PÉRIODE EXPÉRIMENTALE

La vaccination antivariolique et l’inoculation préventive du cow-pox n’étaient qu’une coutume empirique, lorsque Jenner, de 1781 à 1798, en étudia méthodiquement les résultats. Jenner fut l’apôtre et non l’inventeur de la vaccination antivariolique par le cow-pox.

3" PÉRIODE PASTORIENNE

Les recherches de Davaine, en 1863, sur la bactéridie charbonneuse et la découverte par Robert Koch, en 1876, de la spore du charbon firent entrer l’étude des maladies

infectieuses dans uiie nouvelle phase : la vaccination par des cultures microbiennes atténuées. C’est en 1879 que Pasteur découvrit, à la suite d’une circonstance toute fortuite et dont un esprit moins inventif n’eût pas tiré parti, le vaccin du choléra des poules. Lorsqu’en rentrant de vacances, Pasteur et ses collaborateurs, Chamberland et Roux, examinèrent les cultures qu’ils avaient laissées dans le laboratoire, ils constatèrent que ces cultures étaient devenues inoffensives. Pasteur eut l’idée géniale d’étudier l’action de ces cultures dépourvues de virulence ; il constata qu’elles avaient la propriété de vacciner les animaux sains.

C’est ainsi que Pasteur découvrit ces deux grands principes : 1° l’atténuation des virus; 2° les propriétés vaccinantes des virus atténués.

Pasteur, poursuivant ses recherches sur l’atténuation dns virus, découvrit, en 1881, avec Roux et Chamberland, le vaccin du charbon et, en 1883, avec Thuillier, le vaccin du rouget du porc.

L’IMMUNISATION.

C’est à Pasteur également qu’appartient la gloire d’avoir découvert le vaccin de la rage.

Cette découverte fut provoquée, comme celle du vaccin du choléra des poules, par une circonstance à laquelle tout autre que Pasteur n’aurait attaché aucune importance.

Pasteur était arrivé à créer, par des passages successifs chez le lapin, un virus rabique hypervirulent. Ce virus renforcé, lorsqu’on l’inocule dans le cerveau, tue le lapin en sept jours, tandis que le virus de la rage du chien le tue en quinze jours seulement. On sait que le microbe de la rage est encore inconnu. Roux, qui recherchait ce microbe, conservait aseptiquement des moelles rabiques suspendues dans des flacons stérilisés où il plaçait, pour absorber l’humidité, de la potasse caustique. Un jour Pasteur, voyant un garçon de laboratoire chargé de ces bocaux qu’il devaitjeter, les fit placer dans son laboratoire pour en étudier le contenu.

Les bocaux étaient datés : les moelles conservées depuis plus de vingt-huit jours avaient perdu toute virulence ; les moelles moins an-

ciennes possédaient uijie virulence atténuée,et les plus récentes une virulence normale. Pasteur inocula, de deux en deux jours, à des chiens, une émulsion de moelles très faiblement virulentes, puis des moelles de moins en moins anciennes et enfin la moelle d’un lapin rabique mort sept Jours après l’inoculation du virus renforcé qu’il avait découvert. Les obiens ainsi traités résistèrent à l’inoculation de la rage des rues. Il fitsa première tentative de vaccination antirabique chez l’homme, après avoir pris l’avis du professeur Vulpian, sur le Jeune berger Jupile, qui fut immunisé malgré la gravité de ses morsures. La méthode de Pasteur a sauvé des milliers d’individus, voués à une mort horrible. Ce n’est cependant qu’au bout de dix-sept ans que sa découverte fut acceptée à Berlin.

Je citerai, pour être bref, la vaccination contre le charbon symptomatique , découverte en 1883 par Arloing, Cornevin etThomas; la vaccination contre la peste, découverte en 1895 par Yersin, Roux et Calmette, et la vaccination contre la péripneumonie des

L’IMMUNISATION.

bovidés à l’aide du virus filtré, et contenant le microbe, presque invisible,qui a été découvert par Roux, Nocard et Borrel en 1898.

D’autres tentatives analogues de vaccination par des cultures microbiennes, atténuées par l’action de la bile de bœuf ou tuées par la chaleur, ont été entreprises, en 1884, parFerran, de Barcelone, contre le choléra, et, en 1896, par Pfeiffer et Kolle contre la fièvre typhoïde. En 1897, Hafkine reprit les expériences sur la vaccination antipesteuse et, en 1900, Wright prétendit avoir vacciné, contre la fièvre typhoïde, par un procédé analogue à celui de Pfeiffer et Kolle, les habitants de la ville de Ladysmith, alors assiégée par les Boers. Mais les résultats obtenus ne peuvent pas être considérés comme suffisamment démonstratifs. On peut faire la même critique au sujet de la bovovaccination de Behring par l’inoculation du bacille de provenance humaine.

La vaccination par les toxines microbiennes, c’est-à-dire par les injections d’un bouillon de culture, filtré et privé de bactériesy

60 DEÜXTÈME LEÇON.

a été obtenue pour la première fois en 1886 par Salmon et Smith contre le choléra du porc. Charrin réussit à vacciner, par cette méthode, des animaux contre l’infection pyocyanique. Chamberland et Roux préparèrent également des vaccins efficaces avec les toxines du vibrion septique et du charbon symptomatique.

' La découverte delà tuberculine par Robert Koch, en 1890, marqua une nouvelle étape dans la thérapeutique bactérienne. La tuberculine a déterminé des accidents graves parce qu’elle a été expérimentée à des doses beaucoup trop considérables. Le phénomène de Koch, c’est-à-dire la réaction des tissus atteints de lésions tuberculeuses sous l’influence de l’injection d’une très petite quantité de tuberculine, a ouvert en thérapeutique bactérienne une voie nouvelle. La tuberculine fut prématurément condamnée ; Verneuil l’a surnommée la Koch-ine. Nocard et Roux, après avoir reconnu la constance de l’élévation thermique provoquée par l’injection de la tuberculine chez les bovidés, appliquèrent

L’IMMUNISATION.

cette méthode au diagnostic de la tuberculose latente des vaches laitières. En 1891, Hellmann découvrit dans le bouillon de culture du bacille de la morve une toxine très voisine de la tuberculine : la malléine. Nocard démontra que l’épreuve de la malléine permettait de reconnaître chez le cheval et l’âne la morve latente.

Les recherches de V. Pirket, Wolff et Cal-< mette aboutirent enfin en 1907 à la découverte de l’ophtalmo-diagnostic et du cuti-diagnostic de la tuberculose chez l’homme.

Sérothérapie.

A côté de la vaccination par les cultures microbiennes atténuées et par les toxines microbiennes, nous devons étudier la vaccination par le sérum des animaux immunisés.

Behring et Kitasato constatèrent, en 1890, que le sérum sanguin des lapins immunisés contre les toxines tétanique et diphtérique neutralisait in vitro de grandes quantités de ces toxines. Ils remarquèrent ensuite que

62 DEUXIÈME EEÇON.

rinjection du sérum d’un animal immunisé préservait un animal neuf. Roux, s’inspirant de ces recherches, réussit à préparer en 1893 un sérum antidiphtérique très actif.

11 en fit l’application à la thérapeutique de la diphtérie chez l’enfant, et présenta, en 1894, au Congrès de Budapest, les résultats remarquables qu’il venait d’obtenir dans plus de 300 cas de diphtérie. Nocard et Roux, en 1895, réussirent à préparer le sérum antitétanique, qui est très actif à titre préventif, c’est-à-dire à la condition d’être injecté avant l’invasion du tétanos. Calmelte prépara la même année le sérum antivenimeux.

La méthode de Behring et Kitasato fut essayée contre tous les microbes connus ; les bactériologistes se rendirent compte, après de nombreux insuccès, qu’autant la préparation des sérums antitoxiques est facile si l’on suit une bonne technique, autant il est difficile d’obtenir des sérums àntimicrobiens.

C’est ainsi que la plupart des sérums antimicrobiens qui ont été expérimentés, le sérum antistreptococcique de Marmorek, le sérum

L’IMMÜNISATION.

antigonococcique de Christmas, le sérum antipneumococciqne de Vailiard, les divers sérums anti-slapliylocoeciques, les sérums anticharbonneux, anticholériques et antipesteux sontdoués d’un pouvoirthérapeutique très médiocre : ou bien ils n’ont aucune action appréciable, ou bien ils n’agissent qu’au début de l’infection et à la condition d’être injectés à des doses considérables. La spécificité des sérums antiméningococciques est encore plus problématique. La plupart de ces sérums agissent d’une manière identique, par injection intrarachidienne, parce que cette action consiste dans une simple stimulation des phagocytes par le sérum de cheval. Nous retrouverons cette action stimulatrice de certains sérums d’origine animale, e‘n étudiant la vaccination du cobaye contre la péritonite typhique ou cholérique, par l’injection préventive de 2 cc. de sérum de cheval ou de sérum humain.

Ces tentatives multiples de sérothérapie ont mis en évidence des accidents jusqu’alors inconnus et nommés d’abord « accidents sé-

riques ». On a constaté qu’une seule injection de sérum animal pouvait provoquer de la fièvre, des érythèmes polymorphes, de l’urticaire et des douleurs articulaires. On a observé, en outre, que des malades, après avoir reçu en quelques semaines un certain nombre d’injections de sérum équin, présentaient des œdèmes, des thromboses et des accidents toxiques.

Nous étudierons ces accidents à propos de T anaphylaxie, dénomination qui signifie le « contraire de la protection », et sous laquelle ils ont été groupés depuis les travaux des professeurs Richet et Portier.

Mécanisme de l’Immunisation.

Le mécanisme de l’immunisation est demeuré très obscur jusqu’à la découverte de certains anticorps par Metchnikoff et son élève Bordet, en 1895.

Le rôle des phagocytes est facile à mettre en évidence dans l’immunisation contre les poisons chimiques. Nous avons cité, àpropos

L’IMMUNISATION. 63

de l’immunité naturelle du lapin contre l’atropine, le rôle des leucocytes, qui absorbent le poison injecté sous la peau et l’empêchent d’atteindre le cerveau. Il est facile de vacciner le lapin ou le cobaye contre Farseniç. Besredka constata qu’en injectant au lapin des doses d’arsénite de potassium qui déterminent la mort en inoins dé 24 heures, les animaux présentent une diminution des leuco^ cytes dans le sang, tandis que les doses non mortelles provoquent l’hyperleucocytose.

Lorsqu’on possède des lapins vaccinés contre des doses mortelles pour le lapin neuf, si l’on injecte à la fois une dose toxique pour le lapin neuf à des lapins vaccinés et à des lapins neufs, ces derniers meurent avec hypoleucoc^tose et les premiers, qui survivent, présentent de l’hyperleucocytose. Si l’on saigne un de ces animaux à blanc, comme dans les expériences de Calmette sur l’atropine, on retrouve l’arsenic dans les leucocytes. Ces derniers agissent ainsi de la même manière dans l’immunité contre les poisons solubles et dans l’immunité contre les pnisons peu

solubles, êomnie le trisulfure d’arsenic, expérimenté par Besredkn.

Marchoux a démontré pour le lapin, animal très sensible au charbon, que, chez les sujets ayant reçu la veille du sérum anticharbonneux, l’introduction des bactéridies dans le péritoine est suivie de leur absorption immédiate par les leucocytes.

~ La vaceination contre les toxines micro-, biennes-se produit-par le même mécanisme que la vaccination contre les poisons minéraux solubles. Il en est de même de la vaccination contre certains virus inconnus, comme la vaccination contre la rage. Si l’on excepte l’hypersensibilité exceptionnelle du cobaye au charbon, —puisque, d’après Watson-Cheyne, il succombe à l’inoculation d’une seule bactéridie, — il est exceptionnel que l’on ne puisse pas trouver, pour un poison minéral, végétal, pour un venin, pour une toxine ou pour un microbe, une dose assez faible pour être offensive, où bien un procédé d’atténuation suffisant pour modifier la réceptivité. C’est ainsi que l’on

L’IMMUNISATION.

observe des exemples d’accoutumance remarquable à certains agents minéraux chez' des organismes inférieurs tels que les myxomycètes, que j’ai déjà signalés à cet égard.

- Les plâsmodes de Physarum, qui se rétractent devant l’acide arsénieux, peuvent •être accoutumés à une solution faible de cet acide. Cette accoutumance est une véritable vaccination. Certains plasmodes se rétractent devant une solution de glucose à 1/4 p. 100. .l’ai déjà dit qu’on peut accoutumer les mêmes plasmodes à supporter une solution de glucose à 2 p. 100. De tels plasmodes sont modifiés dans leur état biologique et se rétractent devant l’eau distillée.

Metchnikoff est arrivé à démontrer qu’il suffisait d’altérer la fonction phagocytaire pour faire disparaître chez la grenouille et chez la poule l’immunité naturelle contrele charbon.

Chez la grenouille, on paralyse les phagocytes en portant progressivement l’eau du bocal à une température voisine de 37®. Chezla poule on obtient un résultat analogue soit ên immergeant les pattes et les cuisses dans de

l’eau froide, soit en administrant de l’antipyrine ou du chloral.

Robert Koch a démontré, en 1884, qu’on pouvait rendre le cobaye sensible à l’injection iütrajéjunale du bacille virgule, en le soumettant une demi-heure auparavant à une injection intrapéritonéale de teinture d’opium.

Ayant répété à cette époque l’expérience de Koch dans le laboratoire du professeur Cornil, je me suis rendu compte que l’observation de Koch était inexacte en ce qui concerne l’action de l’opium. Koch ignorait certainement l’immunité du cobaye contre l’opium et ses alcaloïdes. J’ai constaté que l’opium, employé seul à fortes doses, ne facilitait pas l’infection cholérique et qu’on pouvait obtenir au contraire cette infection par la voie gastrique en injectant deuxjours de suite, à des cobayes nourris de son et déliait, 1 cc. 2 à 1 cc. 4 d’alcool à 40° (titre de l’alcool de la teinture d’opium employée par Robert Koch) par 100 grammes du poids de l’animal. Après 3 ou 4 jours de cette préparation, l’animal succombe, lorsqu’on lui injecte successivement

L’IMMUNTSÆTION.

dans l’estomac, avec une petite sonde, une certaine quantité de carbonate de soude à l p. 100 et, une demi-heure après, une culture pure de bacilles virgule. L’alcool agit en paralysant les phagocytes. J’ai publié ces recherches, en juillet 1885, dans \es Archives de Physiologie, où j’ai décrit en même temps la transformation du bacille virgule en granules dans les vieilles cultures. L’erreur de Koch a prévalu et, en 1898, Cantacuzène et Georghie wsky continuaient encore à attribuer, dans l’expérience de Koch, le sommeil des cobayes et la paralysie de leurs phagocytes à l’action narcotique de l’opium.

Metchnikoff, dans une pensée de haute philosophie, a comparé l’accoutumance aux poisons et aux virus à l’accoutumance aux traumatismes. Il en est de même, dans le domaine psychique et sentimental, de l’accoutumance d’un être, primitivement raffiné, à une situation morale et matérielle misérable. Ces diverses accoutumances sont des adaptations de la sensibilité cellulaire dans toutes ses modalités. Pour ce qui concerne les traumatismes.

un exemple des-plus curieux est l’accoutumance des lapins aux percussions brusques sur la région lombaire, qui déterminent au début la paralysie du train de derrière : au bout de quelque temps, l’animal s’habitue à ces percussions et la moelle les supporte sans que sa fonction soit altérée.

L’immunisation cependant n’est sujette à aucune règle. L’infection streptococciquepeut se reproduire à des intervalles variables et la dernière atteinte peut être mortelle. L’immunisation contre le staphylocoque peut se produire chez les furonculeux, mais elle n’est que momentanée. Dans quelques maladies infectieuses chroniques, par exemple dans l’actinomycose, la lèpre et le cancer, il ne paraît pas se produire d’immunisation, même momentanée, et une nouvelle inoculation, survenant au cours de l’infection, aggrave presque sans exception l’état du malade. Pour la tuberculose, cette immunisation paraît se produire dans certaines conditions, assez exceptionnelles chez l’homme.

Nous reviendrons sur ces particularités et

L’IMMUNISATION.- 71

nous démontrerons que l’absence d’immunisation naturelle dans ces maladies infect; lieuses chroniques peut être attribuée à l’inaction relative des microphages en présence du microbe pathogène.

■ La découverte des sérums antitoxiques a fourni aux partisans de la théorie humorale de l’immunité, et particulièrement à l’école allemande, de nombreux arguments contre la théorie cellulaire ou théorie de la phagocytose. On invoqua, pour expliquer la destruction des microbes, l’action bactéricide du sérum sanguin de certains animaux. Par exemple, le sérum sanguin du rat ou du lapiû détruit in vitro la bactéridie charbonneuse ^ Pfeiffer a démontré que le sérum des cnbayes vaccinés contre le choléra, lorsqu’on y,ajoute in vitro une petite quantité de vibrions cholériques, dissout ces‘ vibrions. Si l’on injecte unè certaine quantité de culture de bacilles virgule virulents dans le péritoine d’un cobaye vacciné et si l’on prélève rexsudatau bout dé quelques minutes, on ne trouve pas de leucocytes,et les vibrions sont transformés en gra-

nules qui se colorent à peine par le bleu de méthylène. Ehrlich a démontré de son côté queles antitoxines du sérum d’un animal immunisé neutralisaient m vitro Ih toxine correspondante. Il a découvert également qu’on pouvait vacciner les animaux contre des toxines végétales, telles que la ricine, l’abrine et la robinet

Phisalix et Bertrand, en 189.4,et Calmette, la même année, ont appliqué cette méthode à la vaccination contre le venin des serpents. Mais les expérien-ces sur les toxines végétales n’ont pas donné des résultats identiques à ceux que l’on avait obtenus avec les antitoxines tétanique et diphtérique, qui neutralisent in vitro la toxine correspondante. Le sang des grenouilles vaccinées contre l’abrine par Calmette etDeléarde ne semontre pas antitoxique vis-à-vis de l’abrine, et il est incapable de neutraliser in vitro la dose mortelle pour la grenouille. D’autre part, le sang de ces grenouilles, vaccinées contre l’abrine, tue la souris avec les symptômes de l’intoxication par

1, Toxines du Ricin, du Jequirity et de l’Acacia blanc.

I/IMMUNI SATION.

l’abrine, à laquelle cet animal est très sensible.

Metchnikoff a répondu victorieusement à tous les arguments des partisans de la théorie humorale. Il a démontré que le sérum durât, animal sensible au charbon, détruit in vilro la bactéridie, tandis que l’animal inoculé succombe ; il en est de même pour le lapin. Cette particularité s’explique par la présence du ferment bactéricide des microphages dans le sérum extravasé. Le ferment bactéricide est physiologiquement contenu dans les microphages. Le rat et le lapin, inoculés du charbon, meurent parce que leurs leucocytes sont incapables d’englober la bactéridie charbonneuse ; l’englobement se produit au contraire,comme l’a démontré Marchoux, en 1893, lorsqu’on injecte préalablement à l’animal du. sérum anti-charbonneux

Le ferment des microphages, qui demeure intracellulaire tant que les leucocytes sont entraînés par le torrent circulatoire, diffuse au contraire dans le plasma dès que les phacocytes ont subi une altération quelconque.

Le chien est réfractaire au charbon parce

que ses microphages englobent immédiatement la bactéridie ; or le sérum du chien ne possède pas in vitro, contre ce microbe, les propriétés bactéricides du sérum du rat et du lapin, animaux sensibles au charbon. L’immunité antimicrobienne est donc bien nettement en rapport avec l’activité des phagocytes.

Metchnikoff a donné également une explication du phénomène de Pfeiffer : l’injection d’une culture microbienne dans le péritoine d’un cobaye non préparé provoque immédiatement une détérioration des leucocytes, suivie de phagolyse, et les ferments bactéricides sont mis en liberté. Metchnikoff a dér montré qu’on pouvait empêcher la phagolyse en injectant vingt-quatre heures auparavant du bouillon peptoniséet salé. Chez les cobayes préalablement vaccinés contre le choléra et soumis à l’injection intrapéritonéale Me bouillon salé, on observe une leucocytose considérable; les leucocytes englobent immédiatement le bacille virgule et le détruisent-par phagocytose sans que l’on puisse observer.la production extracellulaire des granules, qui

L’IMiMÜNlSATION.

a lieu chez les cobayes non soumis à cette injection. En effet, chez ces animaux, le bacille virgule est attaqué par la microcytase, mise en liberté par suite de la phagolyse.

Les expériences sur l’absence de pouvoir antitoxique du sang des grenouilles vaccinées contre l’abrine démontrent que l’état d’immunité est également dû, dans la vaccination contre les,toxines, à l’action des phagocytes ; ces cellules s’accoutument à absorber les toxines végétaleset aies détruire, comme elles le font pour les poisons minéraux solubles.

Le mécanisme de l’immunisation demeurait cependant très obscur, et on ne pouvait pas expliquer comment la répulsion des phagocytes, dans la réceptivité, se transformait en attraction dans l’état d’immunité. Nous avons vu que ce problème a été résolu en 1895 par Metcbnikoff etBordet.Ils ont démontré que, pendant l’immunisation, des substances nouvelles sont élaborées parles phagocytes ; ces substances sont diffusibles ; elles sont également distinctes du fermentphagocytaire. Leur rôle est de provoquer l’attraction réciproque

des phagocytes et des cellules microbiennes.

De nombreuses expériences ont démontré que le pouvoir bactéricide du sérum dans l’immunité naturelle est presque inséparable de la diffusion des ferments phagocytaires, qui a lieu soit hors de l’organisme, après l’extravation du sang, pendant la formation du caillot, soit, chez l’animal vivant, dans le péritoine, par exemple, par suite de la phagolyse. Au contraire, dans l’immunité acquise, on voit croître dans des proportions considérables les propriétés bactéricides et agglutinatives des humeurs.

Bordet a démontré qu’il était possible, en chauffant le sérum des animaux vaccinés pendant une demi-heure à la température de 56°, dé faire disparaître le pouvoir bactéricide du séruin. Ce liquide conserve cependant un pou- ‘ yoir agglutinatif spécifique contre le microbe qui a servi à la vaccination. Lorsque le sérum d’un animal immunisé est additionné du microbe pathogène, avant chauffage à o6°, on constate la destruction rapide des microbes.

Au contraire, si l’on chauffe préalablement ce

L’IMMUNISATION. 77

sérum à 56’', l’agglutination seule se produit, et l’on n’observe la dissolution des microbes que si l’on ajoute une petite quantité de sérum d’un animal neuf, non chauffé, dont la microcytase a conservé son pouvoir dissolvant.

Bordet, après avoir démontré la dualité du pouvoir bactéricide des humeurs des animaux immunisés, a constaté que la quantité de ferments leucocytaires nécessaires à la dissolution des microbes était identique avant et après l’immunisation, tandis que la substance nouvelle, nommée par lui substance sensibilisatrice, et qui est douée de propriétés spécifiques, était d’autant plus abondante que l’on poussait plus loin l’immunisation. C’est ainsi que les sérums antitoxiques, le sérum antidiphtérique et le sérum antitétanique, par exemple, peuvent posséder un pouvoir immunisant très variable, suivant la méthode employée et d’après la réaction individuelle de l’animal. Cette substance sensibilisatrice ou thermostabïle (qui n’est pas détruite par le chauffage à 56°) a été nommée 'É également substance intermédiaire et ambo-

,78 û;eüxièm,e leçon.

cepteur, parce qu’elle doit s’interposer entre le microbe et le fermènt leucocytaire pour la production de la bactériolyse.

Il est très facile d’étudier la formation de la sensibilisatrice, en vaccinant un lapin contre les hématies du mouton. Il suffit d’injecter sousda peau d’un lapin, à deux jours d’intervalle, 2cc. d’une : émulsion de sang de mouton défibriné dans l’eau salée isotonique, pour produire dans le sérum de cet animal une hémolysine spécifique. Si on recueille huit jours après le sérum d’un lapin ainsi préparé, on constate que, ce sérum, non chauffé, dissout rapidement les hématies du mouton.; Si l’on chauffe ce sérum à 56'’, il ne possède plus que la propriété d’agglutiner les hématies du mouton, qui se rassemblent au fond du verre de montre en un petit disque homogène, rouge violacé. Il suffit alors d’ajouter une petite quantité de sérum de lapin ou de cobaye non chauffé, pour produire presque instantanément le phénomène de l’hémolyse.

Si l’on dilue le sérum de plusieurs lapins vaccinés àlOp. 100, il est facile de constater

L’IMMUNISATION.

• que, pour une même quantité d’hématies de mouton, la quantité de sérum spécifique chauffé et nécessaire pour permettre l’hénaolyse varie sensiblement d’un animal à l’autre. Ail contraire, la quantité de sérum neuf non chauffé — on emploie, de préférence, lé sérum de cobaye, dont la richesse en ferment leueocytaire. est constante — est toujours identique. On a donné aux substances produites dans l’immunisation le nom A'anticorps, et aux substances qui provoquent leur formation le nom ^antigène. Nous ‘devons citer parmi les anticorps les: injectez au lapin du lait de vache, il se produit dans le sérum du lapin une substance dite précipitine, qui donne in vitro un précipité avec le sérum de lait de vache. Les agglutinines, entrevues par Bordet, Charrin et Roger, ont été signalées en 1895 par Gruber et Durham. Widal a démontré, en 1896, l’importance de l’agglutination du bacille d’Eberth pour le diagnostic :de la fièvre typhoïde. La propriété agglulinadive ne présente aucune relation directe avec d’état d’i mmunisation ; elle est une eonsé-

quence de l’infection et se produit dans l’état aigu, tandis que lès fixateurs s’élaborent au fur et à mesure que s’établit l’immunisation.

\jQÿ, antitoxines sont aux toxines que les fixateurs sont aux bactéries et les hémolysines aux hématies qui ont provoqué leur élaboration. La sécrétion de ces anticorps se fait dans les phagocytes, pendant ^ la digestion intracellulaire des toxines, des microbes et des hématies qu’ils ont absorbés. Les anticorps sont spécifiques pour la toxine, pour le riiicrobe ou pour le type d’hématie qui leur a donné naissance. Tous ces phénomènes sont identiques, en vertu de cette loi biologique que le processus général de préservation de l’organisme contre les poisons, les virus et les microbes, est réalisé par l’action des mêmes cellules, les phagocytes. Nous devons ajouter que le rôle des antitoxines est d’une médiocre importance dans la préservation contre la plupart des maladies infectieuses, où il est nécessaire de rendre l’organisme invulnérable au microbe pathogène. Il faut savoir aussi que l’immunité

L’IMMUNISATION.

contre les microbes n’impliqae aucunement l’immunité contre leurs toxines. Les toxines ne pouvant se produire dans l’organisme que pendant l’infection, il est évident que la vaccination antimicrobienne est la plus importante, lorsque le sujet est encore indemne.

La sérothérapie, c’est-à-dire l’injection d’un sérum animal antitoxique, est au contraire le remède le plus actif dans les maladies infectieuses où les accidents mortels sont dus à l’action d’une toxine telle que la toxine diphtérique ou tétanique, qui se fixent sur les cellules'nerveuses.

La vaccination des leucocytes par l’injection d’un sérum antitoxique confère à ceux-ci la propriété d’absorber la toxine avant qu’elle n’atteigne les centres nerveux. Dans le tétanos toutefois, l’injection de la sensibilisatrice antitoxique doit être pratiquée avant l’invasion des accidents, parce que la cellule nerveuse, dès qu’elle est altérée par la toxine, ne peut plus récupérer sa fonction.

Plusieurs expériences démontrent la dualité de l’immunité et du pouvoir bactéricide

du sérum des animaux immunisés. Behring a reconnu, en 1890, que le sérum d’animaux vaccinés contre un microbe pouvait être incapable de tuer ce microbe in vitro.

Pfeiffer, en 1892, a constaté que le cobaye vacciné contre la péritonite cholérique restait sensible à la toxine cholérique. Or, le cobaye peut également être vacciné contre cette toxine. Pfeiffer a constaté aussi que le sang du pigeon, qui est réfractaire au bacille de l’influenza, était le meilleur milieu de culture pour ce microbe. De même, en 1898, Nocard et Roux cultivèrent dans les humeurs du lapin le microbe de la péripneumonie du bœuf, à l’égard duquel le lapin jouit d’une immunité complète. Toutes ces expériences confirment la théorie de la phagocytose : l’immunité existe toutes les fois que les phagocytes absorbent et détruisent les poisons ou les virus.

L’immunité contre les microbes a été réalisée la première. Elle est plus facile à réaliser que l’immunité contre les toxines.

On a nommé leucocidines ou aggressines des sécrétions microbiennes capables de dété-

L’IMMUNISATION.

riorer les leucocytes. Metchnikoff, étudiant en 1884la maladie des Daphnies, petit crustacé d’eau douce, susceptible d’être infecté par un Blastomycète, observa la dissolution des leucocytes par une sécrétion de ces Blàstomycètes. Chez les Daphnies qui résistent à l’infection, les leucocytes englobent et détruisent les Blastomycètes ; au contraire, lorsque le parasite prend le dessus, sa toxine altère les leucocytes, qui deviennent inactifs, etl'animal succombe. Eisenberg a étudié dans le laboratoire de Metchnikoff les leucocidines du vibrion septique, du microbe du charbon symptomatique, du staphylocoque, du streptocoque et du bacille pyocyanique. Ces leucocidines se forment, pour certains microbes, au bout de 18 heures et atteignent toute leur intensité en moinsde4 jours. Certains microbes sécrètent en même temps des hémolysines, qui peuvent produire le purpura ou l’hémoglobinurie. 11 est probable que, dans la vaccination’par les cellules microbiennes , la présence de leucocidines en petite quantité provoquel’élaboration phagocytaire d’antileucocidines spécifiques.

Anaphylaxie.

L’anaphylaxie est l’hypersensibilité des animaux immunisés. Roux et Vaillard enl903, et, la même année, Behring, ont observé que des chevaux très bien immunisés contre la toxine tétanique ou diphtérique pouvaient cependant succomber à l’intoxication, malgré la forte teneur de leurs humeurs en antitoxine. On constate chez eux une hypersensibilitéextraordinaire, quidoit être considérée comme un accident de l’immunisation. Ces animaux peuvent succomber à l’improviste, après une nouvelle injection. . ,

Des accidents, dits sériques, ont été observés chez l’homme par von Pirquet; il remarqua qu’une injection de sérum animal, faite 12 jours après lapremière, pouvait déterminer des œdèmes et des. accidents toxiques. Après la seconde injection, les mêmes accidents peuvent se produire à la suite d’une dose de sérum beaucoup plus faible. Le D*’ Christmas, étudiantle sérum antigonoftoocique^ a constaté

L^IMMUNISATION.

que des accidents analogues pouvaient se produire plus d’un an après la première injection.

Charcot a observé, au cours de son dernier voyage, des œdèmes presque identiques à la suite de l’ingestion de certaines conserves ; accidents toxiques et œdème des membres inférieurs. Ces accidents ne se produisirent que chez les personnes qui avaient absorbé ces conserves, et ils cessèrent quelques jours après qu’ils n’en firent plus usage.

Le mot anaphylaxie fut créé par les professeurs Richet et Portier, en 1902, à la siiite de leurs expériences sur Yactinocongestine.

L’actinocongestine est ïine substance albuminoïde que l’on extrait des tentacules des actinies ou anémones de mer. Cette substance toxique détermine dans les viscères des animaux en expérience une congestion intense.

Une première injection, à dose non toxique, sensibilise l’animal de telle manière qu’au bout de 12 à 15 jours, il présente des accidents graves ou succombe très peu d’instants après l’injection d’une seconde dose très faible et non toxique pour un animal neuf.

Besredka a démontré qu’on pouvait sensibiliser un cobaye en lui injectant 1/100 de centimètre cube d’un sérum animal, de sérum humain, par exemple; 12 jours après, l’animal présente des accidents graves ou succombe après l’injection intracérébrale ou intraveineuse de 1/4 de cc. du même sérum.

L’expérience est particulièrement démonstrative avec le sérum antidiphtérique. La sensibilisation est moins certaine si l’on injecte 1/50 de cc. au lieu de 1/100 de cc. D’autre part, l’injection d’une dose massive, par exemple, 5 ce., le 10® ou le 11® jour, prévient les accidents d’anaphylaxie. Besredka a constaté qu’on pouvait également les prévenir en injectant à l’animal sensibilisé, avant l’épreuve cérébrale, une dose plus faible, soit 1/40 de cc. du même sérum.

Les accidents d’anaphylaxie ont été obtenus avec des sérums datant de huit ans et chauffés à 60° pendant six heures. Le sérum sanguin n’est privé de son pouvoir anaphylactique que lorsqu’on le chauffe jusqu’à 100°, après: l’avoir additionné d’eau. L’albumine est alors

L’IMMUNISATION.

coagulée, et le sérum est transformé en un liquide indifférent.

Les expériences de Besredka pour empêcher les accidents anaphylactiques chez le cobaye sont d’un grand intérêt, car elles permettent d’espérer l’application d’uneméthode analogue chez l’homme, où le traitement des maladies chroniques par les injections répétées de sérum sanguin est actuellement impossible et provoque des accidents graves.

Les accidents d’anaphylaxie sont spécifiques ; ils paraissent correspondre à la formation d’un anticorps spécial nommé sensibilisine, à la suite de l’injection d’une quantité très faible de l’antigène ou toxogénine. Il paraît y avoir, pour la production des accidents d’anaphylaxie, une dose de choix, toujours très faible, en dehors de laquelle l’hypersensibilisation ne se produit pas.

On peut supposer théoriquement qu’une dose très faible d’une albumine toxique, comme l’actinocongestine ou le sérum d’un autre animal, soit insuffisante pour provoquer l’élaboration de l’anticorps spécifique, tout

en agissant d’une manière encore inconnue sur les phagocytes. A. la seconde injection, on observe une exagération de la chimiotaxie négative.

Chez les chevaux soumis à la vaccination antitoxique progressive, on peut supposer qu’à un moment donné les leucocytes, fatigués par l’élaboration de l’anticorps spécifique, deviennent tout à coup inactifs ; l’animal subit le contre-coup de cette chimiotaxie négative. La chimiotaxie négative nous donne une explication très simple des phénomènes d’anaphylaxie et cette explication doit être conforme à la réalité, puisqu’elle concorde avec tout ce que nous connaissons de la physiologie pathologique des phagocytes.

Les stimulines.

Metchnikoff a démontré qu’en dehors des sensibilisatrices antitoxiques et des fixateurs microbiens, on observait dans l’immunité acquise une action directe des sérums préventifs sur les phagocytes. Cette action stimulatrice

L’IMMUNISATION.

sur les phagocytes est démontrée par plusieurs expériences : l’injection intrapéritonéale préventive de 2 cc. de sérum humain, chauffé à 56°, protège le cobaye contre l’injection du bacille virgule, faite vingt-quatre heures après. De même, l’injection de sérum normal de lapin et de bœuf vaccine le cobaye contre 40 doses mortelles de bacilles typhiques.

Ces injections de sérum, faites vingt-quatre heures avant l’inoculation, agissent comme l’injection de bouillon salé ou d’une solution de gluten ; l’injection produit une phagolyse immédiate, suivie d’un appel des phagocytes., Nous avons vu que cette injection préventive suffit pour empêcher, chez le cobaye vacciné contre le choléra, la transformation du vibrion en granules dans la sérosité péritonéale, expérience invoquée par Pfeiffer contre la théorie delà phagocytose. Il en est de même pour les toxines : l’injection de sang d’écrevisse empêche l’intoxication de la souris par le venin de scorpion ; or, l’écrevisse est très sensible au venin de scorpion et succombe à l’injection du quart de la dose mortelle

pour la souris. Il faut donc admettre que le sérum de l’écrevisse stimule les phagocytes de la souris et change de négative en positive leur chimiotaxie pour le venin de scorpions.

L’injection de sérums neufs, dé bouillon salé et des solutions de gluten, qui exercent cette action préventive, agit en provoquant un appel immédiat des phagocytes. Ceux-ci accourent par millions à l’attaque du poison ou du virus infectant. 11 s’agit bien d’une action stimulante de ces liquides albumineux sur les phagocytes de l’animal neuf; la fonction de ces cellules se perfectionne et elles acquièrent une aptitude plus grande à digérer leur proie.

J’ai observé cliniquement, dès 1882, un phénomène identique chez les opérés de laparotomie. En 1882 et en 1884, mes maîtres Just Lucas-Championnière et Labbé m’ont fait remarquer que la péritonite post-opératoire était plus dangereuse chez les femmes atteintes de kyste ovarique sans adhérences que dans les cas de salpingite ancienne, où le pelvis présentait les traces de nombreuses poussées inflammatoires. On sait aujourd’hui

L’IMMUNISATION.

que les solutions phéniquées, alors en usage, irritaient la séreuse et retardaient la phagocytose, tandis que les mêmes solutions, agissant sur une séreuse déjà enflammée, mais en état de réaction défensive, provoquaient l’hyperphagocytose. On a fait depuis la même observation dans l’appendicite ; l’opération est très bénigne lorsqu’on la fait à froid, et surtout dans la période où le péritoine vient de triompher d’une poussée infectieuse par suite de la réaction phagocytaire. Raymond Petit, sur les conseils de Metchnikoff, a eu l’idée de faire, après ses opérations de laparotomie, un lavage du péritoine avec du sérum de cheval. J’emploie depuis longtemps l’eau salée isotonique chaude pour faire la toilette du pèlvis, après les laparotomies où le vagin a été ouvert.

Des expériences récentes m’ont démontré qu’on pouvait faire mieux, et j’ai expérimenté sur les animaux de nouvelles solutions stimulatrices de la phagocytose, injectables dans les séreuses ou dans les veines. Ces solutions me paraissent appelées à protéger l’homme

contre la péritonite opératoire, à la condition de les injecter dans la séreuse vingt-quatre heures avant l’opération.

On a étudié chez l’homme l’action de certaines substances pour stimuler la phagocytose, par exemple, le nucléinate de soude, recommandé par Mickulicz, le collargol et l’électrargol. Le nucléinate de soude ne possède pas contre l’infection une action préventive appréciable ; quant à l’argent colloïdal, son injection dans le plasma sanguin provoque l’hyperleucocytose comme le fait, chez le cobaye, l’injection d’une émulsion de carmin. L’hyperleucocytose provoquée par l’injection d’argent colloïdal est très intense en raison du nombre considérable des particules ultramicroscopiques, dont les microphages doivent purifier le sang. Mais ces cellules remplacent en pareil cas le rôle des phagocytes « vidangeurs » ou éléocytes des animaux inférieurs, rôle analogue, comme nous l’avons démontré, à celui des macrophages dans, le blanchiment des cheveux. L’action immunisante de ces injections est très médiocre, parce que les

L’IMMUNISATION.

leucocytes, fatigués par la phagocytose de l’argent colloïdal, ne sont pas très actifs en présence des toxines et des microbes’.

Les Opsonines.

Wright, médecin de l’armée anglaise, essaya, en 1900, de vacciner contre la fièvre typhoïde, par un procédé analogue à celui de Pfeiffer et KoUe, la population de la ville de Ladysmith. Wright injecta des cultures tuées par la chaleur. En 1903, il imagina une nouvelle théorie de l’immunité vaccinale. Partant de cette idée, que les leucocytes du sang ne possédaient par eux-mêmes aucun pouvoir phagocytaire, il prétendit pouvoir apprécier en chiffres connus le degré d’immunisation conféré par ses vaccins microbiens, en faisant une simple expérience in Wright a admis a priori que le sérum d’un sujet indemne vis-à-vis d’un microbe, supposons le

I. Voir page 27, l’expérience qui démontre la paresse des leucocytes, déjà chargés de grains de carmin, lorsqu’ils se trouvent en présence du trisulfure d’arsenic;

staphylocoque, s^’il le mettait en contact avec des leucocytes fraîchement recueillis et lavés dans de l’eau isotonique, conférait à cés leucocytes un pouvoir phagocytaire typique et normal. Pour cela, il prépare d’une part l’émulsion de leucocytes, d’autre part, une émulsion très étendue de staphylocoque doré dans l’eau salée isotonique, et' enfin divers échantillons de sérum sanguin de sujets sains et de sujets infectés; il mélange ensuite dans une première pipette capillaire,; munie d’une ampoule aspiratrice, et portant un petit trait bleu, des parties égaies de l’émulsion de leucocytes, du sérum sanguin n° 1 et de l’émulsion de microbes ; de même pour les sérums 2, 3, etc., qui sont mélangés, en volume égal, à la même émulsion de leucocytes et à la même émulsion de microbes. Chaque pipette est fermée à la lampe ; on les place à l’étuve à 37°. On enlève la première au bout de 10 à 12 minutes, on brise l’extrémité soudée, on mélange le contenu sur une lame de verre et l’on étale une goutte sur une lame de verre décapée, comme pour l’examen des globules du

L’IMMUNISATION. 95

sang. La préparation sera examinée après dessiccation et coloration. 11 faut acquérir le tour de main nécessaire pour bien étaler les globules ; les leucocytes se trouvent aux bords et à l’extrémité de l’étalage. On compte les microbes contenus dans 100 leucocytes choisis au hasard et on note le total. L’émulsion microbienne doit être suffisamment diluée pour qu’il n’y ait pas plus de 5 à 10 microbes par leucocyte.

On note ainsi, pour chaque sérum, le total des microbes contenus dans 100 leucocytes.

Pour déterminer l’indice phagocytaire normal, on prend la moyenne des totaux obtenus pour les sérums normaux, ou plus simplement on prend le total de l’examen d’une préparation faite avec un mélangé de plusieurs sérums normaux en parties égales. On réduit tous les chiffres obtenus en décimales par rapport au chiffre considéré comme normal et qui est pris pour unité. Wright, voulant créer une méthode nouvelle, a créé le néologisme d’opsonine, — je me précipite, sur — pour désigner les substances

immunisantes produites par la réaction de Forganisme sur les microbes. Wright prétend qu’au début de l’infection, l’indice opsonique tombe à 0,7 ou 0,8. Lorsque le sujet triomphe de l’infection, le même indice opsonique dépasse la normale et s’élève à 1,4, 1,6... Il prétend également qu’on peut vacciner l’homme contre presque tous les microbes, à la condition de régler les doses de vaccin et l’intervalle des injections d’après la courbe de l’indice opsonique. Cet indice tombe légèrement après l’injection de vaccin" puis il s’élève et diminue de nouveau. C’est lorsque la courbe redescend qu’il faut, d’après Wright, répéter l’injection avant qu’elle ne soit tombée au minimum précédent. J’ai longuement étudié cette méthode dans l’infection staphylococcique et streptococcique, et dans la vaccination contre le micrococcus néoformans. J’ai constaté, en déterminant chaque jour l’indice phagocytaire des malades en traitement et en prenant comme sérum étalon un mélange de 4 sérums, toujours les mêmes, que les courbes étaient d’une irrégularité dé-

L’IMMUNISATION.

concertante. Souvent, dans les infections graves, l’indice opsonique s’élève à 1,7 ou 1,8 pendant les jours qui précèdent la mort. J’ai alors étudié avec soin la technique de Wright ; j’ai constaté et j’ai vérifié à plusieurs reprises qu’en faisant avec un seul sérum 10 mélanges successifs et par conséquent 10 tuhes capillaires, on obtenait des préparations où la numération donnait des chiffres qui variaient de SO à 100. En effet, si l’on suppose que la proportion des microbes est constante dans l’émulsion, il est impossible d’obtenir à chaque prise de l’émulsion de leucocytes une quantité régulière de ces derniers ; de plus, le contenu de certaines pipettes se coagule très vite, ce qui emprisonne les leucocytes, tandis que le contenu d’autres pipettes demeure relativement homogène. Cette coagulation dépend des sérums examinés. Ces constatations*, répétées dans de nombreux laboratoires, ont démontré l’inutilité de l’expérience de Wright aussi bien pour régler la vaccination microbienne que pour établir le diagnostic d’ùné infection microbienne difficile à préciser.

Metclinikoff' a fait remarquer en outre que Wright, pour ne pas être en désaccord avec les notions acquises sur l’immunisation, devrait déterminer l’indice opsonique, non pas avec des sérums non chauffés, mais avec des sérums chauffés pendant une demi-heure à 56°. Nous avons vu en effet que cette température- détruit le ferment leucocytaire et laisse subsister dans leur intégrité les anticorps immunisants. Wright a protesté avec énergie contre le conseil de Metchnikoff. J’ai fait des expériences comparatives, en préparant pour chaque sérum deux échantillons, l’un normal, l’autre chauffé à S6°. Ces expériences m’ont conduit à une démonstration plus précise encore de l’inutilité de la recherche de l’indice opsonique. Wright a d’ailleurs commis une erreur capitale en omettant d’appréçier,dans sa mesure de l’état d’immunité, un des facteurs principaux, l’hyperleucocytose.

Si, par exemple, le chiffre des leucocytes, de 8000 chez un sujet normal,, s’est élevé à 24 000 chez un sujet furonculeux, le coefficient leucocytaire sera de 3; cela veut dire que,

L’IMMUNISATION.

les leucocytes étant 3 fois plus nombreux, la phagocytose, si elle est normale, doit s’être accrue dans les mêmes proportions.

Supposons, chez ce furonculeüx, que l’indice phagocytaire se soit élevé à 1,5. Le coefficient réel de la défense cellulaire Sera de 3 X 1,5 =4,5. On remarquera, d’ailleurs, en faisant de nombreuses expériences, que le Coefficient leucocytaire l’emporte presque toujours sur le coefficient phagocytaire, et que la détermination quantitative et qualitative du nombre des leucocytes est beaucoup plus précise que la détermination de l’indice opsûnique par la méthode de Wright.

Il ne faut pas oublier cependant que le coefficient leucocytaire n’est important que si les phagocytes n’ont pas suhi de détérioration sous l’influence des toxines microbiennes antileücôcytaires ou leucocidines. En effet, les malades atteints de pyohémie présentent jusqu’à 40000 leucocytes par millimètre cübê, presque tous des polynucléaires; mais ces leucocytes, qui sont altérés, n’englobent ni les microbes, ni les toxines. J’ai constaté ce

fait à plusieurs reprises en faisant m vitro des expériences comparatives de phagocytose, en présence d’un même sérum et d’un même microbe., avec des leucocytes du sang provenant d’un malade prêt à succomber à la pyohémie et avec des leucocytes normaux.

La démonstration, faite par Metchnikofif, de l’action des stimulines sur la phagocytose, et les expériences déjà anciennes sur l’appel des leucocytes dans le péritoine du cobaye par l’injection du sérum d’un autre animal, de bouillon salé ou d’une solution de gluten, pouvaient faire prévoir la découverte d’une méthode générale de stimulation des phagocytes, Ce procédé de stimulation des phagocytes, entrevu par Metchnikolf, pourrait devenir applicable à la thérapeutique de toutes les maladies infectieuses.

Je démontrerai que cette découverte est réalisée et que les résultats obtenus sont incontestables.

ACTION IMMUNISANTE DES COLLOÏDES PHAGOGÊNES

Mes premières recherches sur l’action immunisante des colloïdes phagocytogènes (ou, par d\)YéVmiïon, phagogènes) remontent à l’année 1899. On commençait à employer méthodiquement la levure de bière pour le traitement des furoncles. Cette médication avait été d’abord un remède de bonne femme. L’action de la levure de bière contre la furonculose a été signalée, en Angleterre, dès 1852, dans « La Lancet wparle D'’Mosse.

En 1855, les garçons brasseurs de Strasbourg connaissaient son action. Ajxrès une longue période d’oubli, la levure de bière fut recommandée de nouveau enl894, àWignehies,

dans le Nord, parle D^’Debouzy, puis par le D"’ Goberi, de Lille, et, en 1896, à Paris, par de Backer. Ce remède était jusqu’alors employé d’une manière empirique et sans méthode précise. En 1899, Brocq, ayant vu guérir rapidement d’un anthrax un de ses clients qui avait absorbé, à l’exemple des gens du Nord, de la levure de bière, se traita lui-même par cette méthode avec succès, et publia son observation dans la Presse médicale. Brocq étudia l’action thérapeutique de différents types de levure de bière et observa que cette action variait beaucoup d’un échantillon à l’autre. Les levures de certaines brasseries étaient beaucoup plus efficaces que d’autres, et leur pouvoir thérapeutique pouvait varier considérablement, pour des levures d’une provenance identique.

Jacquemin, Debouzy, et de Backer recommandèrent les levures dans une grande quantité de maladies et particulièrement dans le diabète. Les partisans de cette médication croyaient que les levures agissaient à titre de ferment, d’où leur idée de les

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOGÈNES. d03

employer pour détruire le glucose chez les diabétiques. Cette conception, que Fingestion de levure de bière pouvait faire disparaître le diabète en transformant le sucre, démontre jusqu’à quel point ces expérimentateurs étaient dépourvus des notions les plus vulgaires de physiologie pathologique.

J’ai étudié à cette époque l’action de la levure de bière dans la furonculose et notamment Faction de levures sèches, préparées par une technique très primitive.

L’action de ces levures variait sensiblement suivant leur provenance. Mes recherches antérieures sur les maladies infectieuses, que j’avais poursuivies depuis le début de mes études médicales, et mes expériences sur les ptomaines et les leucomaïnes, en 1886 et 1887, m’avaient conduit à faire de nombreuses manipulations pour l’extraction des poisons microbiens. J’ai fait ces recherches sur les poisons microbiens à Reims, avec la collaboration de trois chimistes distingués, MM. Grandval et Valser,

professeurs de pharmacie à l’Ecole de médecine de Reims, bien connus par leurs procédés originaux dans la fabrication des , extraits médicamenteux et des alcaloïdes, et M. Couttolenc, professeur de chimie à l’École professionnelle. Il nous fut impossible de mettre en évidence les corps découverts par Armand Gautier et décrits sous le nom de ptomaïnes. L’absence d’alcaloïdes véritables m’a conduit à rechercher les albumines toxiques. J’ai isolé à cette époque, dans mon laboratoire privé, plusieurs toxalbumines, les unes précipitables par l’alcool, à partir de 50 degrés centésimaux, les autres légèrement solubles dans l’alcool à 90°, comme les peptones. Ces expériences avaient porté sur plusieurs centaines de litres de bouillons microbiens, d’extraits viscéraux et de liquides en putréfaction. Les extraits, obtenus dans l’alcool faible à 40°, étaient très toxiques, et leur toxicité présentait des caractères spéciaux, lorsque le liquide provenait d’une macération de viscères fraîchement recueillis après un cas de septicémie staphylococcique,

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOCÈNES. 105

de fièvre puerpérale, ou de tétanos. Ces macérations avaient été obtenues dans des conditions exceptionnelles, qui permettaient d’éliminer toute altération cadavérique.

C’est à la même époque que j’ai préparé, par une méthode analogue, les extraits de tumeurs cancéreuses qui me servirent, ainsi que des fragments de tumeurs fraîches, à mes premières expériences d’immunisation anti néoplasique. J’expliquerai, dans une prochaine leçon, comment ces expériences ont été interrompues, à la suite d’une campagne intéressée qui fut entreprise contre moi par une pléiade de médecins ignorants et jaloux.

Dès que je me suis rendu compte des effets de la levure de bière dans la furonculose, j’ai pensé qu’il y avait une grande analogie entre le processus de la guérison du furoncle et celui de la guérison de la diphtérie après l’injection du sérum de Behring et Roux, Dans les cas démonstratifs, la sédation des accidents inflammatoires, l’affaissement du furoncle ou de l’anthrax.

la liquéfaction ou l’élimination rapide du bourbillon et la cicatrisation sont presque immédiats. Ces phénomènes m’ont paru très analogues, au point de vue clinique, à l’arrêt de l’évolution des accidents locaux et généraux de la diphtérie. J’ai eu immédiatement cette idée, qu’il devait exister dans les levures actives une substance immunisante, analogue aux albumines immu-nisantes des sérums antitoxiques. Je me suis attaché à cette recherche. Je suis arrivé à isoler, à la fin de l’année 1899, de plusieurs échantillons de levure, des extraits albuminoïdes solubles à froid, presque entièrement précipitables par la chaleur en solution acide, et doués d’une action thérapeutique remarquable. De nombreuses expériences sur les ferments solubles des levures, isolés d’après la méthode de Buchner, me permirent de constater que les albuminoïdes thérapeutiques n’étaient doués d’aucune action fermentescible sur les solu- , lions sucrées. J’ai exposé mes premières recherches le 13 juillet 1900, dans une

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOGÈNES, m

lecture à l’Académie de Médecine. Ma prétention d’avoir découvert dans des levures une substance immunisante, douée d’une action à peu. près identique à celle des anticorps immunisants du sérum anti diphtérique, fut mal accueillie; et des bactériologistes sourirent à cette fantaisie d’un ehirurr gien. Je n’ai jamais eu l’habitude de m’arrêter pour si peu, et les résultats thérapeutiques que j’obtenais chaque jour m’encourageaient dans la voie que je m’étais tracée. J’ai sélectionné un certain nombre de ferments alcooliques, et je suis arrivé à préparer deux solutions très actives contre l’infection staph;ylococcique : l’une buvable, à laquelle. j’ai donné le nom de Staphylase, pour marquer son action contre le staphylocoque; l’autre, injectable, le sérum végétal antistaphylococcique. J’ai donné le nom de sérum à cette solution pour rappeler, bien que ce ne soit pas un sérum animal, qu’il s’agissait d’une solution albuminoïde immunisante, dont l’action était très analogue à celle des anticorps des sérums d’animaux

vaccinés. Les observations sur l’action de la Staphylase et du sérum végétal anti-staphylococcique sont aujourd’hui en nombre considérable, et le chiffre des malades traités dans le monde entier dépasse un million. J’ai présenté les plus intéressantes de ces observations en 1906 au Congrès international de Lisbonne. L’absorption de Staphylase, dans les cas bénins, et l’injection sous-cutanée de 5 cc. du liquide nommé sérum végétal anti-staphylococcique, dans les affections graves, ont donné des résultats remarquables entre les mains de toutes les personnes qui les ont employées.

Tandis que l’action des levures fraîches ou desséchées est d’une irrégularité déconcertante, l’action de mes premiers liquides immunisants contre l’infection staphylococcique se montra d’une constance et d’une régularité parfaites. L’acné à staphylocoques, l’orgelet, les chalazions enflammés, beaucoup de cas de dacryocystite, de conjonctivite, de kératite et d’hypopyon, -la furonculose, l’anthrax, l’ostéomyélite au

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOGÈNES. 109

début, cèdent, presque sans exception, à l’administration de la Staphylase par la voie buccale. Une de mes surprises fut la guérison rapide du coryza. Un soir, je revenais delà chasse par un temps pluvieux; je me sentais atteint d’un coryza violent avec céphalée frontale, sécrétion nasale et lacrymale abondante, douleurs dans les sinus et mouvement fébrile, Je me'souvins que, dans mes recherches bactériologiques sur l’influenza, pendant la grande épidémie de 1889, j’avais fréquemment observé le staphylocoque doré à l’état très virulent, associé, dans la sécrétion nasale ou bronchique, au pneumocoque et au bacille de Pfeiffer. La culture des mucosités du coryza aigu pendant les années suivantes m’avait fréquemment donné des colonies presque pures de staphylocoque doré. J’absorbai une assez grande quantité de mes extraits de levures, et je me préparai à me mettre au lit. Ge contretemps me contrariait beaucoup, parce que j’avais un travail pressé à terminer : or, au bout d’une diami-heure, tous les symptômes pénibles

que j’avais éprouvés avaient disparu! Je me mis à table de bon appétit et je travaillai une partie de la nuit. Assurément, me dis-je, les médecins n’ont pas trouvé le moyen de guérir le rhume de cerveau parce que Cela n’était pas de leur compétence ; il fallait un chirurgien jjour le couper. J’ai alors étudié l’action de ces solutions contre toutes les infections où le staphylocoque se rencontrait, soit à l’état de pureté, soit en association microbienne. Des guérisons nombreuses et rapides ont été obtenues en peu de jours dans l’impétigo, l’ozène, l’angine pultacée, la bronchite, la bronchorrée, l’entérite, la salpingite, la leucorrhée et la blennorrhée. Dans les cas d’infection grave, comme l’angine phlegmoneuse, la pneumonie, les phlegmons, la lymphangite staphylococcique, l’appendicite, il convient presque toujours d’associer la médication par la voie buccale avec l’injection hypodermique. Mon premier liquide injectable produisait une réaction douloureuse et inflammatoire très vive, et la température pouvait

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOGÈNES. 111

s’élever de 1 ou 2 degrés. Cette élévation de température était d’ailleurs inconstante et ne présentait aucun rapport direct avec le résultat thérapeutique.

Des résultats très satisfaisants ont été obtenus dans l’appendicite infectieuse. Mais les guérisons les plus inespérées peut-être ont été observées dans la phlébite du sinus caverneux, consécutive à l’anthrax de la face, suivi de phlébite faciale et ophtalmique. Plusieurs cas de cette affection, jusqu’alors toujours mortelle, ont cédé à une seule injection de 5 centimètres cubes du nouveau liquide immunisant. Le gonflement local diminue au bout d’une ou deux heures ; le délire et les accidents cérébraux s’amendent, et c’est à peine si, localement, il a été nécessaire d’évacuer, chez ces irialades, quelques gouttes de pus, par une petite incision au thermo cautère. Cette médication s’est répandue rapidement, malgré la résistance d’un grand nombre de médecins, particulièrement en Espagne et dans les colonies espagnoles de l’Amérique. Petit

à petit, de nombreux confrères, à l’exemple de Brocq pour la levure de bière, demandèrent de la Staphylase pour leur usage personnel, parce que leurs clients s’étaient guéris d’eux-mêmes à l’aide de ce médicament. De nombreuses observations furent prises dans les hôpitaux de Paris, notamment dans les services des Toupet, Labadie- Lagrave, Moutard-Martin, Brocq et aussi dans quelques autres services d’où il fut impossible d’obtenir les observations. Des expériences sur ce nouveau traitement furent également entreprises en Bussie, sous ma direction, notamment à Moscou, dans la clinique du D'Modlinski, et à Berlin, à l’hôpital von Langenbeck, dans le service du P’’ von Bergmann, où plus de cent cas d’infection staphylococcique furent traités avec succès.

Le P"" von Bergmann me montra les observations à un de mes voyages ultérieurs et me promit de m’en adresser la copie; de retour à Paris, il me fut impossible de les obtenir.

Quelques collèguei firent également des

ACTION DES COLLOÏDES PHÀGOGÈNES. 113

expériences sur le traitement de la tuberculose ; mais ces expériences furent entreprises en dehors de mon assentiment et ne donnèrent pas de résultats. C’est d’ailleurs une tendance de la pratique actuelle de la médecine, d’essayer les nouvelles méthodes thérapeutiques dans les affections les plus disparates et particulièrement dans celles où le simple raisonnement démontre qu’elles n’ont aucune chance de succès.

Ces premières expériences m’avaient démontré qu’il était possible d’extraire de certaines cellules végétales, telles que les levures de fermentation alcoolique, et en dehors de toute intervention du microbe pathogène, le staphylocoque, une substance à la fois anti-infectieuse et anti-toxique contre ce microbe. Un second point était acquis :

la possibilité d’agir par la voie stomacale et d’obtenir par cette voie des effets thérapeutiques aussi rapides que ceux de la sérothérapie anti diphtérique, sans recourir à la méthode hypodermique. Les résultats des injections hypodermiques de cette solu-

iU TROISIÈME LEÇON.

tioB immuoisaiite démontraient également qu’à dose égale, mon sérum végétal antistaphylocoecique était beaucoup plus actif que les sérums thérapeutiques en usage, dont on injeete au moins 1.0 centimètres cubes chez l’adulte, tandis que la dose maximum de sérum végétal antistapbylocoeéique était de 5 centimètres cubes.

Le nombre croissant des observations favorables à ce traitement m’engagea à poursuivre mes recherches dans la voie qui m’avait donné les premiers résultats. Je me suis procuré de nombreux types de levures de bière, de vin blaiic et de vin rouge de différentes provenances, divers ferments alcooliques, des ferments de fruits et différents types de ferments acétiques, de ferments lactiques et de mycoses non pathogènes. Ces nouvelles recherches m’ont permis d’isoler des albumines organiques d’origine végétale, les unes précipitables par la chaleur en solution acide, les autres solubles à chaud dans l’eau glycérinée et très analogues aux peptones. Il m’a été facile de con&tater que ces

ACTION DES COLLOÏDES PHAGOGÈNES. US

albumines, toutes extraites des ferments de boissons hygiéniques, ne possédaient, comme on pouvait s’y attendre, aucune action toxique. J’ai étudié l’action de ces sub^ stanees immunisantes sur la plupart des maladies infectieuses, je les ai sélectionnées par de nombreuses ' expériences, tantôt en milieu acide, tantôt en milieu neutre ou alcalin et j’ai isolé celles qui présentaient une valeur thérapeutique réelle. Je suis arrivé à préparer des solutions répondant à deux types bien distincts : les premières sont acides; elles contiennent des albumines non précipitables par la chaleur et agissent parla voie stomacale, c’est-à-dire que l’action du sue gastrique n’altère aucunement leur action immunisante ; les solutions injectables sont, au contraire, neutres ou presque neutres et contiennent une quantité considérable d’albumine précipitable par la chaleur après acidification. Ces solutions injectables sont rigoureusement stériles. L’examen des unes et des autres à l’éclairage ultra-microscopique de Sgismondi, que j’ai pratiqué au

Collège de France dans le laboratoire du professeur François Franck, avec le concours de Chevroton, a montré que les substances actives étaient des colloïdes organiques analogues aux albumines animales.

L’étude de ces solutions colloïdales me démontra qu’elles possédaient une action thérapeutique très supérieure à celle de mes premiers liquides immunisants. J’étudiai en même temps la combinaison, pouÈ le traitement de certaines maladies infectieuses rebelles, de ces solutions colloïdales thérapeutiques avec des toxines ou des vaccins microbiens provenant des cultures du microbe pathogène.

Ces recherches me conduisirent à la préparation de deux liquides immunisants très actifs, et doués d’une [action polyvalente contre la plupart des maladies infectieuses aiguës de l’homme et des animaux.

Le premier de ces liquides est acide ; il est destiné à l’ingestion buccale; le second, qui est neutre ou presque neutre, s’emploie en injections hypodermiques. Étudions, par

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exemple, l’action de la solution buvable au début d’une angine aiguë. Cette solution colloïdale organique, absorbée par la voie buccale à la dose de trois ou quatre cuillerées à soupe, s’il s’agit d’un adulte, est assimilée avec une telle rapidité que l’effet thérapeutique est souvent ressenti en moins d’une demi-heure. L’action de la solution in j ectahle est aussi rapide, — elle ne pourrait l’être davantage, — mais elle est plus énergique. S’il s’agit d’un anthrax, la zone inflammatoire s’atténue, les adénopathies cessent d’être douloureuses, et les accidents généraux s’amendent rapidement. Quel est le mécanisme de ce processus thérapeutique? Les examens du sang, faits deux fois par jour chez les malades soumis à l’action de ces solutions colloïdales buvables ou injectables, démontrent une augmentation très sensible du nombre des leucocytes du sang.

Ceux-ci, dont le chiffre normal est environ 8000 par millimètre cube, atteignent, au bout de douze ou de vingt-quatre heures, le chiffre de 16000, de 25000, ou davantage.

L’examen du sang doit être fait assez fréquemment chez chaque malade, si l’on veut surprendre la proportion la plus élevée des leucocytes. En effet, les microphages qui, pendant l’état de santé, sont accumulés à l’état de repos dans les organes lymphoïdes et dans la moelle des os, commencent à être mis en mouvement au début du traitement.

Dès q,ue lés colloïdes phagogènes ont diffuéé dans le plasma sanguin, les leucocytes accourent en nombre considérable ; mais ils vont particulièrement s’accumuler autour du point où siège l’infection. 11 peut donc arriver que la numération des leucocytes du sang ne révèle pas une hyperleucocytose très intense, parce que les examens du sang ne surprennent que les leucocytes de passage, tandis qu’ils n’indiquent aucunement le nombre Colossal des microphages qui circonscrivent la région infectée et concourent à réaliser l’immunité.

Nous avons vu que, chez les malades atteints de suppuration chronique, l’hypêrleucocytose pathologique peut atteindre

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40 000 leucocytes par millimètre cube, bien que l’état s’aggrave. Ces malades se cacheetisent et succombent, malgré l’hyperleucocytose. Si on les traite par les colloïdes phagogènes buvables et injectables à forte dose, on constate qu’au bout de quarante-huit heures le nombre des leucocytes en circulation s’est réduit à 25 000 Ou même au-dessous. Cette diminution du nombre des leucocytes en circulation correspond chez ces malades à une réaction favorable. Les colloïdes organiques agissent en régulateurs de la leucocytose. L’exactitude de cette interprétation peut être Vérifiée très approximativement par la mesure dé l’indice phagocytaire des leucocytes avant et après l’action des Solutions immunisantes.

J’ai signalé que les globules blancs du pus louable, loin d’être des cellules mortes comme on l’a prétendu jusqu’ici, présentent des mouvements intra-protoplasmiques très actifs et sont doués, lorsqu’on les observe dans des conditions favorables, de contractions amiboïdes. Ces leucocytes cependant

ne contiennent qu’exceptionnellement des cellules microbiennes englobées ; ils sont paralysés par les toxines, qu’ils rejettent hors de l’organisme, et particulièrement par les poisons leucocytaires ou leucocidines, que nous avons étudiés.

L’expérience suivante démontre cette particularité : des leucocytes du pus louable, plusieurs fois lavés à l’eau isotonique et mis en présence du microbe pathogène et d’une petite quantité de ^érum sanguin, demeurent à peu près inactifs et englobent à peine quelques microbes ; au contraire, les leucocytes extraits du sang du même sujet et soumis à la même expérience, englobent un grand nombre de cellules microbiennes. 11 n’est pas question de déterminer en décimales des différences dans l’indice phagocytaire : la phagocytose est à peu près nulle dans le premier cas, et elle est très active dans le second. 11 ne. saurait donc y avoir aucun doute. Si d’autre part, on examine, chez un malade infecté, avant et après l’administration des colloïdes phagogènes, l’état du sang au triple

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point de vue de la numération quantitative et qualitative des globules blancs et des variations de l’indice phagocytaire, on constate généralement que la phagocytose du microbe pathogène est plus intense sous l’influence de ces colloïdes. Ces expériences démontrent nettement que les colloïdes organiques provoquent la réaction immunisante en augmentant à la fois le nombre et l’activité des, microphages, qui se précipitent en masse à l’assaut des microbes et de leurs toxines. C’est à la suite de ces constatations que j’ai donné aux colloïdes extraits des ferments naturels le nom de colloïdes phagocytogènes ou, abréviation, phagogène&, et à la solution destinée à.la thérapeutique hümaine le nom de mycolvsine buvable ou injectable.

On a prétendu que la découverte de la méthode phagogène — car ce néologisme a été immédiatement adopté — ne m’appartenait pas. On m’a opposé le collargol, l’électrargol, le nucléinate de soude. Je me suis déjà, expliqué sur ce point. La faillite du

nticléiiiRte de soude et des produits analogues a été trop complète pour que ces substances méritent d’être conservées comme agents thérapeutiques. Elles ne produisent d’ailleurs rhyperleucocytose qu’à la manière des colloïdes minéraux, le collargol ou l’électrargol : les leucocytes accourent en masse pour débarrasser le sang des impuretés et dés corps étrangers solubles ou ultra-microscopiques qui viennent d’y être introduits ; et si occasionnellement il arrive, que ces leucocytes aient encore le pouvoir d’absorber quelques microbes, ils ne remplissent ce rôle qu’à titre supplémentaire. L’hyperleucocytose provoquée par les colloïdes métalliques est du même ordre que l’englobement des particules solides nuisibles à l’organisme, chez les animaux inférieurs, par les grandes cellules amiboïdes. Nous avons vu que ces cellules les expulsent au dehors, en sortant elles-mêmes avec leur proie par les stomates cutanés. Chaque cellule vouée à êê service d’épuration sort dé l’organisme et meurt dès qu’elle a rempli sa fonction ; mais

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elle est immédiatement remplacée par une cellule jeune, comme se fait chez l’homme le renouvellement incessant des microphages et des macrophages.

Toute discussion théorique serait d’ailleurs superflue, et les résultats de l’observation clinique ne permettent aucune comparaison entre Faction problématique de ces substances sur l’infection, et Faction thérapeutique rapide et intense des colloïdes organiques que j’ai découverts. C’est d’ailleurs bien à tort que l’on a comparé à une fermentation Faction thérapeutique de la levure de bière et que l’on a donné aux métaux colloïdaux le nom de ferments métâlliq;ues.

Les métaux à l’état colloïdal, je viens de le dire, provoquent l’appel das leucocytes de la même rhanière que les particules, bien plus volumineuses, des grains de carmin; mais la réaction leucocytaire est identique dans l’un et l’autre cas.

Les substances solubles thérapeutiques des levures n’agissent pas davantage comme ferments, et ces colloïdes phagogènes ren-

trent purement et simplement dans la catégorie des stimulines de la phagocytose, découvertes et décrites par Metçhnikoff.

L’action immunisante des colloïdes organiques phagogènes est facile à étudier dans le péritoine du cobaye. J’ai réussi, en variant les préparations, à provoquer soit l’appel des microphages en grande majorité, soit l’arrivée des macrophages seuls ou presque seuls, expérience qui n’avait presque jamais été réalisée parles injections de bouillon salé,, de sérum sanguin ou d’une solution de gluten, telle qu’on les emploie dans le laboratoire de Metçhnikoff. Cette propriété de certaines préparations colloïdales organiques, de mettre en mouvement les macrophages à l’exclusion presque complète des microphages, est un fait nouveau et dont l’importance n’échappera à aucun des savants qui se consacrent à l’étude de l’immunité .

Avant de passer en revue les résultats thérapeutiques obtenus par l’action des colloïdes phagogènes chez l’homme et chez

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les animaux, je dois répondre à une autre objection, qui m’a été faite par des personnalités médicales considérables : « Nous ne pouvons pas comprendre qu’une seule et même substance immunisante puisse avoir une action identique contre des maladies bien distinctes et qui diffèrent à la fois par le microbe pathogène et par leur évolution ; chaque toxine spéciale réclame une antitoxine correspondante. » Cette observation démontre que beaucoup de médecins, parmi ceux mêmes qui ont la prétention d’être à la tête de l’enseignement officiel, sont restés ignorants du processus intime de l’immunité.

La découverte des anticorps spécifiques par Metchnikotf et Bordet, en 1895, a donné à la plupart d’entre eux l’illusion qu’il suffirait désormais d’inoculer à des chevaux des microbes et des toxines pour obtenir des sérums spécifiques contre toutes les maladies. On abandonna, dans presque tous les laboratoires, l’étude de l’Anatomie Pathologique pour celle de la Bactériologie. Et c’est ainsi qu’en France, à la veille de certains

concours, ont paru, à une date fixée à ravancç, des mémoires dont le résultat avait été également déterminé à l’avanGê, dans le seul but de créer au candidat des titres scientifiques exceptionnels. Comme il est béaucoup plus facile de cultiver certains micrpbes que d’apprendre l’histologie normale et l’anatomie pathologique, ce système anti scientifique créa une pléiade de demisavants, également incapables de faire des rechercbes originales et d’apprécier les découvertes d’autrui.

Physiologie des phagocytes.

Quel est le rôle des phagocytes en dehors de la préservation contre les poisons et les microbes? Et ces cellules ne jouent-elles pas, dans l’état physiologique, un rôle plus' important encore que dans l’état de maladie?

La fonction des phagocytes a été élucidée par Metchnikoff et par ses élèves dans leurs rapports avec les poisons et avec les virus; ,upus avons vu qu’ils absorbent les poisons

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minéraux, végétaux et organiques, les venins et les toxines; ils englobent les particules solides étrangères à llorganisme et détruisent les eellules altérées, qui sont vouées à la disparition ; ils englobent aussi et digèrent les microbes. Ce rôle actif des phagocytes à l’égard des poisons solubles, des microbes et des particules solides étrangères à rorganisme, permet de supposer qu’ils remplissent un rôle physiologique analogue.

Chez le ver de terre et la plupart des animaux inférieurs, de grands macrophages englobent et transforment les globules graisseux nécessaires à la nutrition; ils saisissent en même temps les particules solides nuisibles qui ont pénétré dans Je tube digestif, et les microbes, s’ils viennent à leur contact. J^es phagocytes des animaux inférieurs remplissent ainsi un rôle actif dans les phénomènes de la nutrition et de rasslmilation, et accessoirement ils portent au dehors les particules étrangères qu’ils ont englobées, ou bieu ils détruiseirt les microbes. '

Le rôle physiologique des phagocytes chez les animaux supérieurs est aussi beaucoup plus important que leur rôle immunisant.

Les microphages ne sont appelés à agir contre les poisons et les microbes que lorsque ces corps étrangers viennent à franchir la barrière épidermique ; leur rôle dans rimmunitc est donc essentiellement temporaire. Au contraire, leur rôle actif dans l’état de santé est incessant. Il est facile de constater, par des réactions histo chimiques, que les microphages transportent,pendant l’assimilation, non seulement la plupart des substances so- ■ lubies, mais aussi les graisses, les lécithines, les nucléines, le glycogène, etc. Les substances destinées à l’assimilation ne demeurent pas en solution ou en émulsion dans le plasma sanguin, où les déversent les chylifères et les veinules des villosités intestinales ; mais elles sont immédiaternent englobées par les phagocytes.

Il est facile d’étudier ce rôle des microphages en examinant le sang à l’éclairage parabolique, pendant la digestion, ou bien

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immédiatement après le repas. Le plasma sanguin,pendant la digestion, renferme une quantité considérable de particules animées du mouvement Brownien. Ces particules sont peu nombreuses longtemps après la fin de la digestion, par exemple le matin, avant le , premier déjeuner. On sait que, pendant la digestion, il se produit une hyperleucocytose momentanée. Cette hyperleucocytose coïncide avec l’apparition de toutes les substances assimilables dans le plasma. Elles n’y restent pas, et, de même que les poisons et les grains de carmin, elles sont absorbées par les microphages. Les globules graisseux sont transportés soit dans les muscles, soit, à titre de réserve, dans le tissu cellulaire sous-cutané ou profond ; le glycogène est également transporté dans les muscles, où a lieu son utilisation énergétique. Les lécithines et les nucléines sont conduites vers les centres nerveux. Au moment de l’hyperleucocytose de la période de digestion, on rencontre également dans le plasma, en assez grand nombre, des globules rouges jeunes

OU hématoblastes. Le nombre des bématoblastes est parfois presque aussi considérable que le nombre des hématies; ils sont de plus petit diamètre et plus transparents!

On remarque facilement que chaque hématO' Maste est entouré d’une couronne serrée de petites granulations brillantes et très mobiles, que j’ai nommé bioblastesL Ces granulations sont identiques à celles qui se déplacent dans le sérum ; elles sont aussi identiques à celles que contiennent les leucocytes granuleux. Si on examine la préparation dans des conditions satisfaisantes, c’est-à-dire en se servant de l’éclairage parabolique èt de la lumière solaire et en maintenant la préparation à une température de 33® par le voisinage d’une lampe électrique à incandescence ■ on remarque que les leucocytes dits polynucléaires présentent des mouvements amîbôïdeà très actifs, et que les granulations de leur protoplasma sont animées dé mouvements oscillatoires inces-