CASQUE

Cette seconde précaution est pour lui primordiale, et comme il donne à ce sujet des précisions qui, encore à l’heure actuelle, ne manquent pas d'intérêt, je crois devoir reproduire les passages essentiels de son travail relatif à cette question :

« Le professeur Ehrlich a déjà mis en évideñce qu'une solution de néosalvarsan exposée à l'air devient beaucoup plus vite toxique qu’urie même solution de salvarsan.

« D’après les essais de Mlle Leupold une souris de 15 grammes supporte aisément par voie intraveineuse une solution fraîche de néosalvarsan contenant Ogr.008625. Si celle-ci est exposée pendant deux heures à l’air dans un récipient àlarge ouverture, une souris du même poids ne supporte plus que 0 gr. 000945 de néosalvarsan par voie intraveineuse.

La toxicité du néosalvarsan est devenue par l'exposition à l'air pendant deux heures, six fois plus grande.

« Le produit d'oxydation est également très toxique pour le lapin et il se pro-. duit déjà lorsque la solution reste exposée quelques minules à l'air.

« À l’appui de ce fait, je puis citer que les essais de toxicité faits à la façon habituelle en dissolvant le néosalvarsan dans une solution qui était transvasée, ensuite versée dans une burette, et aspirée dans la seringue m'ont toujours donné une toxicité de 0 gr 08 par kilogramme. Une dose supérieure amenait toujours un état maladif de l'animal : manque d'appétit, diarrhée, et une mort prématurée. 5

Plus loin ;

« En soustrayant la solution à tout contact de l'air, 0 gr. 30 de salvarsan sont toujours tolérés ; les solutions restées pendant 70 minules au contact de l’air n'étaient tolérées qu’à raison de 0 gr. 20 par kilogramme. La dose de 0 gr. 30 et 0 gr. 25 injectée dans la veine ëmmédialement après la préparation, si elle est aspirée dans une seringue devient déjà toxiqué par l'air avec lequel elles est entrée en contact et produit la mort des animaux. C'est ainsi qu'on peut expliquer la diversité des résultats trouvés par les auteurs. »

Castelli n'hésite pas à conclure :

«Je crois que la plupart des inconvénients du néosalvarsan signalés par les praticiens résultent de phénomènes d’oxydation que le néosalvarsan avait subis avant l'injection, transformation que l’on ne peut pas constater à sa première phase, ni à l'aspect (1) ni par une réaction de la solution. ;

Les essais exposés ci-dessus montrent qu’il faut prendre dans la pratique les plus grandes précautions pour soustraire le néosalvarsan à une oxydation rapide. /{ serait tout ce qu'il y a de plus dangereux de préparer une solution mère destinée à èlre injeclée à plusieurs sujets trailés consécutivement. »

Et l’auteur décrit un appareillage spécial qu'il a constamment

1. En fait, après une demi-heure d'exposition à l'air libre, il se produit déjà avec certains échantillons un brunissement en surface de la solution, témoin du processus d’oxydation.

employé dans ses essais de toxicité, destiné à éviter l'oxydation du néosalvarsan. (

En face de ces données dont on ne tient peut être pas toujours assez compte dans la pratique, il convient de placer Les résultats expérimentaux indiqués par Aubry et Dormoy concernant le gluco-dioxydiaminoarsénobenzol.

Ces auteurs ont trouvé que le corps en solution aqueuse s’hydrolysait lentement et qu'une période de vingt jours était nécessaire pour en détruire une proportion de 60 0/0. De plus, en solution glucosée concentrée cette hydrolyse se trouve considérablement retardée : c’est-à-dire que dans les eonditions habituelles de l'emploi thérapeutique, on pourrait n’en pas tenir compte.

Je n'ai pas employé d'appareil spécial au cours de ces essais, mais J'ai toujours pris soin de dissoudre le COTpS aussi vite que possible, et d'introduire le liquide dans là seringue aussitôt que la solution était complète, en poussant le piston de façon à éviter le plus possible le contact de l'air. Ù

Ce faisant, je me suis simplement placé dans les meilleures conditions de la pratique journalière.

La solution a été injectée à la concentration de 4 p. 20 à la vitesse moyenne de 2 emc. 5 à 3 centimètres cubes par minute.

Le glucoside a été employé indifféremment soit en solution aqueuse simple, soit en solution glucosée, les deux méthodes ayant toujours donné des résultats identiques.

Des expériences en série ayant montré que les animaux qui résistent à l’épreuve pendent dix jours, ont le plus souvent, dans la suite une survie indéfinie, j'ai, pour cette raison, adopté cette durée de dix jours comme limite maxima, permettant de Juger de la toxicité.

Le tableau ci-dessous résume les expériences :

DOSE à par Kg. nt RATES GLUCOSIDE 914 LS en Kg, des expériences d'animal 2 kg. MO| 2 oct. 1922 Survie Barvie 0 gr. 15 Do - : }2 kg. 360 sé Survie 0 gr. 20 | 2 kg. 216 | 26 déc. 1922 Mort en 7:01 2 kg. 570 Mort en à jours 2 kg. 550 | 22 déc. 1922 Survie 2 kg. 660 Le 2 kg. 475 — 0 gr. 25 (9 Le. 750 Lx 1 kg. 070 25 1 kg. 050 ss 1 kg. 180 2 kg.7185| 20 oct. 1922 Mort en 5 jours 0 gr. #5 }2xe. 050 | 28 oct. 1922 3 kg. 25 sept. 1922 Survie 3 kg. 400 | 27 sept, 1922 — 0 gr. 40 | kg. 370 | 27 sept. 1922 .

l'kg. 750 | 27 sept. 1922 Mort dans la nuit 0 gr, 58 2 kg, 400 | 18 oct. Te Survie . 1922 Survie

. 1922 | Mort en 8 jours . 1922 | Mort en 8 jours . 1922 | Mort en 2 jours

Les doses indiquées correspondent à une même teneur en arsenic dans les deux cas et les résultats sont par conséquent comparables.

La simple lecture de ce tableau montre que :

1° 914.— À la dose de 0 gr, 25 par kilogramme la plupart des animaux supportent l'épreuve.

Au-dessous, la survie est constante.

Il ne s'agissait là somme toute que d’une vérification pour laquelle il m'a paru inutile de sacrifier un plus grand nombre d'animaux, la plupart des auteurs étant comme, nous l'avons vu à peu près d'accord sur cette limite.

2° Glucoside. — Avec le glucoside, par contre, j'ai pu injecter 0 gr. 40, 0 gr. bb et même 0 gr. 60 par kilogramme d'animal, avec survie. À 0 gr. 6 et au delà, j'ai eu constamment la mort.

I semble done bien, qu'en injection intraveineuse chez le lapin, le nouveau composé arsenical soit à teneur égale en arsenic, au moins deux fois moins toxique que le dérivé méthylène sulfoxylate de soude.

Remarquons aussi en passant, qu'en cas de mort des animaux, il semble qu’il y ait une sorte de proportionnalité inverse entre la dose

injectée el le temps de survie, Ce phénomène s’est du reste maintenu dans les grandes lignes, au cours des expériences suivantes.

Injection sous-cutanée

Certains auteurs, entre autres Minet de Lille ont préconisé l'emploi du néosalvarsan en injections sous-cutanées ou intra-musculaires. À plusieurs reprises, Milian (1) s'est élevé contre cette méthode « qui ne donne qu’une sécurité illusoire et peut causer les mêmes accidents que la voie intraveineuse». Aussi l’étude de la toxicité sous-cutanée comparéedu 914 et du glucosipe m'a-t-elle paru trouver ici sa place.

Castelli a trouvé d’une façon générale que la toxicité du néosalvarsan augmentait assez fortement, lorsqu'on injecte ce produit sous la peau.

C'est ainsi que pour la souris, il deviendrait par cette voie plus toxique que le salvarsan en injection intraveineuse.

Pour le lapin, la dose tolérée ne serait que de 0 gr. 15, c’est-à-dire la moitié de Ja dose tolérée par voie intraveineuse.

Je dois dire que les résultats de mes expériences ne sont nullement en accord avec ceux de cet auteur, ainsi que le montre le tableau cidessous :

DOSE CN PE REA GLULOSIDE g14 Ÿ en kg. des expériences d'animal

em 2

2 nov. 1922 Survie 9 nov. 1922 Survie

2 Kk. 9 nov. 1922 Survie 42h 20 nov. 1922 ne

0 1 k. 92 2 nov. 1922 |Mort en 6 jours 2 nov. 1922 de Survie

\ 1 k.: 20 nov. 1922 |Mort en 4 j. 1/2

Dre 3 Kk. 14 déc. 1922 Mort en + jours 1/2 0 gr, 50 | 1Kk. 2 nov. 1922 Survie L

0 55 AK 148 oct. 1922 |Mort en & jours sr 2 k. 20 nov. 1922 [Mort en 3 j. 1/2

0 gr. 65 | 2k. 18 oct. 1922 [Mort en 1 j. 1/2

On y peut lire que plusieurs lapins ont supporté jusqu'à 0 gr. 40 de 914 en solution injectée sous la peau (alors que la dose limite intraveineuse est de 0 gr. 20 à 0 gr. 25). °

4. Milian, Soc. méd. des Hôp., 22 avril 1921, 3 février 1922,

L'augmentation de toxicité en passant par la voie cutanée s’est par contre nettement manifestée pour le glucoside. Ge dernier qui a été toléré à la dose de 0 gr. 60 en injection intraveineuse, tue encore l'animal à 0 gr. 40 par voie cutanée et il faut descendre à 0 gr. 35 pour avoir la survie ; de sorte que,par suite d’évolutions inverses dans la toxicité, les doses tolérées par voie cutanée se trouvent être sensiblement les mêmes pour le 914 et le glucoside.

Injection intramusculaire

Ence qui concerne les injections intramusculaires le résumé des expériences a été consigné dans le tableau ci-dessous :

DOSE par Kg. Re a oi da GLUGOSIDE 914 d'animal 0 gr. 15 | 1 kg. 590| 14 déc. 1922 Survie 10 gr. 20 |2 kg. 14 déc. 1922 |. . Mort en 2 jours 2 kg. 200| 14 déc. 1922 j gr. 25 }{ Ke. 840| 30 nov. 1922 « Mort en 4 Le 0 gr. 35 13 kg. 350! 9 déc. 1922 Survie 1 kg. 140| 9 déc. 1922 . Mort en 6 heures 0 gr. 40 Li kg. 570| 14 déc. 1922 Survie 0 gr. 45 r kg. 520| 14 déc. 1922 Survie 1 kg. 510! 25 nov. 1922 Mort 1/4 d'heure -

0, gr. 70 0 kg. 120 13 oct. 1922 Mortdanslanuit $ Cobaye | 13 oct. 1922

0 kg. 430 |

On voit tout de suite que les résultats sont extrêmement différents pour les deux corps. Ë La limite de tolérance est de 0 gr. 45 par kilogramme pour le glu-

coside alors qu'elle s’abaisse à 0 gr. 15 pour le néosalvarsan.

On remarquera également que ces chiffres limites sont légèrement inférieurs à ceux de la toxicité par voie intraveineuse (0 gr. 60 pour le glucoside et 0 gr. 20 à 0 gr. 25 pour le 914),mais les écarts me paraissent ici trop faibles, étant donné le petit nombre d'expériences pour que j'en puisse tirer des {conclusions fermes.