h. 17 m,, T. 42%40; élévation de G'\ll) en deux minâtes

Ou |p retire dti baio. La po!y priée cesse.

i h. 4Sm. 3 niilligranHïie,s de cocaïne.

Les convulsions cloniques éclatent, très intenses, persistantes, subin- Lrantes, ilétermioant une rnpidc élévation thermique.

4 h. ¥J, T. V2^95 ; 4 li. 50, T. 4:JM5; 4 h. ni, T, 43%40; la polypnée reparaît; 4 h. 52» T. 43'>,:iO; 4 1k IVt, T. 43**.!.'»; les convulsions cessent

Le 10 maL Ce nii^me chien est place dans la baignoire avec de l'eau glacée.

4 h. 33, T. 32'\5; injection de 5 niillipammes.

Se lèche. Les pupilles sont dilatées. Avec t4 miHij^rammeSp un léger tremblemt^nt de la tête; avec 28 milligramnies, pas de convulsions; avfc 33 milligramnies, aboiement.

Coups de i^ueule faible;^. Quelqties mouvements dans bfs membres.

-2 h. 33, 40 milligrammes. Les convulsions apparaissent, avec coups d« gueule, mais 1res atténuées, localisées dans le cou el la face, les membres sont h peine agités, puis 1ns convulsions cessent.

Le chien est porlc dans le bain, dont on élève la tetnpérature de 38 h 44»,

0 h, 30, T, 38°,2:ï; s'agite an peu; Oh. 31, T. 38%75, ragitalion devient plus vive; 6 h. 33, 39*',26; les convulsions cloniques éclatenti bien caractérisées; fi h. 38, T. 39",80, nouvelle attaque^ plus prolongée et suivie d'une troisième; H l». 4?i, T. IL".

On retire l€ chien du bain et on te porte suus un courant d'eau froide.

6 b. 47, T. 41*',To, les convulsions persistent ; ♦;> h. 50, T. 40"*, 25, arrêt des convulsions.

Le lendemain ranimai est h'ouvé mort.

i^^ juin, J*^une chien 4^«,400. T. 39°. Injection de 7 milligrammes de l'ocaïne; mis dans un bain à 43** à 2 h. 30.

A 2 b. 45, inquiétude, pupilles dilatées; à 2 h. 55, T. 41^,60; polypnée; 3 milligrammes; à 3 b. 2, T. 42'\70; polypnée, 2 milligrammes.

Les convulsions cloniques éclatent (12 millî^Tammes), la température afleint 43*^.

3 h, 5, refroidissement par un courant d'eau froide; 3 h. 12, les convulsions cloniques pei'sistent, nettes, mais un peu aJfaiblies; 3 h, 13, T. 42^8, arrêt des convulsions-

l/anîmal est détaché et reste tranquille.

Le lendemain, expérience faite nn cours. L'animal est complètement remis. T. 38ML

Attaque tonique, opisthotonos avec 17 milljt^'ianmies.

Attaque clonique â 2 milligrammes. T. SO^'^oO,

Les attaques bioniques contintieul et îiménenl lentement le thermomètre à 4hv,10.

TEMPÉRATURE ET CONVULSIYANTS. 31

Expériences avec la cinchonine et ses isomères.

Nos expériences sur les sels cinchoniques se rattachent à une étude générale, poursuivie par l'un de nous, sur l'action physiologique de la cinchonine et ses isomères*.

Comme pour la cocaïne, les doses convulsivantes de ces différents, isomères ont été déterminées dans des expériences ultérieures. Quoique nos^ recherches aient porté sur huit corps différents (cinchonincs et oxycinchonines)% l'influence de rhyperthermie n'a été étudiée qu'avec trois d'entre eux.

Doso convulsivanto N'ambre

chez un chien normal. «le» expt^riouces.

^ranimes.

Cinchonine . . . 0,06 3

Cinchonidine. . . 0,08 '.\

Ginchonigine. . . 0,00o S

CINCHONIDINK

12 aoiît, — Jeune chien de 2*^k,900.

L'anima) est fortement muselé, attaché sur une planchette, et exposé au soleil sur une terrasse bitumée, où Ja réverbération est très ardente.

Un thermomètre, placé à côté du chien, indique une température extérieure moyenne, pendant la durée de Texpérience, de 38 degrés avec un maximum de 42 degrés.

1 h. 50, T. 39° début; 2 h. 40. T. 41«, injection de 13 milligrammes; 2 h. 45, T. 410,75, injection de 7 milligrammes, 2 h. oa; T. 42 degrés, injection de 6 milligrammes.

Les convulsions éclatent immédiatement après la dernière injection. Convulsions cloniques très intenses et qui font monter rapidement la

1. JiJNGKLEiscii et Léger, «Sur les isomères de la cinchonine », Comptes rendus de r Académie des sciences, 19 décembro 1887, 2 et 9 janvier 1888; Paul LancLOis, « Sur la toxicité des isomères de la cinchonine », Bull, de la Soc. de Hioiogie, 15 décembre 1888.

2. Nous devons ces produits à l'obligeance de M. le professeur .Iunoflkisch. Les solutions titrées, provenant de son laboratoire, étaient à 1 p. 100 de base

' à l'état de chlorhydrate.

P. LANGLOIS ET CH. RICHET

température (en une minute et demie) à 42<>,25.1! a donc suffi cj6 0ïf,02ô pour faire apparaître îe syndrome notivulsif, soit une dose de plus de raoîLié plus faible (jue celle irxdispeusaUle chrz un chien à 39".

Les convulsions s^arrt^Leiit bienlôL

L*aninial présente une polypnée intense, qui produit son efTet habituel inhibi taire sur les conrulsions.

Une nouvelle injeciion de :i milligrammes fait reparaître les accidents convulsifs.

Le chien est alurs porté sous yn fort courant d'eau froides, sa température tombe rapidement de 2 degrvs en 10 minute». Justpj'à 40'',i>0 \Gi> convulsions persistent. Mais, au-dessous de ce chifl're, on n'observe plus qu'une attaque tiès larvée, localisée dans les muscles de la face; paupières et lèvres supérieures. Le refroidissement continue jusqu'à rJ5°,85* Malgré cette basse lempéralurej on note encore quelques contractions de la face.

Le lendemain, le rliien est complètement remis. On lui injecte de nouveau de la ciucbonidine, T, R. :i9^/2'6.

Les convulsions n'apparaissent qu'après rinjeclion de 7 milligrammes.

CINCHONINE

13 août. — Chien deSi^f^JOC). Exposé comme le précédent. M^nie jour.

Quand la température atteint 4l<*,(î0, injection lente de 11 centigrammes. A cette dose éclate une attaque tonico-clonique violent«% à laquelle succèdent dm attaques uniquement cloniqnes» subintruntes, et qui font monter rapidement ta température k 42",7a. Mort en pleine convulsion.

Dose convulsîvante; 3 centigrammes au lien de 1,

ClNCHOrCÏGlN E

n septembre. — Chien de 8^^,500. De tous les isomères de la cinchonine» cette dernière substance est la plus active, 10 fois plus toxique que la cincbonidine, 12 fois plus que la cincbonine.

Le chien est chauffé par un bain à 43 degrés.

A 4P,00, 1/2 milligramme, polypnée; à 41*^,20, 1/2 milligramme, agitation peu intense; à iO'^^SO, 1/2 milli^îranmie ; soit Os%003;) au total.

Attaque toiiico-clonique pendant, la dernière injection, et qui persiste 42 secondes, (La durée maxinia observée chez un chien non hyper thermie est de 35 secondes.)

La polypnée amène un refroidissement rapide. 24 milligrammes*

Nouvelle attaque de courte durée. Le lendemain, mort.

Ces trois expériences sont des plus concluaotes. Dans les

TEMPÉRATURE ET CONVULSIVANTS. 33

trois cas, la dose convulsivanie a été inférieure de beaucoup à la dose nécessaire pour un chien normal :

23 milligrammes au lieu de 8 pour la cinchonidine. 30 — — 7 — cinchonine.

3,5 — — 8 — cinchonigine.

Ce dernier chiffre est d'autant plus remarquable que, dans huit expériences ultérieures, faites sur des chiens à 38 degrés ou 39 degrés, la dose convulsivante avait oscille^ entre les limites extrêmement faibles 0*^^0052 et 0«%0048.

Expériences avec le lithium.

L'action convulsivante du lithium a été déjà signalée*. Les sels de ce métal, donnés à doses assez fortes, 0«%13 à 08',15 de lithium métallique par kilogramme de poids vif, soit de chlorure de lithium, déterminent des selles liquides, séreuses, abondantes.

Dans les douze premières heures qui suivent Tinjection, l'animal reste abattu, très prostré, sans mouvements convul sifs, si ce n'est des muscles abdominaux qui se contractent par intervalles. La température baisse rapidement. Le lendemain, avec une hypothermie considérable, on observe, en outre, des convulsions à type spécial. L'animal est toujours sur le flanc, les quatre pattes étendues, puis de temps en temps, de deux à cinq minutes, on observe une contracture clonique lente, généralisée aux quatre membres, qui dure une minute environ. Cet état convulsif persiste jusqu'à la mort, qui parait résulter de l'hypothermie, de l'épuisement

1. Cn. RicHBT, « De l'action physiologique des sels alcalins » (Voycï Trav, du Lab. t. III, page 45i).

ai

p. LANGLOIS ET CH, RICHET,

nerveux, et peut-être aussi de la spolialioa aqueuse du sang par la diarrhùe intense.

Mais, si Ion détermine une éiévalioo notable de la tempéralore de Tanimal, les phénomènes prennent une forme nouvelle. Au lieu d'apparaître douze ou *|uinze heures après l'injection, les convulsions éclatent presque immédiatement^ et avec une certaine énergie, et la mort survient rapidement, de sorte que l'on peut avancer que le travail physiologique déterminé par les convulsions dues au lithium est le même chez un chien ordinaire et chez un chien hyperthermié^ mais que chez ce dernier, grâce à l'énergie calorique, il s effectue beaucoup plus rapidement.

Nous ne citerons que deux expériences comparativesV

Deux clùens adultes et de petite taille, pesant Tun 3'';250, le second 2^,530, reçoivent la même quantité relative de chlorure de lithium (0^%17b de lithium métallique par kilogramme). Le premier chien A, immédiatement après Finjection, est pris de diarrhét!, de vomissements; il se couche, reste immobile, sans convulsions. Le lendemain, mort.

Le second, B, est placé, avant rinjection, dans un bain que Ton porte à iS**. La température monte rapidement de 39" à 43*" en quarante-cinq minutes.

L'attaque éclate quand la dose atteint O*'",ilo de lithium. Attaques claniques vives, généralisées, interrrompant la polypnée et déterminant immédiatement une nouvelle élévation thermique de 0\20, soit 12\20, Dès qu'il est sorti de la baignoire t les convulsions s'arrêtent, la polypnée reparaît et l'animal se refroidit rapidement. Le lendemain, mort.

Dans une autre expérience (E\p. V» do M. Saim-Hilaire), nn chien de 5 kilogrammes reçut 0«',16 de lithium. Le lendemain, il présentait le syndrome de rempoisonnement lîthinique : diarrhée, perte de poids considérable, contractures convulsives lentes. Température, 37", 90. Ce chien fut porté.

L Conî*ijHer, pour plu» àe détails, 1o travail de M. Saînt-Hilaiilk (Tmu. du

TEMPÉRATURE ET COÎ

LNTS*

as

par le bain chaud» à la température de i2%70. Alors les convulsions cloniques éclatent avec opisthotonos. Le chien fait des inspirations saccadées provoquant de courtes attaques convulsives (4 à S secondes). [| existe en m^me temps une légère contracture des muscles du tronc; strabisme interne, pupilles non dilatées.

Chez ce même chien, par le refroidissement, les convulsions cessent h 10";80, pour reparaître, quand on fait remonter la température à 41**,80.

Ibtpérlênces sur les animaux à. sang froid.

Nous avons constaté, d'une part, que la cocaïne ne détermine pas de convulsions chez les animaux à sang froid, d'autre part, que presque tous les poisons, et parmi eux la cocaïne, sont plus actifs quand la température s'élève.

Une grenouille placée dans une solulion de chlorhydrate de cocaïne à 1/4000*" a la température du laboratoire, a vécu pendant 24 heures; d'autre part, cette même grenouille» qui avait résisté 34 heures h une température di^ M*" à Teau pure, est morte en une heure, quand elle a été plongée dans la même solution de cocaïne portée à 30". La mort est arrivée sans convulsions'»

Pourquoi la cocaïne ne provoque-t-elle pas de convulsions chez les grenouilles? A priori, on peut supposer que la température est trop basse pour permettre les phénomènes convulsifs; mais les grenouilles échauiïées à 30" ne présentent pas de convulsions; et, d'autre part, les chiens refroidis à 28° ont encore des convulsions, très atténuées it est \Tai^ mais encore caractéristiques,

i . Voir, pour plus de détails, les eipériences de iL $AmT-HiLAiRs sur et sujet.

P. LANGLOIS ET CH. RICHET

Peul-élre y a-l-il là quelque intluence, difficiloîi expliquer encore, sur les centres nerveux corticaux.

Nous avons pu établir, à l'aide de diverses exiiérienteâ que uous aurons roccasion de raiïporter, dans un travail ultérieur, que la cocaïne n*est pas un poison médullaire, mais un poison cérébral. Il semble que la sensibilité à Taction toxique de la cocaïne soit proportionnelle au développement du système cérébraL L'homme est bien plus sensible que le chien: le chien est bien plus sensible que les rongeurs; et les vertébrés inférieurs sont plus résistants encore.

On sait que la morphine et ratro[dne, poisons cérébraux, sontbien plus dangereux pour l'homméque pour les animaux.

IKailleurs, si générale que soit celte influence de la chaleur sur Faction des poisons, elle ne s'applique peut-être pas h toutes les substances toxiques^ et il nous a paru que, pour la strychnine et la picrotoxîne, les modifications que la température iipporte à la toxicité étaient minimes, ne dépassant pas les limites de rerreur expérimentale.

Gela concorde bien avec rhy[mthèse d'une action chimique, puisque certaines combinaisons chimiques, très énergiques, telles que la combinaison du chlore avec le potassium, par exemple, ne sont pas inlluencées par la température, tandis que d'autres, comme les éthéritîcations, le sont manifestement. Il n'y a donc rien do surprenant à ce que certaines aclions toxiques énergiques ne soient pas modiiiées par la température do Fanimal, tandis que d'autres, moins actives, varieraient avec elle.

Conclusions.

De toutes ces expériences se dégage très nettement Iv fait suivant :

La dose conviiisive minifumn d'un poison varip nrec la lem*

TEMPÉBATiRE ET GONVULSIVANTS. 37

péraiure organique de tanimaL Elle est plus faible quand la

température est élevée, et inversement.

Si Von veut essayer de pénétrer plus profondément dans le mécanisme de cette action » trois hypothèses se présentent :

1*" Le tissu nerveux qui produit l'attaque convulsive est rendu plus excitable par la clialcnir;

2'' La combinaison de la substance toxique arec le tissu nerveux, combinaison chimique qui est la cause même de la convulsion, est plus rapide;

3" La combinaison de la substance toxique atoc le tissu nerveux osl plus complote*

Nous croyons qu'il faut éliminer la première hv'pothèse. En effet, nous avons à différentes reprises essayé de provoquer par lexcLtation électrique du cerveau une attaque d*épilepsie corticale, alors que l'animal était soumis à des températures différentes, et nous u avons pas pu constater de difl'êrences sensibles, suivant la température, soit dans le minimum d'excitation électrique nécessaire, soit dans la forme et la durée des convulsions»

Ainsi, tout en réservant notre opinion sur ce point délicat, il nous paraît probable que Texcitabilité des centres nerveux à la convulsion n'est pas sensiblement modifiée par les variations thermiques.

Nous éliminerons de même la seconde hypothèse ; car nous n'avons jamais vu, dès que la dose limite a été atteinte, qu'il soit besoin d*iin espace de temps appréciable pour déterminer la convulsion. Quand la dose toxique u été vraiment atteinte, presque immédiatement (c'est-à-dire une demi-minute environ après Finjection intra-veinèuse),la convulsion survient, La combinaison chimique, c'est-à-dire la convulsion qui en est rimage, s*eflectue presque instantanément. Quelle que soit la température, nous avons constamment observé que rélimination du poison, pendant une Jenii-minute ou même cinq minutes, peut être considérée comme à peu près néghgeable.

P. LANGLOIS ET CH. RICHET

Nous n'avons donc aucune raison d'adraettre que la lempéralure, en s'élevant, élève la rapidité de la combinaison.

Reste alors la troisii^me hypothèse qui nous paraît très vraisemblable. Étant donné que lo saug est une solution plus ou moins diluée du poison, il se fait une dllFusion du poison dans les diverses cellules. Cetle diffusion est un phénomène physique qui est probablement quelque peu soumis à Tinfluence de la chaleur. Mais on ne peut guère supposer qu'un poison diffusera avec une vitesse bien différente selon que la température sera plus élevée ou plus basse de quelques degrés.

A vrai dire la diffusion n'est que le premier terme de rempoisonnement. Le second et dernier terme, c'est la combinaison chimique, combinaison qui s'opère entre la cellule vivante et la substance toxique dont elle s'est imprégnée. Cette combinaison est sans doute plus ou moins complète, suivant la température.

Supposons, pour prendre un fait que nous avons eu souvent l'occasion de présenter comme schéma, qu'il s'agisse de la coloration d'un écheveau de soie blanche trempée dans une solution de fuchsine. Si la solution est à 0'' par exemple, pour donner une certaine teinte à récbeveau, il faudra !âQ grammes de fuchsine en solution dans un litre. A 10% il ne faudra plus que 18 grammes pour avoir la même teinte; à 40**, iO grammes, et à 80^ 5 grammes^ je suppose. De même, dans un empoisonnement, il se fera à riutérieur de la cellule un équilibre chimique variable; une combinaison protoplasmoioxique, qui, pour une dilution toxique constante, sera d'autant plus complète que la température du protoplasma est plus élevée.

Nous inctinons donc à croire que cette variation de la température s'exerce sur l'équilibre chimique cellulaire* et sur la diOusiou, mais plutôt encore sur Féquilibre chimique final que sur la ditrusion.

En dernière analyse, les faits que nous avons étudiés dans

TEMPÉRATURE ET CONVULSIVANTS. 39

ce mémoire peuvent être présentés sous la forme suivante, quelque peu théorique, mais au moins fort claire.

Etant donnée une certaine dilution d'un toxique dans le sang, la cellule nerveuse s'en imprègne. Une combinaison chimique en résulte, d'autant plus complète pour tel poison et telle cellule que la dilution est plus concentrée d'une part, et que d'autre part la température est plus élevée. Cette combinaison devient un stimulant chimique de la collu4e, stimulant qui agit soit par suppression, destruction, de certaines • substances chimiques intra-cellulaires, soit par stimulation de certaines autres.

De là l'influence de la température sur la dose convulsive minimum. C'est une combinaison chimique dans le tissu nerveux qui détermine la convulsion, et cette combinaison, pour une dilution donnée de poison, ne peut s'eflFectuer qu'à une température donnée. Avec une solution plus diluée, elle s'eflFectuera encore si la température s'est élevée ; inversement si la température s'est abaissée, il faudra une solution plus concentrée et une dose plus forte de poison.

Quoique nous n'ayons fait d'expériences qu'avec la cocaïne, le lithium, la cinchonine et ses isomères, il nous semble vraisemblable qu'on peut étendre cette loi à un grand nombre de substances toxiques.