TRACÉ DES COURBES

Le Rubiazol-C, contrairement à beaucoup d’autres sulfamides, (voir page 12) nous a donné des courbes en S typiques: Le départ se fait le long de l’axe des abscisses, puis après la vingtième heure en général, lä vitesse augmente, elle augmente donc avec la quantité éliminée. passe un maximum au point d’inflexion pour décroître ensuite et tendre vers zéro, en même temps que la quantité tend vers sa limite.

L'interprétation mathématique entière du phénomène exigerait une documentation précise sur l'absorption, les lieux de stockage, la marche des métabolismes, en particulier du métabolisme d'acétylation.

Nous connaissons par les recherches de R. Fabre (8) et de ses collaborateurs la lenteur de l'absorption sanguine et lymphatique chez le chien anesthésié et cathetérisé. L’absorption de 5 grs. de sulfanilamide par voie stomacale accuse un bref maximum de concentration de 0,01 gr. par litre dans le sang, puis la concentration sanguine se fixe, 7 heures après, vers 0,005 gr. pour 100 cc. de sang, et 0,004 gr. pour 100 cc. dans la lymphe. Ceci nous montre que l’absorption par les voies sanguines et lymphatiques intestinales est assez lente, et maintient dans le sang et la lymphe, issues des intestins, un taux d'absorption faible et prolongé.

Il est probable que l'absorption du Rubiazol-C ne suive pas exactement ce processus, mais il ne peut s’en éloigner beaucoup; une durée de 7 heures est encore bien loin de la fin de l'absorption intestinale de ce genre de médicaments. Nous pensons qu’elle se manifeste encore à la trentième heure.

L’absorption intestinale est néanmoins la base du phénomène entier, il y aurait encore beaucoup à connaître sur la localisation et le mode de stockage, sur l'invasion et l’évasion hors des tissus et organes. Ces données nous manquent encore absolument, et s’il en existe, elles ne suffisent pas à ce que la Cinétique puisse en tirer des coefficients.

Si dans le cas présent nous ne pouvons pas atteindre le but idéal et déterminer par le calcul, les coefficients des invasions et

évasions intérieures, nous pouvons tout de même pousser plus loin que d'habitude, les calcuis généraux et les interprétations.

L'expérience montre en effet, qu'à l'inverse des corps analogues (prontosil) qui l'ont précédé dans la thérapeutique, le Rubiazoi-C re colore pratiquement pas les urines. Il reste oomme inconnue, la période d'absorption per os qui produit un retard à l'élimination.

La courbe ne monte pas franchement avec une pente à l’origine (protorrhée) mais, au contraire, elle ne s'élève graduellement que vers la vingtième heure. Le point d’inflexion qui correspond à la vitesse d'élimination la plus grande se Situe vers la trentième heure, enfin la vitesse diminue, la courbe s'infléchit et tend peu à peu vers la limite, après 180 heures pour l'essai sur 4000 mgrs. (voir graphique Vi).

Les Rubiazol-C se prête donc très bien à l’étude détaillée du métabolisme et du déroulement de la courbe d'élimination. Nous pouvons reconnaître et suivre les perturbations de l'absorption, du stockage, sur la courbe de l'élimination totale (T) et celles du métabolisme (d’acétylation) grâce à la courbe de l’élimination sulfamidée (S).

Du point de vue du calcul complet des courbes, la représentation mathématique exigerait la combinaison de trois ou quatre exponentielles, les unes positives, les autres négatives. Malheureusement nous ne possédons pas encore des techniques de calcul permettant la détermination des coefficients et des exposants des exponentielles à partir de ces graphiques.

Nous allons donc présenter l'analyse des courbes de la façon suivante:

L'approche de la limite QCC doit étre l'exponentielle simple de l'élimination toute pure. Elle se produirait seule dans le cas d’injection intraveineuse. (ce qui ne se fait pas pour le Rubiazol-C, mais a été fait par M°'° Alline pour d’autres sulfamides). Nous nous proposons de déterminer graphiquement et par le calcul ce que serait cette élimination débarassée de l'absorption préalable. À cet effet nous pouvons tracer la tangente à la courbe par le point d’inflexion, elle coupe l’axe des abscisses à un temps que nous appelons «le pied» de l’exponentielle d'élimination. Comptés à partir de cette valeur, les temps successifs doivent satisfaire à une exponentielle simple dont la forme sera pour un pied de vingt heures

LE 0) Q — QC |1 — « Nous aurons à reconnaître si pour des temps nettement SUpé-

rieurs à vingt heures, notre hypothèse est bien en accotd avec l'expérience.

Le point d'inflexion des courbes expérimentales se situe vers trente heures. Dans cet intervalle de temps la courbe exponentielle calculée va se trouver en dessous de la courbe expérimentale, pour venir se raccorder avec elle un peu plus tard, vers le temps 4U ou 80, selon les doses. Dans cette partie de la courbe, l'élimination vraie est donc bien en dessus de la forme exponentielle simple terminale. Il y a là un fait nouveau, très apparent chez le Rubiazol-C.

L'élimination se trouve être pendant très longtemps sous l'in- Îluence de l'absorption et du stockage avant de devenir enfin une élimination toute pure.

Entre le temps 0 et 20 heures, c’est à dire, durant presque une journée, l'élimination reste très faible. C’est pendant cette période que l'organisme absorbe le médicament par la voie digestive, mais Surtout procède à la répartition et au stockage du médicament. La comparaison entre les tracés T et S nous dira si le métabolisme est intense ou non durant cette longue période.

Il faudrait pouvoir calculer la durée de l’absorption per os! En ce qui concerne les suliamides ordinaires, leur solubilité rend leur diffusibilité très grande, comparable à celle de l'alcool ou de l’urée (31). Pour le Rubiazol-C la solubilité est nettement plus faible et il y a lieu de prévoir un ralentissement de sa diffusibilité. Cependant dans l'usage thérapeutique où on cherche un effet aussi immédiat que possible, on fait usage successivement d’une dose forte initiale, pour obtenir un certain taux de concentration sanguine, puis on s'adresse à des prises ultérieures d'entretien, plus faibles. Nous ne pensons pas cependant que l'effet thérapeutique met 14 à 20 heures pour se manifester. Il est donc possible que l'absorption gastro-intestinale dure quelques heures, mais que le stockage s'oppose à l’élimination durant plus de dix heures. Il est d'usage aussi d'admettre que l'élimination urinaire, quoique prédominant beaucoup dans le cas qui nous intéresse, n'est pas seule en jeu, ce qui fait le complément de cette élimination, se retrouverait dans l’évacuation intestinale. (voir page 55). Il y a aussi une destruction par oxydation et rejet à l'extérieur sous forme de dérivés sulfoconjugués.

Il résulte de cette discussion que:

1) La quantité totale d’élimination urinaire n’est qu'une partie de la quantité absorbée.

2) La proportion éliminée en sulfamide peut être variable avec le stade de l’élimination et la dose. Nous aurons ainsi une idée de l’activité métabolique de l’organisme.

3) Le stade d'absorption se traduit par une élimination tardive, presque nulle pendant 15 heures.

4) Le stade de stockage doit perturber encore longtemps l'élimination. La durée peut varier avec la dose.

5) L'élimination toute pure, exponentielle simple, n'apparaît qu'à la fin. Mais c’est par là qu’il faut commencer et déterminer le coefficient QCQ et l’exposant À qui donnent une logarithmique bien rectiligne.

Les chiffres qui permettent l'obtention de cette droite sont peu variables, de petits écarts sur la valeur-limite QSQ, que l’on est bien obligé d’extrapoler graphiquement, peuvent donner de fortes déformations de la droite et faire apparaître sur les derniers points une courbure vers le haut ou vers le bas. Une suite d’essais de calcul avec des valeurs croissantes ou décroissantes pour QCC©. tout en restant dans les limites plausibles, finit par donner une bonne droite.

Il peut paraître arbitraire de se donner pour but l'obtention d’une logarithmique absolument rectiligne, mais cela repose sur les vues des théoriciens dont voici l’essentiel:

La vitesse de passage d’une substance dissoute à travers une membrane est proportionnelle à la différence de concentration de part et d’autre de cette membrane. Cette loi très simple conduit à l’équation différentielle fondamentale pour une seule diffusion. Or il faut envisager une cascade de diffusions: passage du contenu de l’intestin dans le système circulatoire, de ce dernier aux lieux de stockage, passage du sang dans l'urine à travers les systèmes d'élimination, passage des lieux de stockage dans le sang, du sang vers les lieux de métabolisme, enfin du transport et de l’élimination des métabolites eux-mêmes. Le système des équations différentielles qui expriment successivement ces passages peut être résolu en une expression exponentielle à plusieurs termes. (au moins 3) Plusieurs de ces termes deviennent négligeables au fur et à mesure que le temps s'écoule, il en subsiste un seul, qui est le terme de l'élimination toute pure. Notre maître M. Lapp, a fait observer que la connaissance de ces coefficients ne préjuge en rien du mécanisme de l’élimination, on ne possède donc qu'une valeur numérique. Il faut d’autres expériences pour savoir, si le débit du rein règle l’élimination ou bien, au contraire, si le rein étant très perméable, le rythme de l'élimination représente celui de l'évasion du produit en dehors des lieux de stockage?

Ayant tracé les courbes T et S de l'élimination pour les 4 doses choisies de 200, 1000, 2000 et 4000 mgrs., nous nous sommes efforcés de bien mettre en évidence les 3 phases, d'absorption, de stockage et d'élimination, et pour cette dernière tout au moins, d'établir les formules qui la représentent.