CHAPITRE IX

LES AVANTAGES DES SOLUTIONS D'HYPOSULFITE DE SOUDE SUR L'EAU DISTILLÉE COMME SOLVANT DES SELS ARSÉNICAUX

Nous venons de voir au cours de ce travail comment notre maître, parti de recherches expérimentales, fut amené à traiter les divers accidents de l’arsénothérapie, enfin les réactions de Wassermann irréductibles par l’hyposulfite de soude, et nous avons montré les bons effets du médicament dans ces cas. M. Ravaut eut l’idée de l’employer préventivement en vue de la prophylaxie de ces accidents ; c’est ainsi que depuis mars 1929, dans son service on dissout systématiquement la poudre de novarsénobenzol dans une solution d’hyposulfite à 20 % ; c’est ce qui est fait dans les salles de malades, au Dispensaire Cazenave et aux Consultations du soir de l’Hôpital. Toujours partisan des solutions concentrées de novarsénobenzol depuis qu'il la montré il y a 18 ans, en 1913, 5 cmc. de la solution suffisent à dissoudre toutes les doses courantes.

Nous croyons que l’hyposulfite employé préventivement a une double action : non seulement il rend plus rares les accidents tardifs d'intoxication et d’intolérance, mais encore il semble avoir un effet remarquable sur les accidents immédiats qui se produisent au moment de l’injection et sur les accidents précoces qui apparaissent dans les heures suivantes.

Quelle que soit l'interprétation pathogénique que l’on donne à tous ces accidents, choc colloïdoclasique de Widal, choc anaphylactique de Richet ou choc acide de Pomaret, intoxication par des composés oxydés des arsénobenzènes, floculation intravasculaire, l’hyposulfite a une action préventive indiscutable sur eux dans les conditions où nous l’avons employé. Nos sta-

tistiques montrent bien que cette méthode est supérieure à toutes celles qui ont été proposées.

Contre le choc acide et l’hypoalcalinité de l'organisme on a déjà préconisé : l’alcalinisation de la solution de 606, l’alcalini- sation préventive par l’ingestion de bicarbonate de soude les jours précédents et intercalaires, et quinze minutes avant l’injection (Sicard).

Contre le choc colloïdoclasique, Sicard et Paraf ont conseillé l'injection préalable par voie veineuse d’une solution de carbo: nâte de soude pure préparée extemporanément et à titre curatif la même ingestion buccale de bicarbonate de soude et la même injection veineuse de carbonate de soude.

Contre la production de floculats intravasculaires dans les capillaires, on a proposé les méthodes de vaccination du malade par l'injection préalable, 40 minutes avant de toutes petites doses 0,01 à 0,02 du produit. Sicard, Paraf et Forestier par la topophylaxie, ont permis à des sujets intolérants de supporter sans inconvénients des doses de 0,30 cgr. de novar. Flandin, Tzanck et Roberti par l’exophylaxie ont pu faire tolérer des doses plus fortes encore. Roger a proposé l'injection par à-coups (tachyphylaxie) ; on a également fait usage à titre préventif des médicaments dits antichoc : dix minutes avant l’injection d’arsenic, injection d’éther, ou trente minutes avant, injection d'un mélange huile camphrée-éther, ou mélanger à la solution d’arsénobenzol IV gouttes d’éther (Kopaczewski), ou vingt minutes avant l'injection arsenicale, injection sous-cutanée d’atropine (Stokes, Busmann) ou diluer l’arsénobenzène dans 100 à 300 eme. d’eau salée (Richet, Lesné, Brodin, Saint-Girons) ou dans une solution concentrée de chlorure de calcium (Grsheblin et Lipskerow). D’autres font tiédir le solvant (Christiano de Morals) ou injectent du bromure de codéine (Petit).

Cependant la plupart de ces techniques nous semblent justiciables d’un certain nombre d’objections. Elles nécessitent un temps plus long, et ce fait devient appréciable lorsque les malade” sont traités en grande série comme dans les dispensaires. Elles compliquent la technique des injections et dans certains cas nécessitent deux piqûres au lieu d’une ; enfin toutes ces techniques comportent des insuccès dans plus d’un quart des cas. Tzanck et Vallery-Radot ont proposé la skeptophylaxie diges-

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tive pour la prophylaxie des crises nitritoïdes, comparable dans ses résultats aux autres applications de la skeptophylaxie et qui même a pu réussir dans les cas où les autres méthodes avaient échoué ; enfin il nous faut bien dire qu'aucune de ces méthodes n’est entrée dans la pratique courante.

Nombreux encore sont les procédés qui ont été préconisés pour éviter le choc arsenical ; nous ne citerons que pour mémoire le brassard compresseur, le brassage sanguin, l’exohémoclasie, mais nous nous arrêterons plus longtemps sur les trois suivants : l’adrénaline-hypophysine, les injections de solutions glucosées, l’éosinate de césium.

De tous les moyens envisagés, c’est l’injection préventive d’adrénaline, préconisée par Milian, qui constitue le procédé le plus efficace. Son éloge n’est plus à faire et elle est universellement employée, car c’est de tous les procédés le plus simple et le plus élégant ; cependant, donnée par la bouche, linefficacité totale de ce produit en clinique dans les états d’hypotension, sa destruction rapide dans l’estomac rendent illusoire à nos yeux ses effets ; mais par contre en injection sous-cutanée ou intraveineuse, elle conserve préventivement et curativement toute sa valeur ; une technique particulière vient d’être signalée par Ledoux qui fait chez les intolérants l’injection de 606 et d’adrénaline dans le même bock.

Un autre procédé qui peut rivaliser avec l’injection d’adrénaline consiste à dissoudre les arsénobenzènes dans une solution glucosée à 50 %. C’est Fleig de Montpellier qui, en 1912, a préconisé le premier une solution glucosée pour les injections acides de salvarsan en grande dilution ; il conseillait de remplacer les solutions chlorurées sodiques dont l’action nocive lui paraissait incontestable par des sérums achlorurés constitués par des solutions isotoniques de glucose ou de lactose ; Pascal, Lafay, le suivirent dans cette voie. Dans ses premiers essais Pranter commençait par pratiquer l'injection de glucose pour faire plusieurs heures après l’injection de novarsénobenzol ; mais l’expérience ne tarda pas à montrer que l'injection simultanée des deux médicaments produit les mêmes eflets. Dans le service de Finger, à Vienne, J. Kyrle et Planner paraissent avoir obtenu de bons résultats, Steinberg à Kœnigsberg montre que la question a intéressé longtemps les chercheurs mais peu à peu ces

méthodes ont été abandonnées parce qu’elles n’avaient pas donné dy résultats éclatants.

C’est en 1925 que Duhot de Bruxelles reprit la question ; il fut persuadé que l’addition d’une solution glucosée aux arsénobenzènes est susceptible de diminuer dans une forte proportion tous les phénomènes angiotoxiques qui sont la conséquence des injections arsenicales et il cite de nombreux cas heureux à Pappui de sa thèse. Il croit que la solution glucosée est destinée à éviter tous les phénomènes physico-chimiques (floculation) qui se passent dans l'organisme à la suite des injections des arsénobenzènes ; mais l’on comprend que sa seule influence inhibitrice des phénomènes de floculation ne puisse la comparer à la solution d’hyposulfite dont le mécanisme d’action très complexe agit également sur les floculats invisibles mais aussi comme réducteur, désensibilisant et éliminateur des métaux lourds.

Les Américains également et notamment: Schamberg, A. Rule et Lees ont employé avec succès les solutions de glucose pour faire tolérer les arsénobenzènes. Mais l’on peut reprocher à ces solutions qu’elles constituent un véritable bouillon de culture et qu’il faut les préparer avec certaines précautions difficiles à réaliser dans la pratique et en dehors des laboratoires.

Sedlak déclara, en 1925, que l'emploi du salvarsan est rendu inoffensif, même à hautes doses, chez des sujets sensibles par l'administration simultanée de glucose. Vauthey, également, après avoir montré à la suite de nombreux auteurs, le rôle de l'insuffisance hépatique ou d’une tare hépatique dans les accidents de l’arsénothérapie, préconise le glucose pour mettre le foie dans le meilleur état de résistance aux actions toxiques, car il faut que le foie soit riche en glycogène pour que soient stimulés sa fonction et son pouvoir antitoxique qui dépend presque entièrement de la fonction glycogénique ; enfin rappelons que Kopaczewski dissout le 914 dans une solution aqueuse de saccharose et qu'Ostrowski préconise une méthode simple qui consiste à administrer du glucose par la bouche.

D'ailleurs Ravaut et Bocage, en 1926, ont employé, pendant les premiers temps, l’injection simultanée de glucose et d'hyposulfite en solution à 10 %, pour pallier aux nombreux accidents et aux multiples réactions tardives qu’ils observaient chez leurs malades porteurs de lupus érythémateux ; ils traitaient ces

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malades par des doses faibles et répétées de novarsénobenzol et leurs patients étaient si susceptibles aux arsénobenzènes que les auteurs ont pu écrire qu’il est presque exceptionnel de pouvoir traiter un de ces malades de façon prolongée sans incidents. Cette formule leur a paru des plus utiles sur les accidents à manifestation retardée, soit qu’ils fussent considérablement atténués, soit qu’ils fussent supprimés complètement. Il n’y a pas lieu d’ailleurs de s’en étonner, car l'addition de sucre ne peut avoir que des avantages : son pouvoir réducteur s’ajoute à celui de l’hyposulfite et par sa présence il contribue à pallier à l’action hypoglycémiante du soufre dans l’organisme que de nombreux auteurs ont signalée.

Enfin l’une des médications anti-choc, les plus récentes, est celle que Gougerot et Bertillon ont proposée en 1926 à la suite des recherches expérimentales de Pierre Girard, Peyre et Delaplace sur les éosinates de césium. Leurs résultats s’appliquaient soit au choc immédiat dû à l’injection de « substances choquantes », soit aux chocs anaphylactiques ; la méthode est basée sur la propriété de l’éosinate de césium d’empêcher la floculation. D’après les auteurs l’action protectrice contre la crise nitritoïde est manifeste ; cette protection s'étend aux accidents arsenicaux des premières heures : fièvre, vomissements, céphalée. La question est à l’étude depuis 1926 pour les sensibilisations et anaphylaxies tardives telles que l’érythrodermie tardive.

Les résultats obtenus avec ce nouveau produit sont évidemment intéressants, mais les auteurs reconnaissent eux-mêmes que leur méthode comporte des aléas : il y à de grandes difficultés à employer ce produit d’une façon courante et continue ; l’éosinate injecté dans le sang s’élimine par les émonctoires :

pendant les trois jours qui suivent l'injection, le malade à des

urines teintées de rouge, des selles également rouges et certains malades ont prévenu les auteurs que leur sperme était teinté. D’autres difficultés sont de $e procurer du produit : le césium étant rare dans la nature ét l’éosinate de césium devant être d’une pureté absolue et spécialement bromé : «injecter un éosi-

nate imparfait, c’est courir à un échec et à un danger ». Il suffit

d’une impureté pour qu’il devienne toxique et d’une imperfection pour qu’il soit peu efficace : un lot par exemple qui n’avait qu’un atome de brome au lieu de quatre fut inactif. Le danger

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Scotch dites

résultant du 914 seul sera remplacé par celui des impuretés de l’éosinate de césium ; enfin, un autre ennui corrélatif de la rareté du produit est la cherté du médicament qui prend une grande importance, étant donné qu'il faut proportionner la quantité d’éosinate de césium à l'intensité de la maladie dans le traitement des chocs arsenicaux et de la crise nitritoide, car la protection est proportionnelle à la quantité du produit protecteur ; de plus il est nécessaire d’employer relativement de grosses doses 15 eme. pour 0,90, ce qui n’est pas le cas pour l’hyposulfite : o cmc. servant à toutes les doses courantes. Il est indispensable en outre de répéter chaque fois l’injection d’éosinate pour faire tolérer le 914 ; de nombreuses observations montrent que chaque fois que l’on a négligé ce point, les accidents d’intolérance ont réapparu ; nous verrons dans une observation que l’hyposulfite employé pendant un certain temps, peut être cessé sans accident ni ennui, car on a peu à peu désensibilisé le malade ; l’éosinate n’est protecteur que par sa présence et n’a aucune action désensibilisatrice.

Enfin, bien que rares, on a noté quelques échecs complets de la méthode, des malades n’ayant pas été protégés du tout ; de plus quelques malades qui semblaient au début complètement protégés ont paru ne plus bénéficier à la longue d’une protection parfaite ; nous venons de voir à l’instant que c’est juste le contraire qui se produit avec l’hyposulfite dont l'intérêt réside en la disparition immédiate des accidents et la suppression progressive de son emploi.

A la suite de Ravaut quelques auteurs ont employé l’hyposulfite de façon préventive. Lévy-Franckel a choisi des malades présentant constamment des réactions (crises nitritoïdes, vomissements) après chaque injection malgré | adrénaline. Il leur a injecté avant la solution de néosalvarsan 100 cmc. d’une solution stérilisée d’hyposulfite de soude à 10 % ; les résultats ont été remarquables chez les uns, nuls chez d’autres, écrit l’auteur. Après expérimentation sur le lapin, Hubschman préconise chez les intolérants à l’arsenic l’emploi d’un mélange de néo-salvarsan et de thiosulfate de soude. Beinhauer et Jacob se sont demandés si en injectant simultanément ou parallèlement hyposulfite et sel antisyphilitique, on n’abaisse pas la valeur thérapeu-

tique de ce dernier. I1 semble au contraire que l’organisme en tolère davantage.

Cette pratique est d’ailleurs actuellement assez répandue pour qu’on discute de savoir si l'injection simultanée de 914 et d’hyposulfite influence de quelque manière l’action du novar. Myers, dans diverses publications récentes, juge qu'il n’y a pas de changement dans l’action du médicament ; Ravaut est d’avis que cette association ne peut être que favorable car il a constaté que l’hyposulfite pouvait aider à la disparition d’un W assermann. Beinhauer et Jacob ne jugent pas nécessaire la simultanéité mais alternent les deux traitements.

L'observation suivante est assez probante de l’effet protecteur et désensibilisant de l’hyposulfite.

OBSERVATION I

L..., née D..., n° 1616, âgée de 38 ans, vient consulter à Saint- Louis par crainte de la contagion ; elle avoue avoir eu un chancre il y a 1 mois et demi et se plaint de maux de tête. A l'examen, la malade présente des syphilides croûteuses disséminées surtout à la face et au cuir chevelu (ce sont des plaques de type Bazin) et des traces de roséole papuleuse sur le thorax. L’examen génital a montré de nombreuses plaques muqueuses des grandes lèvres et des syphilides végétantes des régions inguinales et anales. Tous les organes sont normaux ; les urines ne renferment ni sucre ni albumine ; la réaction de Hecht est +++.

La malade entre salle Gibert, lit n° 7, le 5 février 1931 pour être traitée. Elle reçoit 4 injections de 0,01 de cyanure de mercure du 6 au 9 février. Mise au traitement mixte simultané arsénobismuthé, ell : reçoit le 10 février, 0,15, le 13 février 0,30, le 17 février 0,45 de novarsenobenzol. Après l'injection, la malade présenta des nausées, une poussée thermique à 3995 le soir même ; le lendemain se déclarent une angine et un érythème généralisé ; la température est à 3905, elle montera même à 4001 le lendemain 19 février et descendra en lysis à la normale au bout du 4€ jour. On fit des cutiréactions au novar et au cyanure de mercure qui toutes furent négatives. Le 27 février, on essaie de nouveau le traitement, elle reçoit 0,15 de novar ; la piqûre est mal supportée, la malade présente des étouffements, des crampes, des nausées.

À partir de cette date, chaque piqûre de novar sera précédée, 2 jours avant, d’une injection intra-veineuse d’hyposulfite à dose progressive ; la veille, de deux demis comprimés de 0,10 de 914 sous forme de Sanluol Poulenc, soit 0 gr. 10 en tout, un le matin, l’autre le soir ; le matin même, 2 h. avant l'injection, un demi comprimé de Sanluol, soit O gr. 05.

Le 2 mars la malade reçoit 2 eme. d’hyposulfite et le 4 mars, 0,15 de novar ; la piqûre est bien supportée, pas de malaise, fébricule à 380 le soir seulement. Le 7 mars 5 eme. d’hyposulfite et le 9 mars 0,15 de novar : poussée thermique légère à 3707 le soir. Le 11 mars, 7 eme. d’hyposulfite et le 13 mars 0,30 de novar : la température est normale ; la réaction de Hecht est + faible. A partir de cette date, la malade recevra 10 eme. d’hyposulfite deux jours avant chaque injection de novar jusqu’à la dose de 0 gr. 75 comprise. Aucune réaction fébrile ni aucun malaise ne suivra les piqûres et la malade termine les 10 injections de sa série sans aucun incident, avec une réaction de Hecht négative.

En résumé, voilà une malade qui ne pouvait pas tolérer la plus petite dose de novar qui, en intercalant une injection d’hyposulfite entre chaque piqüre a supporté jusqu’au bout sa série sans aucun phénomène désagréable. La malade disparut à la suite de cette série et il ne fut pas possible de savoir si sa désensibilisation était définitive.

C’est en présence de tous ces faits que la médication par l’hyposulfite de soude a été appliquée d’une façon systèmatique dans le service de M. Ravaut. Nous avons constaté une diminution des ictères, des affections cutanées post-thérapeutiques et une diminution notable des malaises en général occasionnés par les injections de novarsénobenzol, tout comme notre prédécesseur Dhaussy qui a fait le même travail pour les dix premiers mois de l’emploi de la méthode.

Le but final de notre thèse a été de faire des recherches dans ce sens ; nous avons examiné les dossiers du service, et ceci nous a conduit à des résultats intéressants.

Les statistiques

Nous allons comparer trois statistiques :

— la première, celle de Filliol porte sur 6 années de 1922 au 4er mars 4929, apportera des chiffres servant de base et fournira le nombre et la variété d’accidents observés dans le service avant l'emploi de solutions d’hyposulfite utilisées pou dissoudre la poudre de novarsénobenzol ;

— la deuxième, celle de Dhaussy apportera lès résultats observés depuis l'emploi systématique de l’hyposulfite comme solvant pendant 10 mois, pour la période comprise entre le 1er mars 1929 et le 1er janvier 1930 ;

— Ja nôtre, enfin, comprendra l’année 1930 et les dix premiers mois de 1931, des raisons d’ordre personnel nous ayant obligé à l’arrêter au 17 novembre 1931.

Tous ces malades furent soumis à une cure simultanée d’arse-

nic et de bismuth ; les malades recevaient le même jour, deux fois la première semaine, ensuite hebdomadairement, une injection intraveineuse de novar (Billon) et une injection intramusculaire de Quinby. Les doses de novar employées sont progressivement ascendantes de 0,15 ou 0,30 pour la première injection jusqu’à 0,75 ; cette dernière dose est répétée six ou sept fois ; après cette série, repos de trois semaines et on recommence de la même façon. Depuis 1929 toutes les doses de novar ont été dissoutes dans une solution d’hyposulfite de soude à raison de 1 emc. de solution pour chaque 0,15 centigramme de novar.

a) Les icières :

En six ans (1922-1928), M. Filliol observe 102 cas d’ictères sur 1.312 malades traités, soit un pourcentage de 7,77 %, soit 1 ictère pour 12,8 malades.

Depuis que le novar est dissous systématiquement dans de Phyposulfite, Dhaussy a observé 12 cas d’ictère : 8 chez les hommes et 4 chez les femmes sur un total de 680 malades qui ont reçu : 8.500 piqûres, soit un pourcentage de-1,76 % ou 1 ictère pour 56,6 malades.

En 1930, nous trouvons 17 ictères pour 1.048 malades ayant