Du suc gastrique chez l'homme et les animaux, p

toxique que le potassium ; le potassium plus toxique que le sodium.

Sur les organismes inférieurs, le lithium est plus toxique que le sodium; mais le sodium est plus toxique que le potassium.

Ainsi les organismes inférieurs, qui sont les agents de toute fermentation, sont entravés dans leur évolution par des doses faibles de sodium, alors que des doses égales de potassium ne leur portent aucun dommage. On avait d'ailleurs constaté depuis longtemps que pour la plupart des végétaux le potassium est moins toxique que le sodium; et ces deux faits, rapprochés l'un de l'autre, semblent établir cette opinion, conlirmée par beaucoup de recherches diverses', que les organismes inférieurs des fermentations appartiennent plutôt au règne végétal qu'au règne animal.

Que devient alors la loi de hiérarchie toxique des métaux, si les végétaux d'une part, et d'autre part les animaux, ont besoin les uns et les autres d'une hiérarchie toxique différente?

Nous trouvons pour les végétaux la série suivante :

Litliium. — Sodium. — Potassium.

N'est-ce pas précisément l'inverse de la loi que Rabuteau s'est efforcé à établir; et pour les animaux n'avons-nous pas une autre série?

Il est à remarquer que, pour les animaux comme pour les végétaux, le lithium, dont le poids atomique est si petit, se montre cependant le plus toxique.

Cette diversité ne doit pas surprendre, si l'on réfléchit à la nature même d'une action toxique. En dernière analyse, toute

1. J'ai montre que l'électricité d'induction, assez forte pour tuer des animaux de petites dimensions, comme des têtards, ou même des grenouilles, n'apporte aucun trouble à la fermentation lactique, et i^ar conséquent ne modifie en rien l'évolution du végétal qui est l'agent de cette action chimique. (Voy. Revue scientifique, !<"• sem. 1881, p. 603.)

aclion toxique est actioa chimique. Le protoplasma vivant est pénétré par une substance soluWe qui s'unit à lui pour former une combinaison, laquelle empêche alors plus ou moins la fonction physiologique ultérieure du protoplasma. Or, le protoplasma n'est lui-même qu'une substance chimique, laquelle est différente selon les cellules qu'on envisage. La matière albuminoïde du protoplasma de la cellule nerveuse n'est certainement pas identique à la matière albuminoïde du protoplasma d'une cellule végétale. Quoi d'étonnant que telle substance qui se combine au protoplasma nerveux, et par conséquent paralyse l'activité de la cellule nerveuse, ne puisse se combiner au protoplasma végétal, et soit alors incapable d'elTectuer la même action toxique ?

Il résulte de ces considérations, — dont les expériences cidessus sont la preuve a posteriori^ — que les différences chimiques des divers protoplasmas expliquent la diversité des actions toxiques. On peut cependant établir comme règle g'énérale que certaines substances sont plus toxiques que d'autres. Ce sont, en g-énéral, celles qui agissent sur l'albumine et qui la coagulent. Mais quant à pénétrer plus profondément dans l'histoire physiologique des poisons, cela est actuellement impossible, et il faut nous résigner à attendre que la chimie physiologique ait fait des progrès suffisants pour caractériser les propriétés chimiques des divers albuminoïdes des cellules vivantes.

§ V. — Action toxique des sels alcalins.

Dans la série des recherches qui vont suivre, il ne sera question que de trois métaux seulement, étudiés par leurs chlorures, leurs bromures et leurs iodures, tous sels très solutles et diffusibles. Tous les chiffres qui seront donnés se rapportent, non au poids du sel, mais au poids du métal.

442 CHAULES RICHET.

A. — Précautions expérimentales nécessaires.

Tout d'abord, deux difficultés se présentent *.

La première, c'est la connaissance exacte du poids de l'aninial; la seconde, plus sérieuse encore, c'est l'absorption plus ou moins rapide de la substance injectée.

Il est. en efTet, à remarquer que l'on ne peut pour ainsi dire jamais apprécier avec rii;ueur le poids réel d'un animal. Ce poids est essentiollemont changeant, suivanl que l'animal a mangé ou non, a uriné ou non, et ces oscillations sont parfois considérables -.

Par exemple, un lapin de 2''^, 500 peut rendre environ 100 grammes d'urine et peut manger pour 400 grammes d'aliments. Son poids sera donc, à différents moments de la journée, compris entre îî''*',400 et 2''^,(>00. Je suppose qu'on le pèse, alors que son poids est de 2''^,400, la dose toxique étant de i, je suppose. Elle eût été seulement de 0^',923, si on l'avait pes(' alors (|ue son poids était de 2"*'',600.

Pour des animaux de taille plus petite, qui pèsent, comme limaçons, écrevisses et grenouilles, de 20 à 50 grammes, les différences sont plus grandes encore. En etTet, ils absorbent de l'eau et perdent de l'eau avec une très grande facilité, de sorte que leur poids est changeant, bien plus encore que celui des lapins, des pigeons et des cobayes. Gela fait donc une cause d'erreur qu'on peut certainement évaluer à un dixième. Avec cette évalution d'un dixième, on sera encore au-dessous de la vérité \

Sur les petits animaux, les moindres différences dans la

1. Je laisse de côté les difticultés inhérentes au titrage rigoureusement exact des solutions qu'on emploie, ù la pureté des produits, et surtout à la calibralion des seringues qui servent aux injections. Cette calibration doit être faite par l'opérateur lui-même; car les instruments qu'on trouve dans le commerce ne sont pas calibrés avec une précision suffisante.

2. Voir le travail sur la calorimétrie, publié précédemment [Trav. du Lab.. t. I, p. in).

I]. William Edwards, //i/?He«r<?(/eA" agents phj/!:ii]}ies sur la l'ie, 1823, pasxim.

quantité de liquide injecté ont une importance extrême , comme l'exemple suivant va le prouver.

Soit, je suppose, une grenouille de 20 grammes, dont le poids variera au moins entre 19 et 21 grammes. Admettons que la solution toxique employée contienne par litre oO grammes de potassium; la quantité de cette solution à injecter pour déterminer la mort est à peu près d'un cinquième de centimètre cube, autrement dit de O^^SO. Il est presque impossible de s'assurer que l'on n'injecte pas, en plus ou en moins, un cinquantième de centimètre cube; soit O"", 02 en plus ou en moins. On injectera donc tantôt 0'''',22, tantôt 0'"%18. Alors la dose toxique pourra être de 0,18 pour une grenouille de 21 grammes, ou bien de 0,22 pour une grenouille de 19 grammes; soit, dans un cas, de 0,428, et, dans l'autre cas, de 0,610 par kilogramme du poids de l'animal. Ainsi, suivant ces causes d'erreurs presque impossibles à éviter^ on aura des difîérences aussi grandes que celles qui sont entre ces deux chiffres de 0,428 et de 0,610.

Ces exemples nous donnent la mesure de la précision qu'on peut espérer, et cependant on verra qu'en répétant les expériences nous avons pu arriver à déterminer avec une certaine rigueur la dose mortelle, même pour de petits animaux.

Il faut tenir compte enfin de certaines conditions particulières qui sont parfois fort embarrassantes.

Chez les limaçons, l'observation de la dose précisément toxique est toujours difficile; car, au moment où se fait l'injection, ils rejettent par leur système aquifère une notable partie du liquide introduit. De plus, on ne sait pas au juste 011 va pénétrer l'injection, et le point de la pénétration n^est pas indifférent. Supposons, par exemple, que la solution de sel pénètre tout de suite autour du collier œsophagien, il y aura là une action caustique immédiate sur le système nerveux central ; ce ne sera plus seulement une action toxique simple, mais encore une action caustique, traumatique, comme si l'on voulait, par exemple, juger de la toxicité d'une substance

chez le chien en injectant le poison clans le cerveau ou dans le bulbe.

Enfin, par suite de la vitalité extrême des tissus, la mort, chez les limaçons, survient toujours très tardivement, et il faut souvent attendre deux, ou trois, ou même quatre jours avant d'être assuré qu'ils sont morts.

Chez les écrevisses, il y a encore une autre difficulté : c'est que, malgré toutes les précautions, les écrevisses normales, qui vivent dans l'aquarium du laboratoire, sont soumises à une assez grave mortalité. Il faut toujours attendre plusieurs jours avant d'expérimenter sur les écrevisses; car elles ne s'acclimatent pas toutes à la vie nouvelle qui leur est faite dans nos aquariums, et, si l'on n'avait pas attendu leur acclimatement, on risquerait de considérer comme morts par le poison des individus morts en réalité de maladie.

Les poissons sont soumis aussi à une certaine mortalité, bien moindre cependant que celle des écrevisses.

B. — Absorption du poison.

Mais ce n'est pas là encore la principale difficulté des problèmes de toxicologie que nous débattons ici. Ce qui rend les conclusions générales bien incertaines, c'est la rapidité essentiellement variable de la pénétration du poison dans l'organisme.

Je suppose que l'injection soit faite dans le tissu cellulaire sous-cutané. Si l'on a rencontré une grosse veine, la pénétration de l'injection sera très rapide, et les effets toxiques presque immédiats. Au contraire, dans certains cas, la pénétration se fera avec lenteur, et, au fur et à mesure que le poison sera absorbé, il sera éliminé par les reins.

Chez les animaux à sang froid, l'absorption se fait bien plus rapidement que chez les mammifères et les oiseaux, dont le tissu cellulaire dense est moins apte à une rapide absorption.

Chez les invertébrés, l'absorption se fait plus vite encore,

TOXICOLOGIE DES MÉTAUX ALCALINS. 44o

par suite de la disposition du système circulatoire, qui n'est pas endigué dans des canaux limités. Si l'on pousse une injection colorée dans une partie quelconque du corps d'une écrevisse ou d'un limaçon, on voit la matière colorante se répandre presque aussitôt dans toutes les parties de l'organisme. Aussi toutes les injections qu'on fait chez les invertébrés sontelles assimilables à des injections intra-veineuses.

Il y a donc, au point de vue de la rapidité de l'absorption, une sorte d'échelle entre les différents animaux. Les mammifères absorbent moins vite que les reptiles, les poissons et les batraciens; les invertébrés absorbent plus vite encore.

Or la rapidité de l'absorption joue un rôle considérable dans la détermination de la dose mortelle. En effet, l'élimination des sels métalliques est très rapide, et, si l'absorption et l'élimination marchent de pair, il n'y aura pas d'empoisonnement.

Pour prendre un exemple, je suppose que la dose toxique soit de 0^\^ ; cette quantité de métal pourra être éliminée en 10 heures, je suppose ; si donc l'absorption se fait aussi en 10 heures, comme cela est le cas quand on injecte du chlorure de potassium sous la peau d'un lapin ou d'un chien, à aucunmoment de l'expérience la dose toxique ne sera atteinte. Au contraire, si l'on a fait cette injection à une écrevisse, en quelques minutes tout le corps de l'animal sera saturé du poison, et, la dose toxique étant atteinte, il mourra très rapidement.

Aussi ne peut-on comparer d'une manière absolue les injections sous-cutanées faites chez les mammifères, les animaux à sang froid et les invertébrés.

Il est clair que ces différences n'ont d'intérêt que pour les poisons qui s'éliminent, et qui s'éliminent vite. Beaucoup d'alcaloïdes ne disparaissent de l'organisme qu'avec une grande lenteur. Une fois qu'ils ont pénétré dans la circulation, ils imbibent les tissus, et cette imbibition est permanente ou du moins difficilement dissociable. De même qu'un écheveau

de soie, trempé dans un liquide coloré par de la fuchsine, conservera presque indéfiniment sa couleur, de même le système nerveux, irrigué par du shivj: empoisonné, fixera le poison et le conservera très longtemps. Alors, que l'absorption se fasse en une minute ou en une heure, les résultats seront identiques, puisqu'en une heure l'élimination a été à peu près nulle.

Mais, pour les sels métalliques que j'ai étudiés, l'imprégnation est loin d'être permanente : ils semblent en effet former des combinaisons dissociables qui s'éliminent facilement : le chlorure de rubidium et le chlorure de potassium, si, au bout de cinq ou six heures, ils n'ont pas déterminé la mort, restent décidément inactifs. Au contraire, le chlorure dç lithium tue à la longue seulement, comme s'il ne pouvait pas être éliminé par les reins, et comme s'il imprégnait les tissus d'une manière permanente, comme font les métaux lourds et les alcaloïdes. Il s'ensuit qu'il est indifférent pour les sels de lithium (pie l'absorption se fasse avec lenteur ou rapidité, tandis que, pour l'empoisonnement par les sels de rubidium et de potassium^ c'est un élément essentiel que cette rapide absorption.

Je puis en donner quelques exemples * :

Sur un chien, l'injection sous-cutanée de 0'5',40 de potassium n'a pas déterminé la mort, alors qu'une dose de 0^',046 en injection intra-veineuse a déterminé immédiatement la mort par l'arrêt du cœur.

Dans une autre expérience, un chien reçoit 1 gramme de chlorure de potassium en injection intra-stomacale ; la ligature de l'œsophage est faite pour empêcher les vomissements. Le lendemain et les jours suivants il survit, sans présenter d'autres phénomènes que de la diarrhée et de l'hébétude.

A un autre chien, j'introduis Os',55 deKCl dans l'estomac, et je fais ensuite la ligature de l'œsophage. La ligature de

1. Tom les chiffres sont toujours rapportés au poids du métal contenu dans le sel et à l kilogramme du poids de l'animai.

l'œsophage a été déliée cinq heures après l'expérience, et, quatre jours après, l'animal est guéri. Cette dose de 0^',55 n'a pas déterminé la mort.

Quatre jours après, l'animal étant guéri, on introduit dans la cavité péritonéale 0='',21 de KCl, mélangé avec 0=''01 de chlorhydrate de morphine. Au bout de dix minutes environ, les effets de lamorphine se manifestent par un énorme ralentissement respiratoire, et cependant, une heure après, on n'aperçoit aucun des effets de l'empoisonnement par le potassium. Alors on introduit par la veine saphène, avec de grandes précautions, une dose de 0''',03 de KCl, qui détermine rapidement la mort par arrêt du cœur.

A un autre chien, enfin, on introduit dans l'estomac ()^%1 de KCl, et on fait la ligature de l'œsophage. L'animal survit, et, quatre jours après, sert à une autre expérience.

Ces expériences prouvent donc que le chlorure de potassium tue à dose beaucoup plus faible quand il est injecté dans les veines que quand il est introduit dans l'estomac.

Pour expliquer cette différence, on peut faire l'hypothèse d'une absorption lente et d'une élimination simultanée. Cette hypothèse est certainement vraie, car j'ai constaté que des solutions de ce sel, administrées dans l'estomac, sont difficilement absorbées. Par suite de leur concentration, elles absorbent plutôt l'eau du sang qu'elles ne passent dans le sang. Au bout de quelques heures, l'estomac est encore rempli de liquide, et c'est toujours trop tôt que j'ai enlevé la ligature de l'œsophage : car, même au bout de cinq heures, l'animal vomit encore, et le liquide qu'il a rejeté contient une bonne partie du chlorure de potassium, qu'il a ingéré.

Peut-être aussi y a-t-il un autre élément dont on doive tenir compte. Voici l'expérience qui permet de faire une hypothèse à cet égard :

Si l'on mélange une solution de chlorhydrate de strychnine avec une solution saturée de chlorure de potassium, ou observe rapidement, en une demi-minute environ, la forma-

44S CHARLES HICHET.

tion d'un précipité crislallin, constitué, selon toute vraisemblance, par une combinaison de chlorure de potassium et de chlorhydrate de strychnine, moins soluble que l'une ou l'autre de ces substances prises isolément. Il y a d'ailleurs nombre d'exemples de ces combinaisons des sels minéraux avec les sels d'alcaloïdes (par exemple, les chloro-platinates, etc.).

Mais, si au chlorure de potassium on a ajouté au préalable une solution d'albumine, le précipité n'a plus lieu; ce qui manifestement indique qu'il s'est fait un changement de constitution dans le chlorure de potassium, changement qui consiste en une combinaison de sel avec la matière albuminoïde. Il s'est formé alors un albuminate de chlorure de potassium qui entrave la formation du corps composé : chlorhydrate de strychnine de chlorure de potassium.

Par conséquent, sans vouloir tirer de cette petite expérience trop de conséquences, il n'en reste pas moins établi que le chlorure de potassium se combine à l'albumine, et c'est, selon toute vraisemblance, cette combinaison qui est toxique.

Si alors on injecte du clilorure de potassium sous la peau ou dans l'estomac, ce sel trouvera des matières albuminoïdes auxquelles il se combine, et alors son action toxique sera pour ainsi dire épuisée. Au contraire, étant injecté directement dans le système circulatoire, il épuisera son action sur le cœur, et la mort du muscle cardiaque sera la conséquence de ce contact direct avec le poison.

Ce qui résulte en tout cas de ces expériences, c'est que l'injection sous-cutanée, l'injection intra-veineuse et l'injection stomacale de cbloruro de potassium ont des effets bien différents, la différence allant presque jusqu'au paradoxe. On ne peut pas tuer un chien (même en lui liant l'œsophage, pour empêcher le vomissement, qui est constant) en lui introduisant du chlorure de potassium dans l'estomac, tandis qu'une dose extrêmement faible, directement injectée dans une veine, le tue promptement.

TOXICOLOGIE DES MÉTAUX ALCALINS.f 449

MM. AuBERT et Dehn ' admettent que la dose toxique de K est d'environ 0''''',007 pour un chien d'un kilogramme en injection intra-veineuse. En injectant cette substance avec de grandes précautions (lenteur dans l'injection et solution très diluée), j'ai pu même porter la quantité de K injecté à 0^^025, sans amener la mort; mais il y a, en tout cas, bien loin de cette minime quantité à l'énorme dose qu'on peut faire ingérer par l'estomac ou introduire sous la peau, sans que l'animal meure ^

Il en est vraisemblablement de même avec les sels de rubidium. Le chlorure, injecté sous Ja peau, fait périr les lapins et les oobayes à la dose de 'P'',i environ. Mais, si on l'injecte directement dans le sang, par exemple chez le chien, la dose toxique est bien plus faible. ■ — Dans quatre expériences, très concordantes, j'ai trouvé que la dose toxique était de :

gi-

l''" expérience.