TOTAL

DOSE

NOMS

intervalle

ACCIDENTS

de la

en jours.

EN .TOURS

3= injection

Panama ....

Faibles

Santos

Très forts

Patagonia . . .

Très forts

Crépita ....

Nuls

Bogota

Nuls

Divers faits instructifs se dégagent de ces tableaux :

1° L'anaphylaxie se produit aussi bien de crépitine non chauffée à crépitine chauffée {méta-crépitine) que de crépitine chauffée à crépitine non chauffée, puisque, dans les trois séries, on a observé des accidents anaphylactiques forts;

2'^ 11 semble que l'anaphylaxie ait un maximum de force très tardivement vers le 50'' jour, peut-être plus tard encore. Dans le premier tableau, il faut éliminer en effet Diafoirus, qui avait reçu une dose première trop faible : et alors on voit pour Mangiiina, Cocotte ^ Florida, Amazojiio, Smitos, pour lesquels l'intervalle a été supérieur à 36 jours, que l'anaphylaxie était très forte, tandis qu'à des intervalles moindres, au-dessous de 36 jours, elle était faible et inconstante;

3" La quantité de crépitine injectée lors de l'injection seconde ne paraît avoir très grande importance pour déterminer l'explosion anaphylactique.

Santos a présenté des accidents intenses après injection de 08'',00017 seulement; de même A?nazomo, après injection de 0f^'',0003. De même Cocotte, après injection de 0s'',00055. De même encore Florida, après injection do 0?%00059.

D'autre part l'anaphylaxie est d'autant plus marquée, toutes conditions égales d'ailleurs, que la dose première injectée a été plus considérable. Mais cependant cette proportionnalité est loin d'être absolue, et il faut admettre des divergences individuelles dont on ne peut donner la raison d'être.

D'ailleurs les belles expériences de Rosenau et Anderson ont surabondamment prouvé combien des doses infinitésimales de substance — quel est le poids d'antigène actif que contient un cent millième de centimètre cube de sérum de cheval? — pouvaient faire éclater des anaphylaxies mortelles (chez le cobaye).

En tout cas, il ne faut pas que la première injection soit notablement inférieure à 08'",0005 (car je ne suis pas absolu-

ment certain de la dose première de 0&',00038 que j'attribue à Florida). Selon toute apparence, il faut plus de 20 jours et plus de 0^^0007 par kilogramme pour déterminer une anaphylaxie forte.

Anaphylaxie « in vitro ».

J'arrive maintenant à une expérience qui me paraît de nature à éclairer le mécanisme de l'anaphylaxie.

Dans mon travail sur l'actino-congestine [Annales de l'Institut Pasteur, XXII, 478), après avoir indiqué que le sérum des animaux anaphylactisés est lui-même anaphylactisant, et très rapidement (dans un cas, au bout de deux heures, £'2/5/r«/é'), j'indiquais comme essentielle l'expérience qui consisterait à mélanger avec la toxine le sérum de l'animal anaphylactisé et à injecter ce mélange, afin de voir s'il déterminerait immédiatement l'anaphylaxie. Or, cette expérience, tentée sur un chien, Actéon (p. 479), n'avait pas réussi.

Avec la mytilo-congestine, elle m'avait donné des résultats un peu favorables. [Annales de l'Institut Pastew\ 1907, XXI, 518.) Un chien, i4/je//e, reçoit un mélange, fait in vitro, de mytilo-congestine et de sérum de chien anaphylactisé « Tout de suite assez malade, vomit à 0,6. A 2, il est très abattu, dans un état presque comateux. Après 4,5 on le détache, il titube, peut à peine se tenir sur ses pattes, a de la diarrhée, de la défécation, une respiration difficile. Le contraste est saisissant entre son état grave et l'état à'Antisthène, qui reçoit le même jour 6,5 de mytilo-congestine mélangée à du sérum normal, et n'est presque pas malade. «

Cette expérience, je l'ai reprise avec la crépitine, et elle a été dans quelques cas tout à fait décisive : je dois l'indiquer ici dans tous ses détails, car elle est fondamentale pour la pathogénie de l'anaphylaxie.

Une chienne toute jeune, Patagonia, de 3 mois 1/2 environ, reçoit le 6 avril 08'',0022 de crépitine par kilogramme. Elle pèse 5''8'",8. Elle est assez malade le lendemain, et ne pèse plus que 4''S'',85; le 14 avril, Si^s^S; le 24 avril, 6''»'',3; le 30 avril, 6''e'',4; le 4 mai, 6'^8',9; le 14 mai, 7''8'-,4 ; le 21 mai, 7'*e^,4. Le 21 mai, on lui injecte 081,0114 (par kilogramme) de crépitine chauffée, elle est alors immédiatement assez malade, a des vomissements et delà diarrhée. Quelques jours après, le 26 mai , elle présente une kérato-conjonctivite intense, dont cependant elle guérit sans aucune lésion cornéenne. Son poids ne baisse pas, elle garde de l'appétit et de la gaieté. P.: le 12 juin, 7'^&'',4; le 8 juin, 7'*«'',3 ; le 12 juin, 7''8'',5; le 18 juin, 8 kilogrammes. Alors, le 18 juin au matin, on lui prend par l'artère fémorale 274 grammes de sang, à 10 h. 45 du matin. Le sang se coagule bien, et par décantation on en obtient à 3 heures 55 centimètres cubes de sérum, peu coloré relativement, et ne contenant qu'assez peu de globules. On mélange ces 55 centimètres cubes avec 40 centimètres cubes d'une solution de crépitine au millième dans de l'eau salée (7 grammes par litre de NaCl). Après avoir laissé les deux liquides en contact pendant 20 minutes environ, on injecte les 95 centimètres cubes à 3 h. 50 à Maltagrossa, chienne caniche mâtinée, de 10 kilogrammes. Après injection, faite assez rapidement, de 40 centimètres cubes du mélange, Mattagrossa paraît assez malade. Vomissements intenses. Diarrhée et ténesme rectal. On achève l'injection, et, quand les 95 centimètres cubes ont été injectés, on détache Mattagrossa. Elle ne peut se tenir debout, urine sous elle. Les pupilles sont dilatées, les yeux hagards. Cécité psychique absolue. Abolition presque complète des réflexes. Insensibilité profonde. Respiration dyspnéique, asphyxique. Cœur petit, misérable, extrêmement fréquent. Pouls presque aboli. En un mot, les accidents d'anaphylaxie ont été absolument caractéristiques, tels qu'on n'en peut observer que dans le cas les plus nets d'anaphylaxie

142 CHARLES RIGHET.

intense. Vers le soir, à S h. 30, il y a un peu d'amélioration; mais ténesme rectal intense, avec du sang dans les fèces, ce qui est le plus souvent un signe fatal. Le lendemain, Mattagrossa est très malade, peut à peine se traîner. Elle meurt dans la nuit du 19 au 20 juin.

Comparativement, un autre chien, Kakatoa, de 12''si',4, reçoit le 18 juin, à S heures, 50 centimètres cubes de la même solution à 1 p. 1000 de crépitine additionnée de 65 centimètres cubes d'eau salée (à 7 p. 100 de NaCl). La dose de crépitine par kilogramme est la même, et la dilution est identique. Pourtant Kakatoa, comme c'est toujours le cas, d'ailleurs, après injection de doses analogues de crépitine, ne présente aucun phénomène morbide appréciable. Immédiatement après l'injection, il court, gambade joyeusement, avec autant de gaieté et de vivacité qu'avant l'injection. Impossible de le distinguer d'un animal normal.

Quant à Patagonia, qui avait perdu 274 grammes de sang le matin (soit 3,4 par kilogramme, ce qui est une hémorragie parfaitement compatible avec la survie), elle ne paraît pas du tout malade.

Alors, à 4 h. 20, on lui injecte 0^^00050 par kilogramme de crépitine. Immédiatement, les phénomènes d'anaphylaxie font explosion. Diarrhée fétide, ténesme rectal. Respiration ralentie, dyspnéique, profonde, anxieuse. OEil hagard. Cécité psychique. Ne peut plus se tenir debout. Insensibilité absolue, etc.

Elle meurt dans la nuit du 18 au 19 juin.

Cette expérience est caractéristique. Patagonia était très fortement anaphylactisée, puisque la dose très faible de Os',00056 l'a tuée en quelques heures, et a provoqué une anaphylaxie suraiguë. Non seulement, elle était anaphylactisée, mais son sérum contenait la substance anaphylactisante, la toxogénine, puisque son sérum, mélangé à la toxine, a provoqué l'anaphylaxie aiguë chez Mattagrossa.

Qu'on le remarque bien, Mattagrossa a reçu en crépitine

Oê'',004 par kilogramme, ce qui est absolument incapable de développer des accidents immédiats. — L'expérience comparative faite sur Kakaloa le démontre. — Le sérum de Patagonia était inoffensif, puisqu'elle était en excellente santé, et que d'autres très nombreuses expériences établissent clairement que jamais le sérum de ces chiens intoxiqués n'est toxique. Les deux liquides isolés, sérum avec toxogénine, et toxine au millième, sont inoffensifs, et cependant le mélange a développé des accidents foudroyants. Donc, il y a par le fait de ce mélange production cViin poison, 'synthèse in vitro de la substance ([ui produit l'anaphylaxie. Pour adopter la terminologie que j'ai proposée, la toxogénine du sérum de Patagonia, réagissant in vitro sur la crépito- toxine, développe la nouvelle toxine, Vapotoxine, qui est un poison foudroyant pour le système nerveux.

Il me paraît difficile d'adopter une autre interprétation. D'autres faits, sur lesquels je reviendrai^ la confirment avec une grande force. Mais je veux rapporter encore une autre expérience qui parle dans le même sens, quoiqu'elle soit un peu moins nette.

Le 8 mai, Léandre, chien à poil ras de 7''^'',o0, reçoit 0^'", 0033 de crépitine. Quoiqu'il eût antérieurement (le 11 avril) reçu de l'actino-congestine, il n'est nullement anaphylactisé (car l'anaphylaxie est spécifique), et l'injection de la crépitine ne provoque aucun phénomène immédiat. Mais vers le 17 mai il est assez malade, ne mangeant pas, très amaigri. Le 19 mai, à 1 heure, il ne peut plus se tenir debout. T = 26°,5. Alors on le sacrifie par hémorragie. La coagulation se fait assez mal, et le 20 mai on ne peut recueillir que 22 centimètres cubes de sérum. Alors on mélange ces 22 centimètres cubes de sérum avec 85 centimètres cubes d'une solution de crépitine à 0,72 p. 1000 dans de leau salée, et on injecte le mélange à Papaga, chienne à long poil, genre Collie, de 17''?'',500. Papaga, immédiatement après

d44 CHARLES RICHET.

l'injection, paraît très malade. Cœur petit, très faible. On ne peut plus sentir la pulsation cardiaque ni la pulsation fémorale. L'animal se laisse tomber, ne peut plus se tenir debout, reste insensible aux excitations douloureuses. L'œil est hagard. Mais tous ces accidents se dissipent assez vite, et le lendemain Popaga ne paraît pas malade. Pourtant elle s'affaiblit, reste tristement au fond de sa niche, ne mange pas. P. le 2 juin, 15 kilogrammes ; le 7 juin, 14 "^^^i ; le 16 juin, ISi^g^TO, et elle meurt le 18 juin, pesant \^^^\k, ayant perdu 25 p. 100 de son poids.

Ces accidents chroniques sont d'ailleurs sans grand intérêt, puisque la dose de crépitine était la dose mortelle. Pourtant, il convient de noter que Papaga a survécu 30 jours à la dose de 08^,004, qui tue les chiens normaux en 10 jours. Le sérum de Léandre contenait donc manifestement : d'une part la toxogénine, puisque les accidents développés par le mélange ont été subits, d'autre part une antitoxine ,^Vi\è^\iQ ce mélange a diminué, malgré l'anaphylaxie, la toxicité de la crépitine.

Le fait que le mélange du sérum des anaphylactisés avec la toxine provoque des accidents anaphylactiques immédiats, quand on l'injecte à un chien neuf, est trop important pour que je ne cite pas avec quelque détail encore les deux expériences suivantes, confirmatives.

Le 14 juin, Caramba., très jeune chien de 1 mois, qui a subi lïnjection d'une dose énorme de crépitine, 08'\,018 par kilogramme, est mourant 11 jours après l'injection. Pendant qu'on essaye de lui prendre du sang par la carotide, il meurt subitement. On recueille le sang du cœur, et par lavage avec du sérum physiologique, à travers les vaisseaux, on obtient environ 90 centimètres cubes de liquide qu'on mélange avec 24 centimètres cubes d'une solution de crépitine dans l'eau salée à 7 grammes p. 1 000, et on injecte le tout à Fiinchal, caniche de ^^^%2. Après l'injection, Fimchal n'est pas malade ; mais il a des phénomènes assez nets de prurit. Il

éternue fréquemment, se gratte la tête avec les pattes, se mordille les flancs, et, une demi-heure après l'injection, vomit.

Oi- le prurit est un des phénomènes caractéristiques de Fanaphylaxie légère. Jamais la crépitine ne le provoque.

La quatrième expérience a été faite avec le sérum d'A?ianasa. Ananasa avait reçu deux fois des injections de crépitine non chauffée d'abord, puis chauffée, lorsque, 35 jours après la seconde injection, elle fut prise soudain d'accidents épileptiformes. Alors je pris son sang et je déterminai la mort par hémorragie (23 juin). Le 24 juin, on prend MO centimètres cubes de son sérum qu'on mélange pendant 20 minutes à 40° avec 60 centimètres cubes d'une solution de crépitine à 1 p. 1 000, et on injecte la totalité à Romulus, chien à long poil, gai et vigoureux, de 14''si',8. Après l'injection, Romidus n'est pas très malade, mais il est triste, fatigué, se couche, se relève difficilement. Il est pris de démangeaisons assez fortes pour se frotter le museau avec les deux pattes à la fois. Comme il est affaibli, il ne se gratte que languissamment, mais assez pour que ce soit tout à fait caractéristique.

Une cinquième expérience a été faite aussi, qui a donné des résultats du même ordre. A Péruvia, qui a reçu deux injections, la première depuis 29 jours, la seconde depuis 35 jours, à 10 h. 35, on prend du sangle 30 juin. Elle pèse L3 kilogrammes, et on prend 501 grammes de sang, soit 3,8 p. 100 de son sang. Quoique cette hémorragie ne soit pas mortelle pour un animal normal, elle détermine chez Pé?'uvia, assez malade d'ailleurs depuis la seconde injection, une faiblesse extrême, et la mort 2 heures après. Le sérum de Péruvia (142 grammes), peu coloré, par suite de la rétraction très parfaite du caillot, est injecté à 4 heures à une chienne de ll''S'',3, Éqiiatoria, mélangé à 20 centimètres cubes d'une solution de crépitine à 2 p. 1 000 (soit 08%0035 par kilogramme). Èquatoria n'est pas très malade ; pourtant