ajoute en outre un point de vue personnel disant que «l’excision du gros chancre induré pendant la première injection d’arséno permettra d’obtenir les résultats curatifs cherchés avec une dose moindre de médicament, ce qui tendra évidem-

ment à diminuer encore davantage la fréquence des accidents consécuuifs à l’arsénothérapie » (p. 205).

A la même époque et dans les années qui suivent, les nombreux articles qui paraissent en France et à l’étranger reflètent eux aussi cet état d’esprit et cette imprécision dans la différenciation des types cliniques. C’est ainsi qu’en 1923, Raynaud, Montpellier et Lacroix, rattachent à l’anaphylaxie une érythrodermie d’origine toxique.

Cependant, M. Milian continue le démembrement des éruptions arsenicales et il accumule inlassablement les documents en faveur de l’origine infectieuse de certains érythèmes du 914 : en 1925 11 publie, avec Lafourcade, deux observations d’érythème du neuvième jour provoqué par l’absorption de tréparsol per os. I inspire, en 1926, la thèse de M. L. Maigron sur les érythèmes du neuvième jour.

Enfin, tout dernièrement, dans son livre sur le biotropisme (1), M. Milian réunit l’ensemble de ses travaux sur la question.

Malgré tout, les partisans de la théorie toxique et de la théorie anaphylactique restent nombreux et parfois irréductibles, comme le montrent certaines publications ou des discussions récentes de la Société française de Dermatologie et de Syphiligraphie. Et si certains auteurs, comme Hudelo en France, ou comme Gjessing à l’étranger, acceptent l'existence des érythèmes infectieux, on en voit beaucoup qui continuent à les ignorer ou refusent de les admettre. Attitude fâcheuse s’il en fut car elle conduit le praticien à incriminer le 944 chaque fois qu’un accident éruptif quelconque vient émaller le traitement, elle augmente la méfiance du médecin vis-à-vis d’un médicament d’une valeur considérable et qui est souvent innocent des accidents qu’on lui reproche.

Après l’èrs initial: d’enthousiasme délirant et de l'emploi