VIII:.-— contes Tons

De tous ces faits résultent quelques conclusions générales que je n'ai pu développer dans l'exposé des expériences; car la complexité est vraiment trop grande, et il y a trop d’enchevêtrement des phénomènes, pour qu'une

théorie puisse être présentée avant que toutes les expériences aient été décrites.

1° Il y a pour les êtres vivants deux sortes de poisons : les uns tuent immédiatement, ou très rapidement, comme le chloroforme en paralysant le cœur, la strychnine en convulsant les muscles respiratoires, le curare en paralysant les terminaisons musculaires, le mercure en abolissant l’activité des cellules nerveuses, l’'oxyde de carbone en minéralisant les hématies. Les autres poisons tuent à longue distance, en plusieurs jours, parfois en plusieurs semaines, par un mécanisme qui semble différent, encore que toutes les transitions s’observent. Immédiatement ils ne sont pas toxiques, mais ils provoquent dans l'organisme la formation de substances toxiques, de sorte qu'après l'injection du poison une véritable maladie évolue.

Ou plutôt la maladie, c’est-à-dire l’ensemble des phénomènes morbides qui résulte d’une infection microbienne, est une intoxication lente, doublement lente, d'abord parce que le poison produit par le microbe est lentement et progressivement sécrété, au fur et à mesure que le microbe prolifère, et ensuite parce que ce poison lui-même agit lentement. De sorte que, par l’injection de ces substances d’origine microbienne, comme le premier exemple en a été donné pour le poison de la diphtérie, l'intoxication offre tous les symptômes d'une maladie microbienne qui évolue.

Donc, en étudiant la marche de l’intoxication par cessortes de substances,on étudie en somme l’évolution des maladies, c'est-à-dire la réaction de l'organisme à des poisons lents.

Or j'ai pu trouver ces poisons lents dans des organismes normaux. En effet, j'ai pu extraire des actinies d'abord, puis des moules, des substances chimiques qui ont ce caractère de pouvoir développer un état morbide spécial, et d'évoluer comme une maladie. Si on les injecte dans le système veineux d’un chien ou d’un lapin, elles tuent en quatre ou cinq jours, à dose forte; à dose même cinq fois

ANAPHYLAXIE. 437

plus faible elles déterminent une affection chronique, qui dure vingt ou trente jours au moins. Le contraste est saisissant entre ces poisons chroniques et les autres poisons cristalloïdes ; car, si nous prenons la strychnine par exemple, une dose de strychnine, qui est le cinquième de la dose mortelle, ne détermine que des effets à peine appréciables, et nulle maladie consécutive. Au contraire, le cinquième d'une dose toxique de mytilo-congestine détermine une maladie assez grave, d’une trentaine de jours.

2° Cette maladie consécutive développe un état de sensibilité de l'organisme, que j'ai le premier décrit, et que j'ai appelé anaphylaxie, tel que, pendant un certain temps, l’organisme est plus sensible à l’action du poison qu'il n'était primitivement. Avec la mytilo-congestine, la sensibilité est, dans la plupart des cas, rendue cinq fois plus grande; dans quelques cas rares, la sensibilité est vingt-cinq fois plus grande.

J'ai pensé que cette anaphylaxie pouvait être due à la présence d’une substance {oxogénique, non toxique par ellemême, mais donnant un poison par réaction sur la mytilocongestine, et l'expérience a confirmé cette hypothèse. Même in vitro le mélange de mytilo-congestine avec le sérum des animaux anaphylactisés est plus toxique que la mytilo-congestine en solution aqueuse, et les accidents se développent immédiatement. Le sérum d'un chien anaphylactisé, injecté à un chien normal, a produit chez ce dernier l’anaphylaxie. Donc, l’anaphylaxie est due à la présence d’une substance (/oxogénine) qui par réaction avec la mytilocongestine développe un poison qui agit immédiatement.

En effet, le caractère de l’état anaphylactique est que tout de suite l’animal injecté devient malade.

Il y a vomissement immédiat et violent, alors que, chez les chiens normaux, souvent il n'y a pas vomissement, ou vomissement à de très fortes doses. Titubation, paresthésie, état comateux, les accidents nerveux apparaissent tout de suite, tandis que chez les chiens normaux, immédiatement

après l'injection d’une énorme dose, qui sera mortelle, l’animal paraît à peine malade au premier, et parfois au deuxième Jour ‘.

Ainsi il est nécessaire d'admettre qu'une première injection de poison a provoqué l'organisme à former non une toxine, ni une antitoxine, mais une /oxogénine, et que cette toxogénine circule dans le sang (encore que sans doute cette toxogénine se trouve surtout localisée dans le système nerveux). Quoi qu'il en soit, elle existe dans le sérum, et c'est à la présence de cette toxogénine que sont dus les rapides accidents immédiatement consécutifs à l'injection d’une seconde dose de mytilo-congestine.

Cette toxogénine ne se forme pas immédiatement. J'ai constaté en effet que pendant les cinq ou six premiers jours l’anaphylaxie ne s’est pas encore établie.

Elle disparait au bout d’une quarantaine de jours, de sorte que l’anaphylaxie après le 40° jour n'existe plus.

3° Non seulement l’anaphylaxie n'existe plus, mais il y a un élat de prophylaxie.

Passé le 40° ou le 50° jour, les animaux sont devenus (relativement) immunes. On peut leur injecter de fortes doses sans les rendre malades. Ils ne vomissent plus ou ne vomissent qu'à des doses fortes; ils sont, en un mot, devenus plus résistants que des chiens normaux.

On peut même constater ce fait paradoxal et d'apparence contradictoire, que, même pendant la période anaphylactique, il y a un certain degré d’immunité. Aussi bien fautil distinguer les effets immédiats et les effets lointains. Il y a anaphylaxie éclatante pour les effets immédiats: alors qu'il y a déjà un commencement de prophylaxie pour les effets lointains. Si l'animal après l'injection de la seconde

1. On serait parfois tenté de penser que ces poisons sont en eux-mêmes innocents, et qu'ils agissent seulement en provoquant la formation de substances toxiques, délétères, dans l'organisme. L'anaphylaxie aurait pour effet de rendre cette production toxique très rapide.

ANAPHYLAXIE. 439

dose échappe aux effets immédiats, il n’est plus malade les jours suivants.

Quelle que soit l'hypothèse qu'on adopte pour expliquer limmunité ainsi acquise par une première injection, si l'on reste sur le terrain des faits, on est forcé de dire que l'anaphylaxie est la première étape de la prophylaxie.

Je proposerais volontiers le graphique suivant, très schématique, bien entendu (fig. 13, p. #48).

Soit la doxe toxique minimale 1 représentée par la droite AN; les jours sont indiqués à la ligne des abscisses, et les doses à la ligne des ordonnées. Chez l'animal normal, la dose toxique sera tonjours égale à 1; mais, chez l'animal anaphylactisé, cette dose minimale sera beaucoup plus faible au 10°, ou 20° jour. Vers le 30€ elle commence à se relever, etenfin la dose minimale au 50° et au 60€ jour sera beaucoup plus forte. Il y aura prophylaxie, et cette prophylaxie aura été précédée par une période d’anaphylaxie :

4° On peut formuler en deux propositions simples ces données un peu compliquées ‘.

2. À l'injection d’une substance toxique de l’ordre des toxalbumines, l'animal réagit en fabriquant des foxogénines, ce qui crée l’état d’anaphylaxie.

B. En même temps que cette toxogénine, mais avec une grande lenteur, l'organisme fabrique une antitoxine. Or, comme la toxogénine disparait en cinq ou six semaines, tandis que l’antitoxine persiste, la période d’anaphylaxie précède la période de prophylaxie.

Au point de vue téléologique, qui doit toujours servir de fil conducteur dans toute doctrine biologique, on voit quelle adaptation admirable existe, dans les organismes vivants, contre les toxalbumines sécrétées par les microbes. L'ana-

4. Évidemment je ne prétends pas que ces lois soient générales, Mais ilme paraît probable, étant données toutes les expériences faites sur les divers sérums, qu’elles comportent une assez grande généralité.

phylaxie Adte la réaction de l'organisme contre les poisons microbiens. En effet, comme l'organisme devient de plus en plus sensible aux actions microbiennes, il s'ensuit que la formation des substances antitoxiques est de plus en plus active.

L'anaphylaxie nous parait donc, en dernière analyse,

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Fig. 13. — Schéma des périodes d’anaphylaxie et de prophylaxie (mytilo-congestine).

être un procédé de défense rapide, et surtout de défense contre les faibles doses. Elle permet aux êtres vivants de réagir vigoureusement à de faibles doses du poison sécrété par les microbes, et par conséquent de se défendre avec énergie, alors que l’attaque n’est pas énergique encore. C’est l'éveil donné aux cellules organiques par de petites quantités de poison, quantités qui, sans l’anaphylaxic, eussent été insuffisantes pour provoquer l’'immunité. |

Autrement dit encore : l’immunité a pu s'établir, parce qu'uly a eu anaphylarie.

+ ANAPHYLANXIE. 441

22 DE L’ANAPHYLAXIE ET DES TOXOGÉNINES.

Les expériences dont je vais donner ici la relation ont été entreprises avec une substance toxique très voisine de la mytilo-congestine étudiée dans le précédent mémoire.

Outre la confirmation de ce que j'avais démontré précédemment, j'ai pu élablir quelques faits nouveaux, surtout

par rapport à l’action du sérum, à la période d’incubation, aux propriétés de la toxogénine, de manière à ajouter quelques données à l'histoire de l’anaphvylaxie".

ÏJ. — PRÉPARATION DE L'ACTINO-CONGESTINE.

Les actinies, ou orties de mer, ou anémones, sont des Cœlentérés marins qui vivent fixés sur les rochers de faible profondeur. Ces animaux sont constitués par un corps, fixé au rocher, et une cavité gastro-intestinale n'ayant qu'un orifice bucco-anal. La paroi cavitaire est pourvue de glandes digestives, et l’orifice est muni de tentacules.

1. Je ne puis mentionner les divers travaux qui viennent de paraître. Ils portent en général sur les conséquences pratiques de l'anaphylaxie pour la préparation du sérum antitoxique. Notamment les physiologistes américains ont fait l'étude détaillée de ces conditions, non sans prétendre, un peu naïvement, avoir découvert le principe de l'anaphylaxie, comme par exemple P.-A. Lewis en 1903 (?), encore que sa première publication ne date que de 1908. (The induced susceptibility of the Guinea pig to the toxic action of the blood serum of the horse, Journal of exp. Medicine, 1908, X, 1-29.) De même aussi RosenaAU et ANDERSON (passim). Voir aussi Gay et SouTHARD, Journ. 07 med. Research, 1907, XI, 143. VauGnan et WugeLer, Journ. of infeclious diseases, 1907, IV, 476). Il est évident qu'en 1907 l'anaphylaxie n'avait pas besoin d'être découverte, Au peint de vue médical il faut citer les intéressants travaux de Marran et de ses élèves. (I. LeMaIRE, Rech. clin. el expér. sur les accidents séroloxiques. Th. de Paris, 1906, et Revue prat. des mal. de l'enfance, oct.nov. 1907.) Mais,je ne puis donner ici toute la bibliographie de l'anaphylaxie, car, depuis mes recherches de 1902, qui ont ouvert la voie à ARTaUs, ainsi qu'à Prrquer et Scmick et à Th. Suiru, le problème de l'anaphylaxie est devenu très complexe, revêtant les formes les plus diverses, s'étendant à des questions multiples, aussi importantes en pathologie qu’en physiologie.

Mes recherches ont été faites au laboratoire expérimental de la Faculté de médecine de Paris (boulevard Brune).

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Ces tentacules sont toujours rétractiles, ou plutôt contractiles, mais ils ne le sont pas au même degré. Les actinies quiont servi à mes expériences étaient presque toujours l'Aciinia equina et V Anemonia (Anthea) cereus, à pédoncules peu rétractiles. Elles provenaient tantôt de la Méditerranée (Carqueiranne), tantôt de la Manche (Roscoff). D'ailleurs, quoique je n’aie pas expérimenté avec d’autres actinies, il est probable que les diverses espèces, qui sont très voisines. ont les mêmes propriétés toxiques.

Il ne m'a pas paru qu'il y ait des différences, suivant les saisons, dans la toxicité des actinies.

Les parties contenant les éléments toxiques sont les tentacules. Ces tentacules sont pourvus de cellules urticantes, ou nématoblastes, que je n'ai pas à décrire ici. (Y. DELaGe. Traité de zoologie concrète, I, (2), 6-14.) Essentiellement, le nématoblaste est formé d’un pédoncule portant un nématocyste, ou vésicule urticante, composé lui-même de deux parties : la capsule et le filament urticant enroulé dans la capsule ; il y a encore extérieurement un c/, annexé à la capsule (enidocil), qui transmet l'excitation périphérique et provoque l'explosion de l'appareil urticant, sans doute muni de liquide.

Aussi, selon toute vraisemblance, les substances toxiques que j'ai extraites du corps des actinies sont-elles Ie contenu de-ces nématoblastes.

Pour préparer l’actino-congestine, voici comment il a été procédé. Les tentacules des actinies, coupés au ras avec des ciseaux, étaient aussitôt plongés dans une solution de fluorure de sodium à 3 0/0, additionnée d’un excès de fluorure de sodium. Dans des flacons de deux litres on mettait 1000 grammes de la solution de fluorure de sodium et 1000 grammes de tentacules d’actinies. Puis les flacons, bouchés à l’émeri, et additionnés d’un peu de chloroforme et de benzine, étaient envoyés à mon laboratoire. Le liquide était filtré, et le résidu, agité et broyé avec du sable et de

ANAPHYLAXIE, 443

l'eau contenant 3 0/0 de fluorure de sodium, était centrifugé. La partie liquide était filtrée aussi, et ajoutée au liquide primitif.

La filtration est longue et pénible. I] faut huit à dix jours pour qu'elle s'achève. Aussi, pour empêcher toute altération microbienne, convient-il d'ajouter à la solution de fluorure de sodium un mélange de chloroforme et de benzine, une partie de chloroforme pour quatre parties de benzine. Ce mélange est de mème densité que l’eau, et l’'émulsion, dans un liquide visqueux, en persiste assez longtemps. Alors, sur papier Chardin, on finit par obtenir un liquide limpide; mais on est forcé de renouveler les filtres tous les deux jours.

Le liquide est alors précipité par l'alcool à 95° : 3 volumes d'alcool pour 1 volume de liquide. Le précipité, très abondant, se dépose au bout d'une heure ou deux. On décante, on recueille le précipité qu'on dessèche entre des doubles de papier Joseph, et on reprend par l’eau, additionnée de 2 grammes de carbonate de soude par litre. Une partie seulement des albumines précipitées par l'alcool se dissout ; on filtre — et là encore la filtration est très lente — et le liquide filtré est de nouveau précipité par trois volumes d'alcool. C'est ce précipité qui constitue l’actino-congestine. On peut le purifier par une nouvelle dissolution dans l’eau, et une nouvelle précipitation par l'alcool.

À vrai dire, cette congestine contient des proportions considérables de fluorure de sodium, à peu près 50 0/0, car le fluorure de sodium, soluble dans l’eau, se précipite par l'alcool avec la congestine. Aussi, dans quelques préparations, ai-je employé un autre procédé que la conservation par le fluorure de sodium : la conservation par la glycérine. Le précipité par l'alcool est alors traité exactement de la même manière, redissous dans l’eau et de nouveau précipité par l'alcool.

Les expériences que je rapporte dans ce mémoire ont été

toutes faites avec l’actino-congestine préparée par le fluorure de sodium. Le précipité alcoolique, desséché dans le vide en présence d'acide sulfurique, est réduit en poudre, de manière à former une substance pulvérulente absolument homogène et inaltérable.

Je préparais immédiatement la solution en dissolvant une quantité déterminée de cette poudre dans de l’eau, dans la proportion constante de 0,5 0/0. Toute la poudre se redissout facilement, mais pourtant je prenais soin de filtrer pour avoir une liqueur très limpide. Après filtration elle est très fortement dichroïque. (Il n'existe pas à ma connaissance d'autre substance dichroïque parmi les produits animaux.)

L'injection élait faite dans les veines sur des chiens, avec une lenteur convenable, environ 1 cc. par deux minutes {au moins au début).

Les poids de congestine que j'indique ici sont des centigrammes, et 1ls se rapportent toujours à 1 kilogramme de poids vif de l'animal.

D'une manière générale on peut dire que la dose toxique et que les effets toxiques sont très voisins de la dose toxique et des effets toxiques de la mytilo-congestine. De sorte que je crois pouvoir appeler du nom générique de congestine ces substances toxiques, précipitées par l'alcool, mais se redissolvant dans l’eau après précipitation par l'alcool. Elles sont partiellement détruites par la chaleur, précipitent par les acides minéraux et ne dialysent pas.

Voici quelques chiffres relatifs à la teneur en matières minérales et en azote :

L. — 05,217 contiennent 02,121 de matières organiques et 05,096 de matières minérales.

I, — 05,125 contiennent 0,075 de matières organiques

et 05,050 de matières minérales.

LL. — 05,315 contiennent 0:",187 de matières organiques et 05,128 de matières minérales.

ANAPHYLAXIE. 445 Soit : 0/0 :

ï Il IT Matières organiques. . . . . . 56 60 60 — minérales. . : : .. 44 40 40

On peut donc admettre une proportion d'environ 42 0/0 de matière minérale. Sans doute le fluorure de sodium y est en grand excès, représentant peut-être 30 0/0. La solution injectée à 5 0/00 est done une solution à 14,5 de fluorure de sodium p. 0/00, c’est-à-dire très peu offensive.

La congestine préparée par la glycérine m'a donné 11,4 0/0 de matières minérales.

Le dosage de l’azote m'a donné 5,6 d'azote 0/0.

Or, comme la proportion des matières organiques est de 56 0/0, il s'ensuit que la congestine contient 10 0/0 d'azote, ce qui l'éloigne notablement des matières albuminoïdes. Mais pour conclure il faudrait de plus grandes quantités de substance et encore une série de purifications.

ÎI. — EFFETS TOXIQUES GÉNÉRAUX DE L’ACTINO-CONGESTINE.

Les effets de l’actino-congestine injectée dans les veines d’un chien normal ressemblent étonnamment aux effets de la mytilo-congestine.

Les premières injections provoquent une énergique défense. Le chien se débat, crie, s’agite frénétiquement. Puis, si l'injection continue, il se calme, s'engourdit même, comme si on lui avait injecté une substance hypnotisante (hypnotoxine). Quand on le détache, 1l ne paraît pas malade, ou à peine. Mais, dès qu'il est libre, il est pris de diarrhée, et d’une diarrhée intense, avec selles sanglantes et ténesme rectal très prolongé. Il se tient courbé en deux, comme s’il ressentait de violentes coliques. Quelques heures après l'injection, ces douleurs et cet abattement ont disparu. Pourtant l'animal reste triste et engourdi.

446 CIIARLES RICHET.

Le vomissement est bien plus rare(chez les chiens normaux) par l’actino-congestine que par la mytilo-congesline.

Ce qui domine quand la dose injectée a été forte, c'est l’hypothermie. Elle se produit d'emblée quand la dose est très forte; elle ne survient parfois, pour des doses moyennes, qu'aux troisième et quatrième jour. Je ne crois pas qu'avec d’autres poisons on puisse observer un pareil abaissement thermique.

La mort, quand la dose dépasse environ 8 centigrammes par kilogramme, est fatale. Mais elle ne survient que tardivement, tout au plus trois jours après l'injection. Je ne connais pas d'exemple, chez un chien non anaphylactisé, d'une mort immédiate.

Autrement dit, même à dose très forte, les accidents (sauf la diarrhée et la torpeur) surviennent lentement. Le fait est important à noter, car il en est tout autrement chez les chiens anaphylactisés.

Je n'ai guère essayé de voie d'introduction de la substance toxique autre que la voie veineuse. Dans le canal rachidien, la toxicité ne m'a pas paru plus grande. Mais je n'ai que peu d'expériences à cet effet.

L'ingestion alimentaire est inoffensive ; et, d’ailleurs, je ne disposais pas d’une assez grande quantité de substance pour essayer ce procédé d'intoxication.

Voici d’abord la longue liste des expériences entreprises sur des chiens normaux pour déterminer la dose toxique (voir tableau p. 447).

À ces 34 chiens, j'en ajouterai 3 autres qui avaient recu, quelques Jours ou quelques heures auparavant, dans le système veineux, du sérum de chien normal (voir tableau page 447).

L'expérience m'ayant prouvé

ce qui d’ailleurs était bien vraisemblable — qu'ils sont assimilables à des chiens normaux, je les confondrai avec les chiens normaux.

ANAPHYLANXIE, 447

NOM POIDS DOSE SURVIT 4 … D'ACTINO-CONGESTINE OU MEURT en centigrammes en combien L'ANIMAL. KILOGRAMMES. par kilogrammes. d'heures ?1

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