LA DILUTION DES SÉRUMS ET LA PRÉVENTION DE LA MALADIE SÉRIQUE

Nous avons par ailleurs signalé les expériences de Ch. Richet Fils, Brodin et Saint-Girons, qui prévinrent le choc sérique en diluant le sérum dans neuf fois son volume de solution chlorurée physiologique. Nous avons vu que ces auteurs donnaient à la solution chlorurée sodique les avantages de leur méthode. Le NaCI aurait, avons nous vu, des propriétés anticlasiques. à

Julian-H. Lewis (Journ. Amer. Med. Assoc.) utilisa les sérums thérapeutiques dilués dans l’eau physiologique; mais, contrairement aux auteurs précédents, il pense que c’est précisément la dilution du sérum qui prévient la maladie sérique. Mais 1l faut que le sérum dilué passe tout doucement dans l'organisme et à des doses très fractionnées. il relia la seringue à injection à une pompe électrique dans laquelle s’opérait le mélange, et la dilution, par conséquent, du sérum à utiliser. Cette pompe possède un réglage tel que la

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distribution peut être aussi faible que l’on veut. Le réglage du débit se mesure par minutes. Voici la façon dont il conduisit son expérimentation. Des animaux sont sensibilisés par une injection préparante :

Des chiens, par 10 cm3 de sérum de cheval par voie sous-

cutanée ;

Des lapins, par 5 cm de sérum de cheval, par voie intraveineuse ;

Des cobayes par 0,01 cm3 de sérum de cheval par voie intrapéritonéale.

Après une période d’incubation convenable, les animaux témoins sont éprouvés par une injection déchaînante. Il en résulte la mort de ces animaux dans les conditions habituelles du choc anaphylactique.

Dans toute la série des autres expériences, Lewis a pris comme critère la chute de la tension artérielle. Celle-ci fut enregistrée graphiquement par le kymographe. Les chiens furent anesthésiés à l’éther et par injection de morphine, et le manomètre à prise de tension artérielle était relié par une canule à la carotide des animaux en expérience. L’injection déchaînante était poussée à la saphène. L’injection de 5 cm de sérum non dilué, poussée dans ces conditions, provoque chez l’animal en expérience une chute de la tension artérielle, un ralentissement systolique et une série de respirations profondes. L'animal meurt en cinquante minutes en- VITON.

Des injections sont alors pratiquées chez d’autres chiens dans les mêmes conditions expérimentales, mais avec des sérums dilués dans l’eau physiologique. Dilution à 1/10, 4/40, 1/100.

La solution au 1/10 est injectée à raison de 0,35 cm à la minute. Elle provoque une chute de la tension artérielle. Celle-ci se maintient basse pendant cinq à six heures, mais l’animal dans ces conditions expérimentales ne meurt pas de choc anaphylactique.

Les solutions au 1/40 et au 1/100 à la même vitesse d'intro-

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duction non seulement ne tuent pas l’animal, mais encore ne provoquent aucun trouble du côté de la tension artérielle. Bien plus, si, à la fin de l'injection, on lui introduit brutalement par voie endoveineuse une quantité abondante de sérum (5 cm®), cette fois non dilué, an note une chute de la tension artérielle, mais les animaux ne meurent pas. Lewis en conclut qu'ils ont été suffisamment désensibilisés pour éviter le choc mortel, mais insuffisamment cependant pour éviter la chute de tension artérielle.

Sur les lapins, Lewis introduisit en huit heures, à raison de 0,3 cm® de sérum dilué au 1/100, 185 cm de solution à des lapins sensibilisés. Il n’obtint aucune manifestation anaphylactique, et ces mêmes lapins éprouvés le lendemain par une injection de 2 cm de sérum de cheval non dilué par la voie intraveineuse ne présentèrent encore aucune manifestation d'ordre anaphylactique. Comparativement 1,5 cm? de sérum donné à un lapin sensibilisé, «et n'ayant pas reçu de sérum dilué, réalise un choc anaphylactique aigu. Chez les cobayes, les expériences ne conduisirent pas l’auteur à des résultats intéressants en raison des doses importantes de sérum dilué qu’il faut introduire, et la difficulté que l’on éprouve à le faire chez des animaux de cette taille.

L'auteur conclut que chocs anaphylactiques et chocs sériques peuvent être évités aux animaux si on donne un antigène dilué, même si celui-ci, comme ‘dans les expériences rapportées, «est introduit par la voie intraveineuse. Chez l'homme ces résultats peuvent être transposés, et, pour Lewvis, la pratique sérothérapique par voie intraveineuse doit être maintenue à la condition d'introduire un antigène dilué et de l’introduire très lentement, c'est-à-dire avec un appareil dont le débit soit réglé de telle sorte qu’il soit lentement constant.

Nous n'insisterons pas sur les difficultés simplement matérielles que pareille technique nécessite, sur les doses importantes de liquide que l’emploi de doses élevées de sérum entraînerait, mais nous formulerons un certain nombre de critiques aux expériences,

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N'oublions pas que les animaux de Lewis étaient sous l'influence de la narcose. Or, nous avons vu, en rapportant ses travaux, Besredka a montré que les anesthésiques pouvaient à eux seuls empêcher la production du choc anaphylactique. De plus, les travaux de Richard Weil, Nicolle Arthus, ont démontré que pour déterminer le choc anaphylactique il faut qu'il y ait un rapport déterminé entre la quantité d'antigène introduite lors de l’injection déchaînante et celle introduite lors de l'injection préparante, et surtout, pour la production du choc anaphylactique, il est nécessaire que, dans la deuxième injection, l’antigène soit rapidement transporté dans l'organisme. -Ce procédé de la dilution n’apparaît pas en définitive très différent de celui des vaccinations subintrantes de Besredka. On peut cependant retenir cette notion utile que la voie intraveineuse peut être employée si on prend la précaution de diluer les sérums avant de les injecter.

LES MÉTHODES QUI PERMETTENT DE TATER LA SENSIBILITÉ DES SUJETS AU SÉRUM.

Bourcart, rapportant la technique suivie au « City hospitai de Boston », conseille, avant que d’injecter du sérum, de tâter la susceptibilité des sujets. Il conseille en outre de n’employer que les sérums concentrés, qui, d’après lui, seraient bien moins générateurs d'accidents sériques. (Ces sérums sont tels que seules les globulines subsistent, et cette propriété serait une garantie contre la maladie sérique. Ces faits ne s’accordent pas avec ceux rapportés ‘par Desplanques et Simonet, pour qui au contraire les globulines seraient responsables des accidents alors que les sérines se montreraient inactives dans la production de l’anaphylaxie.)

Pour tâter la susceptibilité des sujets, il est suffisant, selon Bourcart, de leur injecter par voie intradermique, à la face antérieure de l’avant-bras, une dose très faible de 1/20 de cm du sérum à utiliser. On attend de quinze à vingt minutes,

et si l’on a affaire à un sujet sensible ou sensibilisé, on observe rapidement une papule ortiée de 0,5 à 2 centimètres de circonférence autour de laquelle se trouve une zone érythémateuse. Dans le cas contraire, si l'injection intradermique est bien supportée, on ne peut noter, au niveau de l’injection, aucune modification, et dès lors on peut d'emblée injecter toute la dose. Si la réaction s’est montrée positive, on réinjecte alors 1/10 de cm3. Si rien de nouveau n’apparaît, on injecte 1/4, puis 1/3, puis 1 cm3. Si toutes ces doses croissantes sont supportées sans encombre, on peut pratiquer sans risque le reste de l’injection. Telle est la technique préconisée par Bourcart qui rapporte la voie suivie par les Américains.

En réalité, ce mode de recherche avait déjà été utilisé en France, et avait fait l’objet d’un rapport très documenté paru dans les Archives de médecine des enfants (1913) :par Michiels, sous les auspices du Professeur Marfan. Celui-ci, dans un ‘travail plein d’esprit critique, étudia les résultats des réactions intracutanées. Voici les conclusions auxquelles il fut conduit.

Ces réactions furent faites chez dés sujets vierges de toute sérothérapie et sur d’autres ayant eu antérieurement des injections de sérum.

« La cutiréaction ou l’intra-dermo-réaction au sérum a pour but de se faire une idée générale de la réaction de l’organisme vis-à-vis d'un agent déterminé en interrogeant seulement un point limité de son territoire cutané. C’est là l’idée de von Pirquet avec la cuti-réaction à la tuberculine, celle d'Ohnacker pour rechercher l’état de sensibilité d’un sujet donné vis-à-vis d’un sérum étranger (1909), de Hamburger et Pollack, de Esch et Sploverini. On se sert d’une seringue de 1 cm°, munie d’une aiguille très fine à bec effilé, et l’aiguille est enfoncée superficiellement parallèlement au plan de la peau. On la fait avancer jusqu'au moment où son bec est bien recouvert. On injecte alors 0,1 em® de sérum. Tout autour de la piqûre, la peau se distend, et, après quelques

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instants, on reconnaît la papule anémiée, qui bientôt sera recouverte d'une auréole rouge. La grandeur de la papule et de l’auréole dépend de la quantité de sérum qui a été introduite. Elle dépend aussi de l’irritabilité cutanée individuelle. On revoit les sujets douze heures après, et on peut juger de la valeur de la réaction.

Durant l’éruption sérique, cette réaction est fréquemment négative, et une réaction négative a toute sa valeur pour éliminer l’idée d’une sensibilisation. Cette réaction négative se rencontre régulièrement :

1° chez les sujets n'ayant pas été soumis antérieurement à la sérothérapie;

2° habituellement avant le cinquième jour qui suit l’injection de sérum;

3° après une longue période, difficile à préciser, écoulée depuis une première injection;

4° fréquemment pendant l’éruption sérique;

5° en tous temps, chez les sujets séro-résistants qui ne manifestent aux sérums aucune sensibilité.

Ba réaction positive est le témoin de la sensibilisation du sujet; mais toute réaction positive n'implique pas un déclenchement des accidents anaphylactiques au cas supposé de réinjection nécessaire à ce moment.

En effet, la réaction est positive au cinquième jour. Or, malgré la réaction positive à cette date, la réinjection d’une dose massive de sérum n’est, à l’ordinaire, pas suivie de réaction anaphylactique. Cette durée est en effet inférieure à celle de l’incubation anaphylactique.

Le fait de trouver une réaction franchement positive chez un sujet permet d'affirmer que celui-ci à reçu antérieurement du sérum.

Telles sont les conclusions rapportées par Michiels. Il ajoute très justement que cette méthode n’est pas toujours applicable, et cette objection est valable pour la méthode précédemment exposée, car il peut y avoir urgence à injecter

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du sérum (diphtérie, méningite cérébro-spinale, ete.), et il peut être impossible de différer de douze heures, temps nécessaire pour juger de l’intradermo-réaction, l'injection salutaire de sérum.

H. Brockman et M. Prokowiez estiment que la détermination de la sensibilité d’une sujet vis-à-vis du sérum se Juge mieux quand on pratique l'injection sous-cutanée de 0 cmÿ 01 de sérum. Cette petite injection est capable de produire chez les sujets hypersensibles une réaction urticarienne analogue à celle de la maladie sérique. Si au bout de quelques jours on pratique une deuxième injection de sérum dans les mêmes conditions, on peut alors, si le sujet fait une réaction intense, juger de son état de susceptibilité vis-à-vis du sérum et le

classer dans une catégorie déterminée. Toutefois William ‘

H. Parck pense que l’on doit demeurer très circonspect dans l'interprétation de ces réactions intra et sous-cutanées, et cite des observations de malades qui présentèrent des troubles très graves à la suite d’injections intramusculaires ou sous-cutanées de sérum, alors que les tests faits pour tâter leur susceptibilité vis-à-vis de ces sérums avaient permis de conclure à leur insensibilité. D'autre part, il cite des sujets ayant présenté des signes d’intolérance dans la recherche des tests, et qui supportèrent très bien des injections de doses massives de sérum. Lamson abonde dans le même sens et a rapporté (Journ. Americ. of Med. Assoc.) des cas mortels après injection de protéines que la réaction intracutanée avait, chez d’autres sujets, démontrée inoffensive. Mackenzie pense qu'il est très difficile de pouvoir classer les individus sur les résultats d’une intradermo-réaction. I! cite des cas où des sujets se montrèrent une première fois sensibles à l'injection de sérum, alors qu'une réinjec: tion ne produisit pas de réaction, contrairement à toute aitente. Tel sujet peut, au contraire, après une première injection, se montrer sensibilisé, et cet état peut persister longtemps, alors que tel autre, rapidement, perdra sa sensi-

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bilisation. Ces faits s'accordent avec ceux rapportés par Lemaire, Louis Martin, Flandin, Pehu et P. Durand.

Toutefois, bien que tenant compte des possibilités de difficulté d'interprétation auxquelles expose la recherche de ces réactions, Mackenzie en préconise l'emploi.

Il conseille de pratiquer des intradermo-réactions, et pour ce de diluer du sérum de cheval au 1/10 et d’injecter de cette dilution de 0 cmÿ 1 à 0 cm3 2. On fait du côté opposé à l'injection une réaction témoin avec du sérum physiologique ou avec du sérum de lapin ou du sérum de mouton. Si, au bout d’une demi-heure, l'injection de sérum dilué est entourée d’une zone rouge, on dit que la réaction est posi- tive, et les dimensions de la papule et de la zone érythémateuse peuvent, dans une certaine mesure, laisser apprécier le degré d’hypersensibilité. La présence d’expansions radiées hyperémiées indique la forte positivité de la réaction, et partant une hypersensibilité très marquée.

Dans les cas où l’hypersensibilité est très marquée, voici la technique de Mackenzie (celui-ci estime que la classique méthode de Besredka serait capable d'entraîner des troubles) :

La première dose à injecter ne doit pas dépasser 0 cm 025. Puis on double chaque fois cette dose de demi-heure en demiheure, de façon à atteindre la dose de 1 cmÿ. Ceci fait donc, au total, deux heures pour atteindre cette dose. On injecte alors 0 cm 1 de sérum dans la veine, et, au bout de vingt minutes, on peut doubler cette dose. Si toute l'injection doit être faite par voie endo-veineuse, on répète cette dose toutes les vingt minutes, en ayant soin de la doubler chaque fois, de façon que 25 cm® aient pu être injectés sans qu'il se produise de réaction. Quatre heures plus tard, on peut injecter 50 cm? très lentement, en se méfiant cependant des possibilités de troubles respiratoires, des éruptions, des œdèmes, de la cyanose. Sans doute, la prudence extrême de cette technique doit mériter de retenir l'attention, mais on peut faire observer que, si l’on tient compte du temps néces-