British médical Journal, 15 juin

chevaux et ânes, pour me procurer de grandes quantité de sérum actif. J'éprouvai tout d'abord quelques difficultés à me pourvoir de provisions suffisantes de venin. Mais grâce, d'une part, à la collaboration obligeante de quelques-uns de mes anciens élèves

Fig. 95. — Vaccination d'un cheval contre le venin à l'Institut Pasteur de Lille.

ou collègues, d'autre part, grâce au précieux concours des gouvernements des colonies de l'Indo-Chine, de l'Inde française et de la Martinique, je reçus bientôt en abondance des reptiles venimeux et du venin desséché.

Je ne tardai dès lors plus à pousser la vaccination de quelques chevaux jusqu'à leur faire supporter, en une seule injection, '1 grammes de venin sec de Cobra, dose environ 80 fois mortelle,

car j'ai pu m'assurer qu'il suffisait de 0 gr. 025 milligrammes environ de venin de Cobra pour tuer 1rs chevaux neufs en 12 à 24 heures (fig. 05).

L'immunisation dos chevaux jusqu'à ce degré 1res élevé de

Fig. 94. — Saignée aseptique d'un cheval vacciné contre le venin pour l'obtention du sérum antivenimeux à /'Institut Pasteur de Lille.

tolérance pour le venin ne s'obtient pas sans difficultés : beaucoup d'animaux succombent en cours de traitement, avec des lésions d'endocardite ou de néphrite aiguë; d'autres font, à chaque injection de venin, d'énormes abcès aseptiques, qu'on est obligé d'ouvrir et de drainer. On peut compter qu'en moyenne un délai de Calmette. — Les venins. 17*

seize mois est nécessaire pour obtenir un sérum suffisamment antitoxique.

Lorsqu'un cheval est bien vacciné et qu'il supporte sans réaction 2 grammes de venin sec de Cobra injectés en une seule fois sous la peau, on peut le saigner à trois reprises consécutives en dix jours et lui soustraire ainsi v20 litres de sang (Tig. 94 .

Les saignées sont réparties de la manière suivante :

Douze jours après la dernière injection de venin, première saignée de 8 litres:

Cinq jours après, deuxième saignée de 6 litres:

Cinq jours après, troisième saignée de 6 litres.

On laisse ensuite reposer l'animal pendant trois mois en lui fournissant une nourriture réconfortante et, durant cet intervalle, on lui injecte encore, à deux reprises, au bout d'un mois. 2 grammes de venin et. un mois et demi après, encore 2 grammes de venin. Le pouvoir antitoxique du sérum se maintient ainsi à peu près régulièrement au même titre.

Chaque saignée doit être éprouvée rigoureusement et cette épreuve se fait par la mesure du pouvoir antitoxique in vitro, en mélange avec le venin, et par celle du pouvoir préventif.

I n sérum antivenimeux peut être considéré comme utilisable lorsqu'un mélange de 1 centimètre cube de sérum avec II gr. 001 de venin de Cobra, ne produit aucun accident d'intoxication chez le lapin et lorsque 2 centimètres cubes de sérum, injectés préventivement à un lapin de 2 kilogrammes environ par voie sous-cutanée, lui permettent de résister, deux heures après, à l'inoculation, également par voie sous-cutanée, de 1 milligramme <lr venin.

L'épreuve du pouvoir préventif peut être faite très rapidement en injectant au lapin 2 centimètres cubes de sérum dans la reine marginale de l'oreille droite, par exemple, et en injectant, cinq minutes après, dans la reine marginale de l'oreille gauche, 1 milligramme de venin.

Cette dose de I milligramme lue généralement les lapins

témoins «mi moins de 50 minutes lorsqu'on l'introduit dans les veines, el en 2 à 5 heures lorsqu'on l'injecte sons la peau.

Celle épreuve rapide par ini<<-ii<>n intraveineuse est extrêmement saisissante el démonstrative; on peut In réaliser en publie dans nn cours on une conférence, en moins d'une heure, et elle permet de juger immédiatement In valeur d'un sérum antivenimeux. 11 esl essentiel, lorsqu'on veut la répéter, <le se servir d'une soinlion récente de venin, car les solutions vieilles de huit à quinze jours, quoique stériles, ont déjà perdu une grande partie de leur toxicité el la dose de venin calculée pour tuer les animaux témoins en ."Il minutes, par exemple, ne les tue plusalors qu'en une heure on davantage.

Je prépare toujours mes solutions oie venin d'épreuve de la manière suivante :

On pèse à la balance de précision 0 gr. K) de venin sec de Cobra. On dissout le venin dans 10 centimètres cubes d'eau salée physiologique à 0.8 pour 100, ce qui exige quelques minutes. Lorsque le venin est bien dissous, on le verse dans nn tube à essai que l'on immerge pendant Irois quarts d'heure dans nn bain-marie chauffé à -4- 72°. On coagule ainsi les albumines non toxiques sans modifier la substance neurotoxique. On jette sur nn filtre en papier stérilisé. Le liquide clair recueilli esl immédiatement distribué dans des ampoules de verre qu'on scelle à la lampe, on dans des petits flacons stérilisés. On en (''prouve la toxicité sur des animaux témoins el on peut le conserver pendant cinq à six jours n l'abri de la lumière, on pendant plusieurs semaines à la glacière aux environs de 0 degré.

I dixième de celle solution correspond exactement à I milligramme de venin sec.

Quant au sérum antivenimeux, aussitôt qu'on a fait la mesure de sa valeur antitoxique par les méthodes que je viens de décrire, et (pion l'a séparé par une décantation convenable des caillots el des globules ronges, on le répartit, avec les précautions

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usuelles d'asepsie, dans des petits flacons stérilisés de 10 centimètres cubes, sans addition d'aucun antiseptique.

Pour assurer sa conservation prolongée, on prend soin ensuite de chauffer les flacons hermétiquement bouchés, dans un bainmarié à la température de 58 degrés pendant une heure, et on répète cette opération trois jours de suite

Le sérum ainsi préparé garde intacte sa valeur antitoxique pendant environ deux ans. sous tous les climats. J'ai eu l'occasion, à diverses reprises, de recevoir des flacons qui avaient été expédiés depuis dix-huit mois et deux ans dans l'Inde et en Indo- Chine, cl j'ai pu constater que leur titre n'avait pas sensiblement baissé. L'aspect du liquide qu'ils renfermaient s'était seul un peu modifié : il était décoloré et des petits flocons blancs flottaient dans sa masse lorsqu'on l'agitait. Ces flocons ne sont pas un indice d'altération : il> sont constitués par des dépôts d'albumine précipitée. On peut les redissoudre en partie par une agitation violente, ou les séparer par liltraliou sur papier stérilisé, avant l'usage.

Le sérum antivenimeux peut être conservé presque Indéfiniment, à l'état sec. dan- des tubes de verre scellés à la lampe. En cet état, on le fractionne ordinairement par doses de 1 gramme el. lorsqu'on veut s'en servir, il suffit de dissoudre une dose dans 11) centimètres cubes d'eau bouillie et refroidie, ce qui demande deux ou trois minutes. On injecte ensuite cette solution sous la peau, comme >'il s'agissait du sérum liquide.

L'Institut Pasteur de Lille prépare ainsi de grandes quantités de sérum antivenimeux qui sont expédiées dans tous les pays du monde où les serpents venimeux sont le plus redoutables.

Récemment, des laboratoires spéciaux pour celle préparation ont ('-II'' créés à Bombay et à Kasauli Indes anglaises par les I)1 G. Ijnnh el Semple; à Philadelphie Etats-Unis d'Amérique par le P Mac Farland; à Sao-Paulo Brésil par le I)1 Vital Brazil; à Sydîiey Australie par le Dr Tidswell.

]'M CINATION i ONTRK LE VENIN DES SERPENTS 261

Spécificité et polyvalence des sérums antivenimeux. — J'ai établi par df très nombreuses expériences que les venins de serpents, quelle que soil leur origine, renfermeni deux substances principales : la neurotoxine, qui exerce son action sur les éléments du système nerveux, ri \ln',in<>ir<t<j'ni<- Flexner et X<><jii<lii on diastase proiéolytique, dont les effets restent exclusivement locaux lorsque 1<- venin est introduit par voie sous-cutanée dans le lissn cellulaire, mais qui produil la coagulation «In sang lorsque le venin est injecté directement dans la circulation sanguine.

Le venin des Colubridae en général esl caractérisé par la prédominance constante de la neurotoxine. C'est à celle-ci qu'il doil sa toxicité extrême, surtout intense dans le venin de Cobra. 11 ne contient pas ou presque pas (ï hémorragine : c'esl pourquoi les symptômes locaux de l'envenimation par le venin de Colubridae sont à peu près nuls.

('.rite neurotoxine, nous l'avons vu, présente une très grande résistance à la chaleur.

Le venin des viperidae. au contraire, surtout celui de Lachesis, e>l caractérisé par l'absence presque complète de la neurotoxine, tandis que sa richesse en hémorragine est considérable. Aussi le chauffage à -h 7.V pendant quelques minutes le rend-il presque complètement inactif, Yhémorragine étant très sensible à la chaleur.

Etant donné un venin quelconque, dont on ne connaît pas la provenance, il est donc possible de déterminer s'il a été extrait d'un reptile appartenant à la classe des Colubridae ou à celle des Viperidae. par la détermination de sa richesse en neurotoxine résistante au chauffage à -f-85n.

Certains venins de Viperidae. tels ceux de Vipera berus, de Vipera aspis (Vipères de France . de Cérastes d'Afrique, de Crotalus d'Amérique, renferment à la l'ois une petite proportion — très variable d'ailleurs suivant les espèces — de neurotoxine et une proportion beaucoup plus grande d' hémorragine. C'est pourquoi

ces venins, quoique 1res atténués et privés par le chauffage de leur action locale, restent encore toxiques lorsqu'on les injecte ;'i hautes doses aux animaux après qu'ils ont été chauffés à -h 75°.

Par contre, quelques venins de Colubridae, tels celui de Bungarus cœruleus, très riches en neurotoxine, contiennent une quantité d'hémorragine suffisante pour différencier en apparence leurs effets de ceux que produit le venin de Cobra, lorsqu'on les injecte, non plus sous la peau, niais directement dans les veines. Leurs effets sur le sang se superposent alors à ceux de leur neurotoxine.

Il semble en outre que les venins de Colubridae d'Australie \ Hoplocepàalus, Pseudechis) forment un groupe spécial plus riche en hémorragine que ceux des Colubridae de l'ancien continent1.

Lorsqu'on étudie sur ces divers venins l'action in vitro et in vivo d'un sérum antivenimeux purement antineurotoxique comme l'est, par exemple, celui d'un animal vacciné contre le venin de Cobra chauffé à -f- 75", on constate que ce sérum esl très actif sur le venin de Cobra, 1res actif également sur celui des serpents appartenant aux espèces voisines [Naja bungarus, Naja haje), et que son action sur les autres venins esl d'autant moindre que ceux-ci renferment moins de neurotoxine.

Il empêche l'hémolyse in vitro et supprime les effets d'intoxication sur le système nerveux, mais ne modifie en aucune manière les phénomènes de coagulation ou de protéolyse.

Si Ton fait agir ce sérum in vitro sur ceux des venins de Viperidae qui, chauffés à -f- 75° et privés de leur hémorragine, restent neurotoxiques, comme le venin de Vipère de France, on trouve qu'il les rend complètement inoffensifs.

I. Voir les travaux de Geo. Lamb, Scientific memoirs by of/îcers of med. and Sanitary Department of India, Calcutta, nns I. ~». 't. ^>. 7, 10, lti; eteeux de L. Roc.ehs, Proceedings nf Royal Society, vol. 7*2. el The Lancet, fi février 1904. — C. .1. Martin, Inter colonial med. Journ. <■/' Australasia, aoûl 1 s 0 7 et août 1898. — Dr Hunter, The Lancet, 2 janvier 1904. — D1' Tidswkll. Australasian mal. Gazette, 21 avril 190*2. — A. Calmette, Comptes rendus Acad. des Sciences, 2 mai 1905-. — D'' Vital Brazil, Contribution >'/ l'étude de l'intoxication ophidienne, broch., Paris, 1905. — G. Bill. Inter colonial mal. Journ. of Australasia, 20 juillet 1 00*2.

Donc, chez toutes les espèces de reptiles venimeux el peut-être aussi chez d'autres animaux venimeux (tels que 1rs scorpions , il semble <|inv la substance neurotoxique soi! une el toujours neutralisable par un sérum antineurotoxique comme celui des animaux vaccinés contre le venin de Cobra.

La neurotoxine étanl la substance essentiellement active des venins, celle à laquelle les serpents venimeux doivent surtoul d'être redoutables pour l'homme et pour les animaux domestiques, c'est elle doiil il est le plus nécessaire d'empêcher les effets.

Par conséquent, la première qualité que doit présenter un sérum antivenimeux, pour être utilisable dans la thérapeuthique de l'envenimation, esl d'avoir un pouvoir antineurotoxique aussi élevé que possible. Ce pouvoir antineurotoxique s'obtient aisément en employant le venin de Cobra pour l'immunisation fondamentale des chevaux destinés à la production du sérum.

Le sérum antineurotoxique ainsi préparé se montre parfaitemenl capable d'empêcher tout accident d'intoxication à la suite (}('<■ morsures de Cobra, de beaucoup les plus fréquentes de l'Inde.

Il se montre de même très suffisamment efficace à l'égard des venins de Colubridae el de Viperidae don! l'activité neurotoxique peut entraîner la mort.

Mais il ne possède aucune action empêchante sur les effets locaux de Vhémorragine à laquelle certains venins de Viperidae

tels les Lachesis — doivent presque exclusivemenl leur nocuité.

Dans les pays où ces derniers reptiles sont très répandus, il es! donc nécessaire de ne pas se borner à vacciner les animaux producteurs de sérum contre la neurotoxine seule du venin de Cobra, par exemple : on devra préparer ces animaux en leur injectant — après les avoir immunisés contre le venin de Cobra, — des doses progressivement croissantes des divers venins provenant des serpents les plus répandus dans la région.

Rien n'est plus facile d'ailleurs que d'entraîner les animaux

vaccinés contre le venin de Cobra à supporter de fortes doses de venins de Lachesis, de Vipera russelii, <lc Crotalus, d'Hoplocephalus on de Pseudechis. En quelques mois on arrive à on obtenir des sérums 1res actifs sur ces divers venins.

En utilisant le cheval comme producteur d'antitoxine, j'ai préparé par celle méthode des sérums polyvalents capables d'empêcher l'action locale des venins de Viperidae et de supprimer in vitro leurs effets coagulants et protéolytiques sur le sang.

Malheureusement, quelque grande qu'ait été la complaisance des nombreuses personnes qui m'ont prêté leur très obligeant concours depuis quinze ans que j'étudie celle question, il m'a été impossible de me procurer des quantités suffisantes de venins de diverses origines pour fournir à chaque pays les sérums polyvalents qui correspondent à ses besoins particuliers. J'ai donc dû me borner à préparer surtout des antineurotoxines grâce aux abondantes provisions de venins de Cobra et de Bungarus que je dois à la libéralité du gouvernement de l'Inde française et à celle do mes élèves et amis qui dirigent actuellement les laboratoires coloniaux d'Indo-Ghine.

Du reste, la création récente des Instituts sérothérapiques <\o Bombay et de Kasauli Inde anglaise), de Sydney (Australie), de Sao-Paulo (Brésil) et de Philadelphie États-Unis rend aujourd'hui très facile l'approvisionnement régional de chaque pays en sérum antivenimeux spécifique ou polyvalent.

D'autres Instituts naîtront sans doute pour étendre les bienfaits d'une méthode dont l'efficacité est suffisamment évidente pour que son adoption s'impose à tous ceux que préoccupe la sauvegarde des existences humaines.

Il est difficile de préciser, en l'état actuel de nos connaissances sur 1rs toxines et les antitoxines, la nature des réactions qui se produisent dans l'organisme vivant sous l'effet du sérum pour empêcher l'action toxique du venin.

J'ai soutenu, il y a quelques années1, qu'il s'agissait là d'un phénomène purement physiologique, et j'envoyais la preuve dans ce t'ait que. si l'on mélange in vitro, en proportions déterminées, du venin et du sérum antivenimeux et qu'on chauffe ce mélange à 68 degrés pendant une demi-heure, l'injection du mélange chauffé tue les animaux comme si l'on inoculait le venin seul, quoique avec un retard notable. J'en concluais que, vraisemblablement, le sérum antitoxique ne modifie pas la toxine à laquelle il est mélangé, mais qu'il se borne à exercer parallèlement une action opposée en empêchant les effets nocifs. J'admettais donc qu'il ne se forme aucune combinaison chimique entre ces deux substances, ou. tout au moins, que la combinaison réalisée est très instable.

Plus tard, C. J. Martin et Cherry*, en répétant nies expériences, montrèrent qu'elles étaient bien exactes lorsqu'on chauffait le mélange venin -h antitoxine moins de Kl minutes après qu'il avail été effectué, mais que si l'on n'effectue le chauffage que 20 ou ."Il minutes plus tard, la toxicité du venin ne reparaît plus.

1. Annales de l'Institut Pasteur, 1895, n° 4. •'. Proceed. of the Roy. Soc, vol. 03. 1898.

D'autre part, les belles recherches de Kyes et Sachs, puis celles de Morgenroth, poursuivies sous la direction dEhrlich au laboratoire de thérapie expérimentale de Francfort, oui prouvé l'aptitude du venin à se combiner chimiquement avec certains éléments des sérums normaux, en particulier avec la lécithine, combinaison qui aboutit à la formation de lécithides hémolysants et non toxiques, la neurotoxine étant laissée libre.

11 semblait donc impossible de nier l'existence d'une réaction chimique entre le venin et le sérum, et celle-ci fut, jusqu'à ces derniers temps, considérée comme démontrée.

Nous verrons tout à l'heure qu'il n'en est rien. Mais essayons d'abord <lc préciser les lois qui régissent la neutralisation des quantités variables de venin par le sérum antivenimeux.

Lorsqu'on met en présence, dans une série de tubes à essai, une même quantité de venin de Cobra, par exemple la dose de (l gr. 00005 sûrement mortelle en "2 heures pour la souris, avec des quantités progressivement croissantes d'un sérum antivenimeux, par exemple 0 ce. (II. (I ce. 02, etc. 0 ce. 1, et qu'on inocule après 50 minutes de contact ces différents mélanges à une série de souris sous la peau, on voit que toutes celles qui reçoivent les mélanges contenant moins de (I ce. 05 de sérum succombent après des temps variables, tandis que toutes les autres résistent.

Il esl évident que, dans ces conditions, le sérum expérimenté s'esl montré capable de neutraliser in vitro, à la dose de (I ce. 05, (I gr. 00005 centimilligramm.es de venin.

Le même sérum devrait donc neutraliser (I gr. (101 de venin à la dose de 1 centimètre cube. c'est-à-dire que ce mélange injecté n la souris devrait èlre complètement inoffensif.

Or l'expérience montre qu'il faut en réalité mélanger à 0 gr. 001 de venin I ce. 2 de sérum pour que la souris inoculée résiste!

Ceci prouve que, dans le mélange initial de dur. 0000,'» de venin -+- (I ce. 05 de sérum, il restait une très minime quantité de venin

non neutralisé, ei que cette quantité de venin demeurée libre n était pas suffisante pour entraîner la mort de l'animal, ni même aucun malaise apparent. Multipliée par vingt, elle devient au contraire capable de produire des effets toxiques : c'est pourquoi lorsqu'on veut inoculer à une souris vingt fois la dose mortelle 0 gr. OOOOà neutralisée, it faut mélanger à cette dose vingt fois mortelle une dose de sérum un peu supérieure à vingt fois celle qui rend I) gr. (1000?) de venin inoffensif pour la souris, c'est-àdire I ce. "2.

Si, au lieu de se servir de la souris comme animal réactif, on emploie le lapin, on trouve que le même sérum neutralise suffisamment 0 gr. 001 de venin, à la dose de 0 ce. 75, pour que le mélange, inoculé au lapin, soit inoffensif. Il est clair que, dansée mélange, tout le venin n'a pas été neutralisé par le sérum, mais la petite quantité restée libre est incapable de produire des accidents.

Cette méthode des mélanges d'une même dose de venin à des quantités variables de sérum antivenimeux permet donc de mesurer très exactement, pour chaque échantillon de sérum, son pouvoir antiloxique in vitro. Mais il ne faut pas oublier que le chiffre obtenu nest valable que pour Vespèce animale à laquelle les mélanges ont été inoculés.

J'ai déjà dit (chap. VIII) qu'il existe un parallélisme assez étroit entre l'action neurotoxique des venins et leur action hémolytique, et j'ai établi que, pour que la dissolution des globules rouges sensibles puisse se produire sous l'influence du venin, il est indispensable que la réaction ail lieu en présence de sérum normal, les venins restant inactifs sur les hématies débarrassées de sérum par plusieurs lavages et centrifugations successifs.

Preston Kyesa très bien expliqué ce phénomène en montrant que le venin se combine aux lécithines du sérum ou à celles qui sont

contenues dans le stroma globulaire, pour constituer un lécithide hémolysant.

La connaissance de ce fait permet de déterminer, par une méthode très simple et élégante, el avec une approximation suffisante dans la pratique, le pouvoir antitoxique d'un sérum antivenimeux par la mesure de son pouvoir antihémolylique* .

A cet effet, il suffit de faire agir des doses variables de sérum sur une même quantité de sang de cheval ou de rat défibriné, qu'on additionne ensuite d'une dose constante de venin. On emploie par exemple une dilution à 5 pour 100 de sang de cheval défibriné, qu'on réparti! à la dose de 1 centimètre cube dans une série de tle tubes à essai. A chacun de ces tubes, on ajoute des quantités progressivement croissantes du sérum à titrer, en commençant par II ce. 01. (I ce. 02, 0 ce. 05, etc., jusqu'à 0 ce. 1. In tube témoin ne reçoit pas de sérum.

On introduit ensuite dans tous les tubes (I gr. IHI01 décimilligramme de venin et (I ce. 2 de sérum normal de cheval, privé d'alexinepar un chauffage préalable d'une demi-heure à 58 degrés.

A la température de l(i degrés environ, l'hémolyse commence à se manifester dans le tube témoin en là à 20 minutes. Elle se produit dans les autres tubes avec un retard d'autant plus grand que la dose <le sérum ajouté est plus considérable. On noie ceux dans lesquels elle ne se produit pas après 2 heures.

L'expérience montre qu'on peut considérer connue bons pour l'usage thérapeutique les sérums qui. à la dose de (i ce. lia. empêchent complètement l'hémolyse par 0 ixv. 1)001 de venin de Cobra, de Bungarus, etc., el ceux qui. à la dose de 0 ce. 7 empêcheni l'hémolyse par 0 gr. 001 de venin de Lachesis ou de Vipera berus.

Par une méthode calquée sur la précédente, il esl également

1. Calmette, Comptes rendus Acad. des Sciences, 1902, ir 24. — Preston Kyes, Berlin. Klin. Woch., 1904, ir 19.

possible de mesurer l'activité antihémorragique d'un sérum antivenimeux, car le parallélisme qui existe entre l'action antineurotoxique ei l'action antihémolytique des venins se retrouve, ainsi que j ai jm le constater avec Noc, entre l'action antihémorragique et 1 action antiprotéolytique de ces mêmes venins.

Or l'action antiprotéolytique se détermine aisément au moyen d'une série de tubes à essai dans lesquels on verse une même quantité de bouillon gélatine à 20 pour 100, rendu imputrescible par un peu de thymol. La gélatine étant maintenue liquide à l'étuve, on verse dans chaque tube une quantité croissante de sérum. On ajoute ensuite partout la même dose de venin, soit 0 gr. 001.

Les luîtes sont portés à l'étuve à 36 degrés pendant (i heures. On les relire ensuite ei on les immerge dans un bain d'eau froide. On note ceux dans lesquels la gélatine se solidifie el on établit ainsi la dose de sérum antivenimeux qui empêche la protéolyse de cette substance.

Ces diverses méthodes de contrôle permettent de vérifier très exactement l'activité des sérums antivenimeux sans qu'il soit nécessaire de recourir à l'expérimentation sur les animaux.

Dan- un très important mémoire sur la reconstitution des toxines d'un mélange toxine -f- antitoxine, J. Morgenroth* a prouvé que le venin, neutralisé par le sérum antivenimeux, peut être dissocié de sa combinaison au moyen d'un artifice qui consiste à ajouter à celle-ci une faible quantité d'acide chlorhydrique. Des expériences antérieures de Kyes avaient établi : 1" Que le sérum antivenimeux, dont l'action antitoxique est si manifeste lorsqu'on le mélange in vitro au venin de Cobra, reste tout à l'ait inactif lorsqu'on le met en présence de la combinaison lécithine H- venin, c'est-à-dire du Cobra-lécithide ;