Mort

0,095 Mort.

0,094 Convulsions. Survie.

0,092 Convulsions. Survie.

0,092 Rien.

0,090 Rien.

0,087 Rien.

0,084 Convulsions. Survie.

Dose (en gr.

par kii.).

0,083 Rien.

0,080 Rien.

0,076 Convulsions. Survie.

0,075 Rien.

0,070 Rien.

0,068 Rien.

0,065 Rien.

0,060 Convulsions. Survie.

0,058 Rien.

0,050 Rien.

0,045 Rien.

0,040 Rien.

Au point de vue de la mortalité, ces expériences sont très homogènes, puisque au-dessus de 0,095 tous les cobayes, sauf un, sont morts, et qu'au-dessous de 0,09a tous ont survécu. Quant à la convulsibilité, elle est un peu plus variable.

Mais même les questions qui paraissent les plus simples offrent toujours, quand on veut les examiner de près, des difficultés presque insolubles. Ainsi comment apprécier la dose par rapport au poids, chez un cobaye qui a maigri? On sait que cet amaigrissement ne porte jamais sur le système nerveux, mais seulement sur le système adipeux et les muscles. Voici donc un cobaye par exemple qui pèse 435 gr. le 4 juin. On lui injecte en poids absolu 0,04 gr. de chlorhydrate de cocaïne, soit par kilogr. 0,092. Ce même cobaye pèse le 20 juin 322 gr. On lui injecte la même dose absolue de chlorhydrate de cocaïne, soit 0,04. Cela fait par kilogr. 0,121. Il ne me paraît pas certain que le calcul soit légitime ians ce cas. Pourtant, comme tout autre procédé d'évaluation

ANAPH YLAXIE.

de la dose serait arbitraire, je rapporterai la dose au poids. Mais il faut bien faire remarquer que Ja dose rapportée au poids paraît, chez des cobayes qui ont maigri, plus forte qu'elle n'est réellement.

Gomme tous les cobayes, sans une seule exception, ont baissé de poids après l'injection de la première dose, il s'ensuit que le chiffre donné pour la seconde dose (chiffre qui est rapporté au kilogr. de l'animal) est toujours un peu trop fort.

Gela dit, nous ferons comme pour les lapins deux groupes. Groupe a : cobayes ayant eu convulsions (avec survie) lors de la première injection; groupe p, cobayes n'ayant pas eu de convulsions après la première injection, mais ayant présenté, lors de la seconde, convulsions ou mort.

Groupe a : Cobayes ayant eu des convulsions à la 1" injection1.

Dose absolue

Dose de la

Expér

Jours

de la

2e injection.

riences.

d'intervalle.

2e injection.

si la 1" = 100.

Rienr

Convulsions. Mort.

Rien.

Convulsions. Mort.

Rien.

Convulsions. Mort.

Six cobayes n'ont donc rien présenté à l'injection seconde alors qu'ils avaient eu des convulsions à l'injection antécédente, et souvent avoc une dose seconde plus forte.

Expériences.

Dose p. 100.

Jours d'intervalle.

1. Le tableau donné plus haut ne les indiquait pas tous; car la première dose veut dire en réalité précédente dose : or certains cobayes ont reçu successivement de multiples injections.

On pourrait conclure qu'il y a là, au lieu d'anaphylaxie, prophylaxie; mais ce serait bien téméraire, car le calcul du chiffre de la dose est bien trop hypothétique (à cause de l'amaigrissement de l'animal) pour permettre cette conclusion.

En réalité, je donnais presque toujours à ces cobayes la même seconde close que la première fois; mais, comme le poids des animaux avait notablement changé, il s'ensuit que les chiffres rapportés au kilogramme paraissent variables, alors qu'en réalité, dans ces neuf expériences, la seconde dose était égale à la première. Alors on observera que trois fois il y a eu convulsions et mort, et six fois au contraire absence de convulsions, de sorte que, contrairement à ce qui me parait être chez le lapin, il n'y a pas trace d'anaphylaxie liez le cobaye dans cette série expérimentale.

Groupe (3 : Cobayes n'ayant pas eu de convulsions à la première injection, et ayant eu convulsions à la seconde.

Expériences.

Jours d'intervalle.

Dose absolue de la 2e injection.

Dose de la 2e injection si la lro = 100.

Convulsions. Mort.

Convulsions.

Convulsions. Mort.

Convulsions.

Convulsions. Mort.

Convulsions.

De ces expériences, celles où la dose a été plus forte ne peuvent pas compter. Il ne resterait alors que les expériences 9, 10, 19, 20, dans lesquelles, pour des doses de 86, 83, 84, 87 p. 100, il y aurait eu anaphylaxie.

Mais il serait impardonnable de conclure de ces quatre

ANAPHYLAXIE.

expériences à l'anaphylaxie, d'autant plus que le chilTre absolu différentiel est extrêmement faible. Comme l'injection est au centième, il s'agit d'une différence répondant à 0,05 ce. environ, c'est-à-dire d'une erreur impossible à éviter.

Au contraire il me paraît plus logique de conclure que chez le cobaye il n'y a pas anaphylaxie.

Toutefois, les injections répétées intrapéritonéales de cocaïne provoquent un état de dépérissement. Or ce dépérissement est une démonstration nouvelle du fait que les intoxications agissent à longue échéance et prolongent leurs effets, même sans qu'il y ait cet état spécial de sensibilité toxique qui est l'anaphylaxie.

Donc pas d'anaphylaxie chez les cobayes. Au contraire il me paraît probable qu'elle existe chez le lapin; mais, malgré six expériences très positives, je n'oserais conclure en toute certitude. En tout cas, si l'on peut à la rigueur admettre qu'il s'agit là d'expériences tombant dans la limite des causes d'erreur, on ne peut supposer accumulation de cocaïne, puisque, au bout de 10. 14 et 15 jours, il ne pouvait plus rester trace de cocaïne dans l'organisme.

Assurément il s'agit de nuances. Mais, quand il faut étudier un phénomène délicat, ce n'est que par les nuances qu'on peut espérer le reconnaître.

En somme, après l'intoxication du lapin par la cocaïne, comme après l'intoxication du chien par l'apomorphine, il y a probablement anaphylaxie, probablement il n'y en a pas chez le cobaye. Mais, même sur le lapin, cette anaphylaxie est très faible, et on ne peut la comparer aux phénomènes intenses d'anaphylaxie qu'on observe après l'injection de poisons albuminoïdiques non cristallisables, tels que les virus, les congestines et substances toxiques des sérums.

CHARLES RICHEÏ.

4° ANAPHYLAX1E PAR INJECTIONS D'APOMORPHINE

J'ai supposé que d'autres substances toxiques que le venin des actinies étaient susceptibles de provoquer l'anaphylaxie, et j'ai pensé à l'apomorphine, en prenant pour critérium de son action toxique le vomissement, et le vomissement seul. L'injection était faite dans le péritoine, ce qui n'entraîne jamais d'accidents. La solution de chlorhydrate d'apomorphine était très diluée ; soit à la dose dé

0 gr. 25 par litre : 1 centimètre cube = 0 gr. 00025. Tous les chiffres se rapportent à un kilogramme de l'animal, et sont donnés en centimètres cubes de la solution. Tous les animaux étaient à jeun.

Les effets de l'apomorphine à la dose vomitive se bornçnt presque au vomissement. Le chien s'étire, bâille, est un peu triste; parfois des démangeaisons et de la diarrhée, mais il n'est pas possible de constater d'autres symptômes.

En général, la dose vomitive est, chez des chiens normaux, de \ centimètre cube par kilogramme, soit, en poids de chlorhydrate d'apomorphine, de 0,00025 par kilogramme. Ce chiffre est plutôt un peu faible. Car parmi les chiens en expérience, il en est trois qui ne vomissent jamais à cette d*)se, Rameau, à 2 c. c, ne vomit pas; comme Brienne, à

1 c. c. 5, et Holmes, à 1 c. c. 5. D'autre part, Nangis a vomi à 0 c. c. 75. et Adam à 0 c. c. 77. Il y a donc une sensibilité individuelle qui va du simple au double.

Je donnerai trois exemples pour prouver l'augmentation de la sensibilité, autrement dit l'anaphylaxie l.

1. Je dois mentionner un remarquable travail de V. Aducco sur le même sujet {Action plus intense de la cocaïne quand on en répète V administration à court intervalle. Arch. it. de biol., 1894, XX, p. 32-43). Les expériences de V. Aducco lui ont prouvé que la cocaïne, donnée à deux ou trois jours, ou même quatre jours de distance, trouve un animal de plus en plus sensible. La mesure de la sensibilité de l'animal était donnée par le degré d'élévation

ANAPH YLAXIE.

Jours

d'intervalle.

Adam.

Nangis.

Michel- Ange.

0 avril .

4 mai. .

Ainsi, Adam, qui n'avait pas vomi à 1, a fini par vomir à 0,77 ; Nangis, qui n'avait pas vomi à 1, vomit à 0,65 ; Michel-Ange, qui n'avait pas vomi à 1,2 a vomi à 1,0.

Je pourrais citer aussi Jérôme, qui le 12 mai ne vomit pas à 1,5, mais vomit le 16 mai à la même dose ; Callot, qui le 25 avril ne vomit pas à 1,5, mais vomit à 1,5 le 29 avril, à 1,43 le 12 mai, et à 1,25 le 16 mai.

D'autre part, chez certains chiens, l'anaphylaxie ne paraît pas se produire. Brienne, qui le 9 mars n'avait pas vomi à 1 ,5 et avait vomi à 2, reçoit 1,5 le 12 avril, et le 17 avril, et le 25 avril, et le 29 avril, et le 4 mai, etle 12 mai, et le 16 mai. A

thermique que provoquait la cocaïne. L'auteur ne peut décider avec certitude s'il s'agit d'une action cumulative ou d'une sensibilité plus grande de l'organisme, quoiqu'il penche vers cette seconde hypothèse. Voici une de ses expériences ; chaque injection était de 0,02 par kilo en injection stomacale.

21 juillet. Ascension thermique, à 40'\2

V. Aducco a montré aussi que les divers chiens ont une sensibilité très différente.

Dans mes expériences avec rapomorphine, les intervalles de temps sont assez longs pour qu'on puisse difficilement supposer une action cumulative ; et la dose a été assez faible pour qu'il n'y ait pas d'altération de la nutrition générale de l'animal.

1. Les chiffres en caractères gras indiquent que l'animal n'a [pas vomi. L'a dose est exprimée en centimètres cubes par kilogramme d'animal. Les chiffres en caractères ordinaires indiquent qu'à cette dose l'animal a vomi.

CHAULES RICHET

aucun de ces jours il n'a vomi. De même Rameau, qui le 9 avril n'avait pas vomi à 1,6, mais avait vomi à 2,2, reçoit le 12, le 17, le 25, le 29 avril, et le 4, le 12 et le 16 mai, 1,65; 1,8, 1 ; 8 ; 2 et 2 et ne vomit pas.

L'anaphylaxiene paraît donc pas s'exercer avec la même efficacité chez tous les animaux.

Quant à la nature même de ce phénomène, je ne crois pas qu'on puisse l'expliquer par une accumulation des doses, et cela pour plusieurs raisons: 1° Il y a, après injection de la congestine des actinies, comme je l'ai montré précédemment, anaphylaxie au hout de plusieurs mois, et même d'une année ; 2° Après injection d'une dose très forte, la sensibilité de l'animal ne paraît pas plus augmentée qu'après injection d'une dose faible ; 3° La dose injectée a été en général tellement faible qu'une heure après l'injection tous les effets ont semblé disparaître .

5° DES PROPRIÉTÉS DIFFÉRENTES, DISSOCIABLES PAR LA CHALEUR, D'UNE SUBSTANCE TOXIQUE.

Il faut distinguer, dans l'action d'une substance toxique produisant Fanaphylaxie, trois effets, ou, si l'on veut, trois doses :

1° L'effet toxique et la dose mortelle ;

2° L'effet anaphy lac Usant, c'est-à-dire la dose donnant naissance à de la toxogénine 1 ;

3° L'effet apotoxique, c'est-à-dire la dose qui provoque des accidents mortels, foudroyants chez un animal anaphylactisé.

1. Les physiologistes américains Rosenau et Anderson, Gay et Southard (bibliographie complète in Gay et Soutard, FurLher studies on Anaphy Iaxis. Journ. of med. Research, 1908, xvm, 407-413 ; et xix, 1-45), qui ont fait d'admirables recherches sur ce sujet, ont appelé anaphy lactine la substance que j'avais, très peu de temps auparavant, dénommée toxogénine.

ANAPHYLAXIE.

Ces trois fonctions ne sont pas parallèles, en ce sens qu'on peut, au moyen de la chaleur, par exemple, les dissocier, sinon totalement, au moins en partie.

Pour le moment, je me contenterai de donner une formule simple qui indique la marche générale du phénomène (avec l'actino-congestine).

La chaleur, à 80° pendant trois minutes, diminue beaucoup l'effet toxique, peu l'effet anaphylactisant, et nullement l'efïet apotoxique. Une température de 103° pendant trois minutes détruit à la fois l'effet toxique et l'effet anaphylactisant; mais elle ne semble pas abolir l'effet apotoxique.

Citons, à titre de document, l'expérience suivante. Trois chiens reçoivent le même jour, par kilogramme : Nemrod, 0sr,025; Enoch, 0«r,025 ; Balaam, 0^r,08 d'une congestine chauffée à 103° pendant trois minutes. (Cette congestine non chauffée est toxique à 0^r,055.) Balaam, chien neuf, n'a aucun phénomène toxique. Nemrod, qui avait reçu, il y a soixante-six jours, 0gr,05 de cette congestine chauffée, est très légèrement malade. Enoch, qui avait reçu, il y a soixantesix jours, 0§r,05 de cette congestine non chauffée, meurt en deux heures, avec intenses hémorragies dans le tube digestif.

Suivant les procédés de préparation d'actino-congestine, on peut en avoir qui sont toxiques et peu anaphylactisantes (préparation par la glycérine), et peu toxiques et très anaphylactisantes (préparation par le fluorure de sodium). L'action apotoxique est toujours très forte.

Quant à la spécificité de l'action apotoxique, il me paraît, comme à Gay et Southard, qu'elle est relative et non absolue. Des chiens ayant reçu des injections de préparations diverses de congestine sont toujours sensibles à l'action apotoxique, même si la congestine injectée la seconde fois est différente de la première ; mais la sensibilité est d'autant plus grande que les deux préparations se ressemblent davantage.