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Hertwig et Poll ont soutenu que le fait d'avoir des animaux positifs ou négatifs parmi des souris soumises à un traitement préliminaire spécial était dû entièrement à des différences fortuites, incontrôlables, dans leur résistance naturelle,

Il est aisé de prouver que les limites, dans lesquelles il est permis d'invoquer l'influence de résistance naturelle, sont très étroites. Certaines tumeurs propagées dans notre laboratoire se développent avec une grande difficulté chez les animaux normaux. En conséquence, un grand nombre d'animaux doit être inoculé à chaque expérience; ils sont conservés dans des cages séparées (de 10 à 12 souris par cage). Quand on fait le pourcentage des tumeurs sur de nombreuses séries de souris, on trouve que le nombre d’animaux positifs ou négatifs dans chaque cage est presque constant à chaque expérience. Quand des différences considérables et constantes, sont rencontrées dans les résultats d’inoculation des animaux normaux en contraste avec les animaux traités, 1l est absurde d'invoquer l'intervention de résistance naturelle.

Afin que l’on voit bien la nécessité d’uniformiser le dosage, nous allons attirer l'attention sur deux expériences faites avec la tumeur 32!, qui montrent combien facilement, si l'on ne prend pas les précautions nécessaires, les résultats peuvent être erronés par ce facteur quand différents groupes d'animaux sont inoculés avec le même matériel et au même moment. La figure : montre comment les souris recevant 1 centimètre cube d’émulsion de tumeur, présentent des tumeurs qui disparaissent après un début de développement, tandis que chez celles qui se développèrent après une injection de 5 centimètres cubes, 5 sur 7 continuèrent leur croissance. Le développement tardif qui survint chez une souris du premier groupe (n° 6), illustre un phénomène important sur lequel nous reviendrons en parlant des inoculations successives et multiples. La figure 2, d'autre part, montre une autre expérience avec la même sorte de tumeur; on voit que l'injection de fortes doses donne un plus grand pourcentage de tumeurs à croissance plus rapide, que ne le firent des inoculations faites en même temps, sur des souris semblables, avec de petites doses. L'explication des différentes

4 La tumeur 3° {squamous celled carcinoma) est un carcinome à cellule pavimenteuse — avec formation cornée et globes épidermiques — trouvé sur une souris femelle âgée de quelques mois ét dont le siège était l’aisselle gauche,

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évolutions doit être recherchée dans le changement des qualités biologiques des cellules des tumeurs et dans leur susceptibilité à l'égard d’un environnement défavorable.

Nous devons également insister sur l'importance du dosage exact quand nous nous servons de tumeurs ou de tissus comme substances immunisantes. Dans nos expériences, nous avons employé à ce propos des doses comprisses dans de grandes limites. Nous pensons que pratiquement, il ne convient pas d'introduire plus de 5 centimètres cubes d'émualsion de tissus solide, ou plus de 5 centimètres cubes de sang défibriné. Quand des doses plus fortes que celles-là sont employés, le risque d'infection secondaire est grandement accru et il s'ensuit une diminution désastreuse du nombre des animaux utiles. Il y a un très grand avantage à choisir une dose de substance immunisante juste suffisante, comme il apparaîtra plus loin dans la discussion des expériences elles-mêmes.

Les expériences suivantes ont confirmé les conclusions générales établies dans de précédentes notes par Bashford, Murray, Cramer sur la production de résistance à l'inoculation à l'aide de différents moyens. Les divergences d'opinion qui existent encore entre les expérimentateurs à ce sujet ont rapport à la signification des résultats et à la nature du mécanisme par lequel ils sont produits, Les plus infimes détails des conditions, suivant lesquelles les effets sont produits, sont dès lors d'une grande importance.

Afin que l'exposé de nos recherches soit aussi concis que possible, nous allons tout d'abord établir catégoriquement les conclusions que nous en avons tiré. L’évidence de ces conclusions ressortira surtout par des rapports graphiques montrant le pourcentage de succès et le taux de croissance des tumeurs obtenues dans les expériences avec une explication courte mais suffisante de leur disposition. Les expériences dont il s’agit ici, sont choisies comme étant les plus typiques d'un grand nombre d'expériences semblables. De cette façon, nous gagnerons en concision et en même temps, l'évidence sera plus facilement saisie par ceux qui n'ont pas l'expérience personnelle des tumeurs expérimentales.

1° La protection qui suit l'absorption de matériel de tumeur, est seulement effective contre l'inoculation de tumeur provenant des animaux de même espèce. L'absorption de tumeurs de rat ne protège pas les souris contre les inoculations suivantes faites avec une

tumeur de souris, et les rats traités avec une tumeur de souris ne sont pas résistants à l’inoculation d'une tumeur de rat transplantable ;

2° La protection entraînée par l'absorption de matériel de tumeur de la même espèce que l'animal protégé est la plus forte immunité qu'on puisse obtenir contre l'inoculation suivante. Elle l’est moins contre les autres tumeurs d'hystogenèse semblable, et encore moins contre les tumeurs d'hystogénèse différente ;

3° De même, un traitement préliminaire avec des tissus normaux peut conférer une protection contre les inoculations suivantes, tout comme le traitement avec du tissu de tumeur, mais ceci aussi n'a lieu qu'avec les tissus de même espèce animale. Une souris ne peut être protégée contre l’inoculation de tumeur de souris, si l’on fait usage de tissu de rat, lapin, cobaye, ou de toute autre espèce plus éloignée;

4° Le degré de protection procuré par des tissus normaux, employés séparément, n'est pas uniforme. En général, cette protection est en rapport avec leur histogénèse : d'autant plus proche parent de la tumeur est le tissu normal employé, d'autant plus grande est la protection contre cette tumeur :

5° Une absorption de tissu de tumeur plus ou moins abondante se produit toujours après l’inoculation, à moins que les greffes ne soient très petites. Si le montant de cette absorption est considérable, elle peut modifier profondément l'aptitude de l’animal pour une seconde inoculation faite dans la suite; elle peut même affecter la continuité de la croissance de la tumeur qui se développe de la première inoculation elle-même, Ainsi nous expliquons la disparition de petites tumeurs qui, après une croissance de dix jours, commencent à se résorber, Comme il a déjà été établi, la résistance naturelle, dans le sens d’une action inhibitrice naturellement présente, ne peut expliquer le phénomène en question dans tous les cas;

6° Ces faits indiquent qu'un animal susceptible peut devenir résistant à l’inoculation, et il a été possible de produire cette altération chez des animaux déjà porteurs de tumeurs en évolution.

Ehrlich fit ressortir avec une évidence absolue que l'absorption de quantité considérable de tumeurs spontanées de souris, rendait une souris normale résistante aux inoculations suivantes de tumeur transplantable. Depuis lors, Schône, Borrel, Bridré et C. Lewin ont

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établi que l'absorption de tumeurs des autres espèces ont un effet semblable. Schône, Borrel et Bridré ont expérimenté avec du cancer humain, Lewin fit des expériences croisées avec des tumeurs de souris et de rats. Les figures 3 et 4 montrent la disposition et le résultat d'expériences analogues. On verra (fig. 3), que, en comparaison avec les rats normaux non traités, les rats traités avec du sarcome de souris ou de chat ne sont pas immunisés contre les inoculations suivantes de sarcome de rat. De même, la figure 4 montre que les rats traités avec des tumeurs de souris ou de chat ne sont pas réfractaires à l’inoculation suivante de carcinome de rat. Au point de vue quantitatif, nous n'avons pas pu produire ou accroître la résistance à l’inoculation avec des tumeurs d’une espèce étrangère.

La protection contre l’inoculation résultant de l'absorption de tumeurs spontanée par des animaux normaux est obtenue quand on emploie de fortes doses. Quand la dose immunisante n'excède pas 1 centimètre cube, l'effet est ordinairement peu prononcé, et quand la réinoculation est faite longtemps après, une hypersensibilité peut se manifester. Quand nous comparons les résultats avec l'effet immunisant obtenu avec des doses semblables de tissus normaux, comme dans la dernière expérience, ont peut conclure, avec bien des chances de vérité, que la tumeur spontanée est efficace à cause de ses propriétés : plus en tant que tissu de souris qu'en tant que tumeur.

Quand nous passons aux effets de l'absorption de tumeurs transplantables, sur la résistance de souris aux inoculations suivantes, nous sommes en présence de la difficulté soulevée par Hertwig et Poll. Ces auteurs soutiennent que l'inoculation négative préliminaire distingue simplement la souris naturellement résistante et dès lors, il fallait s'attendre à ce que les inoculations suivantes soient aussi négatives. Cette objection est facilement réfutée par ce fait que des souris négatives sont suceptibles d’être positives à une seconde inoculation faite avec la même tumeur, de même qu'avec des tumeurs différentes, même quand la tumeur employée pour la seconde inoculation est d’une croissance moins énergique que celle employée pour la première inoculation. Il est ainsi démontré (fig. 5, 6 et 7) que, tandis que la protection vis-à-vis de la tumeur employée lors de la première inoculation, est grande et

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fréquemment absolue, elle est rarement absolue vis-à-vis d'une tumeur de variété différente, même quand cette seconde tumeur se développe moins énergiquement chez les animaux témoins, que la première tumeur contre laquelle la protection est absolue. De ces expériences, il résulte que le degré de protection est moindre contre une nouvelle tumeur que contre celle qui a été absorbée la première fois. Dans les expériences d’Ehrlich, la protection produite par différentes tumeurs sembla être générale et d'un égal degré, même pour le careinome et le sarcome. Il donna de ce fait à cette protection générale le nom de pan-immunité. Tandis que, reconnussant l’existence de celle-ci comme une immunité générale si elle est produite par des tissus de souris, nous devons admettre que la protection la plus forte est celle qui est produite par l'absorption d'une tumeur ; cette immunité étant spécifique comme le démontren de nombreuses expériences entreprises avec le plus grand soin.

Les expériences faites avec du tissu normal de souris et de rat éclarent quelque peu ce phénomène. Bashford, Murray et Cramer furent les premiers à montrer que le sang de souris normal protège contre les inoculations faites dans la suite avec le carcinome Jensen. Le sang des autres espèces (rat, lapin, cobaye, chien) ne produit pas cet effet. Ensuite, l'analyse des propriétés du sang montra que cest dans les corpuscules sanguins que se trouve l'élément actif; le sérum seul ne confère pas l'immunité. Nous n’avons pu trouver aucune différence entre les corpuscules ou le sérum de souris normales, ou de souris immunisées. La protection produite par le sang est illustrée pour le carcinome Jensen in fig. 8. Le tableau montre l’immunité relative des souris traitées avec du sang de souris et son absence chez les souris traitées avec du sang de lapin.

Nous avons publié ces expériences fondamentales sur l’immunité qui peut être conférée par les tissus normaux seulement en ce qui concerne la tumeur de Jensen, et sans généraliser. D’autres expérimentateurs ont répété nos expériences et les ont confirmées pour différentes tumeurs, telles que Lewin pour le sarcome de rat, Flexner et Jobling aussi pour une tumeur de rat, tandis que d’autres, c’est-à-dire Ehrlich, Schône, Apolant restèrent incapables d'obtenir ce même degré de protection. Ils attribuèrent ce fait à la virulence plus grande des tumeurs qu'ils étudiaient comparative-

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ment à la virulenee de la tumeur Jensen. Comme il a été dit, nous n'avons pas fait une application générale des résultats que nous avons rapportés pour la tumeur Jensen. La figure 9 reproduit une expérience avec la tumeur 5o, qui est un carcinome hémorragique de la mamelle. Ce tableau permet de voir que la protection produite par le sang est inférieure, dans ce cas, à celle que l'on voit (fig. 8) pour la tumeur Jensen. La tumeur 5o est une tumeur qui est beaucoup plus difficile à propager que ne l'est la tumeur Jensen, et seulement dans quelques rares cas elle se développe aussi bien que dans cette expérience, Dans le cas de cette tumeur hémorragique, il est évidemment possible de concevoir que le sang dans le tissu de la tumeur, neutralise l'effet du sang employé au préalable pour provoquer l’immunité ; mais, dans ce cas, le tissu de tumeur inoculé fut prélevé sur une tumeur dans une phase de croissance non hémorragique. Nous avons montré l'influence du sang par rapport aux autres tumeurs, c’est-à-dire tumeurs 32 et 27; pour deux d’entre elles, elle est presque nulle. Nous voyons ainsi que, d'après notre propre expérience et d'après les résultats obtenus par différents expérimentateurs, il est établi que les conditions de croissance sont spécifiques pour les différentes tumeurs, et que l’on peut provoquer des conditions défavorables à la croissance d'une tumeur en particulier, mais que ces faits ne sont pas nécessairement applicables à toutes les tumeurs.

Schône montra que la protection pouvait être obtenue par l’injection préliminaire d'émulsion d'embryon de souris. Cette facon de procéder constitua un important progrès; on put ainsi obtenir une émulsion considérable et aseptique d'embryon de souris, tandis que, dans les expériences avec du sang, il y a un grand danger de contamination du sang défibriné, soit du fait de cas particuliers de septicémie, soit du fait de la saignée des animaux ou de la longue exposition nécessitée par la préparation. Schône n'établit pas quelle quantité d’'émulsion est immunisante relativement à la dose d'inoculation. Nous avons confirmé les résultats de Schône avec nos propres tumeurs. Faisant encore ici la même analyse que celle que nous àävons entreprise sur les effets des éléments du sang, nous avons pu constater que les différents tissus de l'embryon de souris ne sont pas également susceptibles de conférer l’immunité contre l'inoculation de nos tumeurs transplantables.