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duction dans l'organisme de cuivre, de zine, d'argent, et de tous les métaux de ce groupe sont améliorés et guéris par cette thérapeutique.

La sanocrysine (hyposulfite d’or et de sodium) détermine fréquemment, par la voie veineuse, des accidents généraux graves et des dermatites intenses. Les injections intra-veineuses d’hyposulfite ont été employées avec succès dans le traitement de ces complications (Gelbjerg-Hansen, lersild). Ravaut a eu l’occasion sur quelques malades de vérifier ces faits.

Ce sont en particulier des auteurs espagnols qui ont, ces dernières années, préconisé l’emploi de l’hyposulfite intra-veineux pour combattre avec succès les empoisonnements si graves par le cyanure de potassium et l’acide cyanhydrique (Martinez y Martinez, Chacon, Buzzo, Zimman, Piqué). La marche rapide de tels empoisonnements a parfois nécessité l’emploi, couronné de succès, de l’injection intracardiaque d’hyposulfite. Buzzo et Carratala ont fait en 1927 une excellente revue générale de la propriété antitoxique de l’hyposulfite à la suite de nombreux suicides par des poisons variés, mais principalement le cyanure de potassium et le bichlorure de mercure ; ils ont sauvé leurs malades par des injections intra-veineuses d’hyposulfite de soude. Son action antitoxique à l’égard du cyanure de potassium a été démontrée en 1895 par cinq expériences de Lang, en Allemagne, et par Heymans et Masoin en France ; l’auteur allemand ayant montré l'efficacité du produit contre des doses trois ou quatre fois mortelles.

La même action de l’hyposulfite envers les toxiques est signalée un peu partout par de nombreux auteurs: en 1899 Verbrugge vis-à-vis des mononitriles gras et aromatiques, en 1900 Meurice pour les nitrites. Avant la guerre, Morishima en Allemagne, Gegen Jodcyan en Angleterre, E. de Somer contre le nitrite malonique ; Buzzo, en 1926, avait fait une étude expérimentale de l’intoxication par le cyanure de potassium ; enfin en 1927 avait eu lieu une véritable éclosion d’articles sur la question : Alberto Martinez, Osvaldo Castellano et Mariano J. Mendez, Almanzor Lasaga, tous avaient ramené à la vie grâce à l’hyposulfite, des malades qui s'étaient mortellement intoxiqués. A la suite de ces constatations cliniques, de nombreux chercheurs

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établirent par des expériences (T. J. Combes) la part qui revenait aux ions Na et à l’anion hyposulfite dans ces succès.

Récemment enfin c’est à ce produit qu’on s’est adressé pour prévenir les accidents que peut entraîner l'emploi du thallium.

On sait les dangers du traitement des teignes par le thallium, principalement lorsqu’on s'adresse non à des enfants mais à des adolescents. Tous les essais tentés pour diminuer la toxicité (emploi de sels de thallium, association à des préparations soufrées ou iodiques) étaient restés sans résultat. Buschke, ayant constaté que dans quelques cas l’hyposulfite de soude paraissait supprimer les accidents, poursuivit avec Duchan et Joseph des rxptimentations sur l’animal. Ces auteurs constatèrent que souris et rats succombent aux doses habituellement toxiques de thallium, administrées après ingestion d’hyposulfite ou même après une série d’injections prolongées. [ls résistent au contraire si les injections d’hyposulfite accompagnent ou suivent l’injection de thallium. Mrongowius, amené à traiter par le thallium des teigneux de 12 à 18 ans, donc à l’âge dangereux expérimenta sur 15 malades. Les doses de thallium étaient de 8 mmegr. par kilo, c’est-à-dire qu'environ { gr. à 1 gr. 50 étaient administrés par jour, par la voie buccale. Six malades prirent de l’acétate de thallium seul, et neuf du thallium et de lhyposulfite. Ces derniers seuls ne présentèrent aucun signe d’intoxication, et épilation fut obtenue identique dans tous les cas.

Ravaut en 1929 proposa l’hyposulfite comme antitoxique dans les accidents de l’acétate de thallium. En Russie où l’on utilisait déjà sur une vaste échelle ce produit pour déterminer l'épilation des teigneux, l’on a signalé des accidents coxiques, mais dans deux cas, Bogdanov et Latko remarquent qu’ils ont pu les neutraliser par le thiosulfate de soude qui n’est autre que l’hyposulfite de soude.

. Bien avant tous ces auteurs, Ravaut dès 1920 avait constaté les propriétés antitoxiques de l’hyposulfite et préconisé son emploi contre l’intoxication arsenicale ; nombre d'auteurs, surtout anglais et américains du Nord et du Sud, ont confirmé ses recherches et l’ont suivi dans cette voie.

L'action antitoxique préventive et curatrice de l’hyposulfite de soude, dont nous verrons plus loin les mécanismes possibles, est donc aujourd’hui bien démontrée.

Action éliminatrice de l’hyposuliite

L’hyposulfite exerce probablement une action protectrice vis-à-vis du rein.

Beinhauer et Pittsburg, après avoir constaté que l’action chimique de l’hyposulfite n’a pas été clairement expliquée, pensent qu'elle est due à la présence de l’ion soufre qui est capable de transformer les éléments toxiques, bismuth, mercure, arsenic en sulfures non toxiques, et insolubles dans les tissus. Ils rappellent que des analyses sérieuses ont démontré que l’augmentation de l’excrétion de l’arsenic dans les urines était en rapport avec l'emploi de l’hyposulfite intra-veineux. Ce fait est d’ailleurs nié par Kahn et Loœvenhard dont les travaux ont montré des résultats opposés, mais ces auteurs concèdent que la quantité d’arsenic trouvée dans l’urine ne peut être prise pour base pour juger de efficacité thérapeutique de l’hyposulfite dont ils reconnaissent les heureux effets.

Vœgtlin, Johnson et Dyer, cités par Buzzo et Carratala qui partagent leurs idées, pensent au contraire que l’action efficace de l’hyposulfite dans les intoxications par les métaux lourds, est due au fait qu’il transforme en sulfites solubles non toxiques les divers poisons de la toxicologie : plomb, zinc, cuivre, bismuth, mercure, enfin et surtout arsenic ; cette réaction chimique se passerait aussi bien dans les intoxications accidentelles que dans l’emploi de ce corps comme médicament.

Par contre Lematte qui conseille de combattre les accidents causés par le plomb, le mercure, etc., par l’hyposulfite, pense que ce corps donne avec les toxiques des sulfures insolubles.

Retenons qu’il est possible que lhyposulfite agisse grâce à une action chimique ; la présence dans ce médicament de lion soufre capable de convertir les éléments toxiques en composés insolubles qui seront excrétés plus lentement et par suite n’atteindront pas le filtre rénal en trop haute concentration, protégerait ainsi le rein d’une façon efficace.

Nous eroyons que l’hyposulfite a de véritables qualités éliminatrices provoquant une importante chasse biliaire et une diurèse considérable qui'entraîne rapidement les toxiques.

En effet les résultats expérimentaux de Lebduska permettent

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d'attribuer à l’hyposulfite de soude une puissante action diurétique, qui, n'étant pas liée à la vasodilatation des vaisseaux du rein, peut être considérée comme due à sa qualité de cristalloïde, d’une part, et d’autre part, à l’action excitatrice spécifique exercée sur l’épithélium rénal. Après l'administration par voie digestive, il provoque de plus une augmentation considérable de la sécrétion biliaire.Cette stimulation des fonctions éliminatrices doit certainement jouer un rôle important dans l’action thérapeutique de ce corps au cours de certaines intoxications et maladies où on l’emploie comme. médicament, action qui a été très approfondie par Kabelik dans ses très intéressantes recherches.

Caujolle, d'Alger, s'étant étonné que la littérature ne fasse mention d'aucune recherche entreprise sur l’élimination biliaire du soufre et de ses dérivés minéraux, a rapporté dans sa thèse une expérience personnelle qu’il fit avec l’hyposulfite de soude. Il injecte dans la saphère d’un chien (exp. n° 65 de sa thèse) une solution aqueuse d’hyposulfite de soude à 10 % ; cette injection déclenche une diurèse importante : «le débit urinaire augmente dans des proportions considérables », dit-il ; la bile recueillie pendant les 37 minutes consécutives à l’imjection ne contenait pas d’anions hyposulfureux ; urine initialement jaune foncée est devenue progressivement Jaune citron, puis jaune pâle ; 37 minutes après, elle est à peine colorée ; les anions hyposulfureux existaient, au contraire de la bile, mais pas en très grande quantité dans l’urine recueillie pendant le même laps de temps.

De nombreux auteurs ont prouvé en clinique et au laboratoire l'élimination normale des arsenicaux minéraux ou organiques par la bile (Obregia et Carniol) et par l’urine ; l’hyposulfite, en augmentant considérablement la sécrétion biliaire et le débit urinaire, favorise l’élimination du toxique par ces deux voies et permet de mieux supporter la médication arsenicale antisyphilitique.

L'action de lhyposulfite sur l'élimination biliaire est très ntéressante et explique le grand intérêt de son emploi depuis que Babalian a insisté sur la fréquence des rétentions biliaires latentes tant chez les syphilitiques à toutes les périodes de la maladie, que chez les malades soumis à la thérapeutique arsenicale ; l’hyposulfite, éliminant la bile, évite ainsi à la cellule

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hépatique la lésion qui résulterait de l’action prolongée de l’arsenic due à sa présence dans la bile en rétention qui normalement se trouve être une importante voie d’excrétion du médicament.

Frenkel-Heiden et E. Navassart ont montré également, qu’après l’injection de néosalvarsan, l'élimination de l’arsenic se fait en quantités considérables par les fèces et dure de 10 à 20 jours et qu'il est très probable que la majeure partie dérive de l’élimination biliaire, et l’on peut même se demander s’il ne faudrait pas rechercher systématiquement cet effet cholagogue de l’hyposulfite, employé par voie buccale chez les syphilitiques en cours de traitement, pour aider l'élimination du toxique par. cette voie d'élimination accessoire.

Les auteurs américains Beinhauer, Jacob et Pittsburg, qui connaissent à fond la question de l’arsénothérapie, expliquent de la façon suivante les accidents causés par cette médication avant de montrer le mode d’action de l’hyposulfite qu’ils ont beaucoup utilisé dans ces cas :

« C’est notre opinion, écrivent ces auteurs, que les accidents sont dus à une saturation des tissus par les métaux lourds employés dans le traitement, saturation due au continuel réapprovisionnement de métal actif dans les tissus». Prenant pour exemple l’arsenic qui a été le plus étudié de tous ces métaux, ils citent l’opinion de Groehl et Myers qui est aussi la leur sur le mécanisme de l’intoxication : « Dans certains cas, le salvarsan provoquerait, d’après eux, une intoxication du système nerveux automatique, alors que le shock et la diminution du nombre des leucocytes est constant, d’après eux, après toute injection de salvarsan. Il y à deux sortes de fonctions du foie et de la peau à considérer, d’abord l’obstacle à l’entrée d’une trop grande quantité d’arsenic, dans les cellules, secundo, l’excrétion de l’arsenic qui a pu être déposé dans les cellules. De Pintoxication du système nerveux automatique découle la disparition du contrôle nerveux des cellules de la peau et du foie, qui conduit au cercle vicieux suivant: d’abord la disparition de la «barrier fonction » entraîne la précipitation dans les cellules d’une trop grande quantité d’arsenic apporté par le sang ; ensuite l’activité cellulaire est tellement diminuée que les organes sont incapables d’excréter l’arsenic en quantité suffisante; enfin la quantité

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excessive d’arsenic produit une lésion, et toujours la destruction des cellules, d’où dermite, ictère ». Ces faïts sont confirmés par Muller et Myers qui ont montré que le foie et la peau contrôlés par le système nerveux automatique sont les premiers organes attaqués par le poison arsenical. Juster, en France, avait insisté sur le facteur Nr Re de la crise nétritoide, crise vagotonique.

Beinhauer et Pittsburg pensent que l'efficacité de l’hyposulfite est due à une stimulation du processus d'élimination qui suit l'injection d’arsenic, mais qui a été ralenti par l’action toxique de ce métal. L’hyposulfite de soude introduit dans l’organisme, suit les mêmes. voies que l’arsenic, mais alors que ce dernier intoxique les cellules et ralentit leur action, l’hyposulfite grâce à son action tonique, dépourvue de toxicité, stimule le processus d’élimination de ces deux corps. A la suite de ces considérations les auteurs admettent alors le rôle protecteur de l’hyposulfite, protégeant le système nerveux automatique contre l’empoisonnement par les métaux lourds, quand les cellules sont débarrassées de cette surchage métallique et que l’hyposulfite a neutralisé ce facteur hautement irritant du système nerveux automatique, il est probable que les cellules redeviennent capables de retrouver l’équilibre normal de leur « fonction barrier » et que l’arsenic peut être excrété normalement.

À l’appui de ces opinions, il faut rappeler qu’un autre auteur américain, Osborne, et 1916, ayant fait l’étude microscopique de l’arsenic dans les dermites arsenicales, a constaté que les dépôts d’arsenic dans la peau au cours de érythrodermies arsénobenzoliques, diminuait rapidement sous l'influence des injections intra-veineuses d’hyposulfite de soude.

Carl Vœgtlin, Johnson et Dyer, après avoir établi que normalement, on trouve dans l’organisme animal du soufre qui le protégerait contre l’action toxique de corps variés, principalement l'acide cyanhydrique, qui est un poison spécifique du système sulfuré des tissus, montre que les tissus qui ne renferment pas de soufre ou n’en renferment qu’une quantité insuffisante ne sont pas protégés contre l'attaque de ces poisons spé- . cifiques car ils pensent que le système sulfuré des tissus a une fonction essentielle primordiale dans la protection du métabo-

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lisme normal des oxydo-réductions ; et ils en donnent l’explication suivante :

Ils prennent comme point de départ les deux faits suivants : la mort est inévitable dès l'attaque de certains poisons spécifiques (arsenic, cyanure, cuivre, sel d’or) ; normalement l’hyposulfite ne se trouve pas dans l’organisme et son action consiste à lui fournir du soufre sous une forme active ; une autre conclusion de cet excellent travail est celle qui se rapporte à l’utilisation de l’oxygène par les tissus du rat, animal qui servit aux expériences. Ils expliquent le fait qu'après la mort par l’acide cyanhydrique, le sang des animaux contient beaucoup plus d’oxyhémoglobine que dans les conditions normales, de la façon suivante : En présence de l’acide cyanhydrique, les tissus sont incapables d'utiliser l'oxygène, et, dit Vœgtlin, la cause primitive de ce manque d’assimilation de l’oxygène serait due à Paltération de la fonction normale du système sulfuré par les cyanures, qui est beaucoup plus développée dans l’empoisonnement que dans les conditions physiologiques normales et il conclut que le système sulfuré des tissus est un des plus importants facteurs du contrôle de la consommation de l’oxygène et que la oxydation

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est vitale.

Ces faits qui ont été bien vus par les auteurs argentins étaient connus depuis longtemps des auteurs français ; c’est en 1901 que le Professeur Lœper commença ses recherches sur le métabolisme du soufre que nous avons exposées plus haut.

Nous avons vu que le seul soufre utile à l’organisme est un soufre non oxydé ; le corollaire thérapeutique de ce fait, c’est qu’un composé du soufre est d’autant plus actif qu’il est moins oxygéné ; l’hyposulfite, corps réducteur, est donc le composé soufré le plus indiqué.

Les idées que Bory et Flurin ont émises en 1924 sur les eaux sulfitées et hyposulfitées ont été reprises par le Professeur Mouriquand et P. Michal dans leurs études sur l’hyposulfite de soude et l’on est amené à concevoir l'existence de sulfureux dont l’activité pharmacodynamique n’est pas forcément lié à l’émission d'hydrogène sulfuré.

Il semble que l’on puisse admettre comme conclusion qu’un

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des rôles du soufre sous forme d’hyposulfite est d’être en quelque sorte un mobilisateur actif d'oxygène, un excitant des combustions. En effet le soufre, indispensable à l’édification de la matière albuminoïde, ne saurait être considéré dans l’organisme comme un agent passif; son indiscutable action catalytique nous prouve suffisamment qu’il est un agent très actif et vivant des travaux organiques.

Nous terminerons cette question par ces paroles de Mélamet: «La thérapeutique, la vraie thérapeutique, la seule qui découle de la connaissance des causes morbides devra être «substitutive » avant tout », et nous pensons que l’ion soufre remplit justement cette action substitutive et que le meilleur moyen d'introduire du soufre à haute dose dans l’organisme est l’injection d’hyposulfite de soude.

Enfin si le soufre qui était autrefois beaucoup employé dans le traitement de la syphilis est tombé à peu près en désuétude, certains auteurs en ayant fait des essais peu concluants, rappelons qu’au début bien des médecins avaient attribué une action faiblement spirillicide à ce métalloïde : l’éminent clinicien qu'était Bazin pensait que les cures sulfurées «sont des agents curatifs directs de la syphilis, et l’ou sait l’action heureuse à ce point de vue des stations des Alpes et des Pyrénées ». Nous ne pouvons passer sous silence qu’aujourd’hui la question syphilis et soufre se présente d’une façon beaucoup plus large et avec un intérêt considérablement augmenté. Par la découverte de certains composés organiques, on à pu parler de sa réhabilitation dans le traitement de la syphilis.

Mac Donagh étudiant le mécanisme d’action du salvarsan dans la syphilis était arrivé à cette conclusion qu’il doit détruire le parasite indirectement et non directement comme le pensait Erlich. C’est en partant de ces considérations que Mac Donagh, en 1916, prépara des sulfures organiques dont il expérimenta ensuite l’action antisyphilitique : intramine. L’honneur de l’emploi de ce corps, dans le traitement de la syphilis est accordé à Mac Donagh, mais sa paternité doit être rapportée à K. et A. W. Hofman (cités par Merck) qui, en 1894, utilisaient comme topique, une préparation de même formule que l’intramine. Le soufre a-t-il une action propre sur la syphilis ? Mac Donagh le

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soutient ; l’action spirillicide de l’intramine qui serait indirecte est manifeste ën vivo.

Il a pu constater un curieux et précieux effet de renforcement mutuel des deux médications ; l'injection préliminaire d’intramine amplifie l’action des antisyphilitiques classiques ; d’où l'intérêt d’intercaler à quelques jours d’intervalle, les injections de néosalvarsan et d’intramine (Matheu). Nous verrons que nous avons employé le même procédé, dans une de nos observations pour faire tolérer le no\ar à un de nos malades. L’intramine n’est pas toxique pour le système nerveux comme peuvent l’être mercure et arsenic (Luzadder).

Non seulement l’intramine renforce l’action du novar, mais aussi elle peut en prévenir les accidents et elle a pu être employée avec profit dans les intoxications novarsénobenzoliques (Simon).

Les résultats rapportés par Mac Donagh et quelques auteurs étrangers sont mieux qu’encourageants. À notre connaissance, ce produit, dont l’expérimentation est rendue facile par son innocuité, a été peu étudié en France ou, du moins, les résultats de son étude n’en ont pas été rapportés (Ravaut 17 «thèse de Missirliu »). Peut-être Fracastor avait-il raison qui cherchait à opposer à la syphilis les propriétés parasiticides et antiputricides du soufre ?

C’est une autre variété de recherches qui a amené certains

auteurs à la synthèse de corps médicamenteux : arsenic et mercure avec le soufre. |

Une partie de la toxicité du 606 est due à sa tendance à l’oxydation spontanée dans l’organisme. Si d’autres théories ont été proposées pour expliquer sa nocivité, celle-ci n’en est pas moins généralement admise. L’adjonction au produit injecté d’un réducteur, tel l’hyposulfite de soude pourrait empêcher ou atténuer ces phénomènes d’oxydation. Les recherches de Lehnoff-Wyld ont eu pour but d'introduire dans la composition même du produit antisyphilitique ce réducteur et ont abouti au sulfarsénol. L'effet curatif de cette association n’est pas diminué par la chaîne latérale, ainsi que l’a montré lPexpérimentation, eb l’on peut envisager pour elle un rôle de mordant entre le médicament et le parasite.

L'association médicamenteuse soufre-mercure a été récemment reprise en Amérique, sous une Îforme intéressante par