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Il a bien voulu exécuter les interventions sur l'animal et nous prodiquer les conseils indispensables pour l'étude de cette question physiologique spéciale. Nos recherches ont été beaucoup facilitées par tous les renseignements, par toutes les notes bibliographiques qu'il nous a communiqués. Qu'il sache bien toute la reconnaissance que nous lui conserverons !

Notre am, M. Dubost, Pharmacien, son collaborateur qui nous a aidé dans nos recherches peut être assuré de nos sentiments de gratitude et de vieille et cordiale camaraderie.

Nous prions aussi M. Rizard, Pharmacien-Chef de l'hôpital ‘de l’Antiquaille, d'agréer nos remerciements pour les marques de sympathie qu'il nous a témoignées au cours de ce travail et pendant notre séjour hospitalier.

Nous remercions enfin la Direction de la Société Chimique des Usines du Rhône qui, fort obligeamment, a mis à notre disposition son laboratoire de pharmacodynamie et les produits que nous avons étudiés.

Introduction

À travers les divers âges de la thérapeutique, la “médication arsenicale a connu une vogue très variable dont il nous faut résumer l’histoire avant de pouvoir étudier quelques-uns les dérivés organiques arseniCaux.

Les anciens ne connaissaient que les sulfures d’arsenic naturels ; rapidement on sut préparer l’anhydride arsénieux qui, au Moyen-âge, puis à la Renaissance, devint vite célèbre, à cause de l’importance prise par les poisons. Cependant divers essais furent faits pour un emploi médicamenteux de l’arsenic. L'utilisation d’abord de l’arsénite de potasse (Liqueur de Fowler), puis de l'arséniate de soude (Liqueur de Pearson) en même temps que celle de l’anhydride arsénieux (Liqueur de Boudin) eut un grand retentissement. Au moment même où Fowler essayait ses gouttes, Cadet de Gassicourt découvrait sa liqueur fumante, découverte qui va rester longtemps sans utilisation et est même bientôt complètement ou-

bliée, mais qui plus tard doit être appelée à révo-

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lutionner les connaissances sur l’arsenic. Boudin avait employé sa liqueur comme antipaludique ; mais déjà à cette époque on avait remarqué que l’arsenic avait une action spéciale dans la syphilis. Vers 1810,

Biett administrait l’arsenic dans les syphilis anciennes. Vers 1850, Hunt discute la valeur comparée de

l'emploi de l’arsenic et du mercure dans les syphilis secondaires ; Ricord utilise la liqueur de Donavan (association d’iodure, d’arsenic et de mercure).

Pendant ce temps, l'huile fumante de Cadet, découverte au hasard d'une réaction empirique, est étudiée par Thénard, par Berzélius, par Bunsen ; celui-ci, oxydant l’oxyde de cacodyle que l’on en peut séparer, obtient l'acide cacodylique dont il montre le peu de toxicité. Rabuteau, en 1882, signale à nouveau l’innocuité relative de cet acide cacodylique et écrit pour la première fois que ce fait doit être dù à la façon dont l’arsenic est rivé au radical alcoolique dans cette molécule.

Ce sont les travaux d’Armand Gautier sur les cacodylates qui marquent le point de départ de la chimiothérapie arsenicale ; il en montre l’activité thérapeutique, la non toxicité et il prouve de façon péremptoire que l'arsenic est un constituant normal de l'organisme. Son élève Danlos, étudie l’utilisation thérapeutique de ces corps du point de vue clinique ; mais parce qu'ils ont certains inconvénients, tels que régurgitations alliacées, À. Gautier d'abord seul, puis en collaboration avec Mouneyrat, prépare, puis emploie le sel de sodium de l'acide monométhylarsinique ou arrhénal. L'emploi théra-

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peutique de ces dérivés arsénicaux aliphatiques prit assez vite un essor considérable et ils se révélèrent comme des stimulants généraux de l'organisme et de ses principales fontions, des excitants de l’assimilation en facilitant l'hématose et la respiration.

Mais d’autre part, l'idée commence à se préciser d'une action plus spécifique dans la syphilis de larsenic engagé dans des molécules organiques comme l’arrhénal ou le cacodylate de soude. Dès 1900 A. Gautier signale les résultats obtenus par ladministration de ces deux médicaments dans les syphilis secondaires et tertiaires. En 1901, le D' Brocq, à l'hôpital Saint-Louis constate cliniquement ces faits sur une grande étendue, faits bientôt confirmés par d'éminents spécialistes.

Faisons cependant remarquer que les arsenicaux étaient encore, presque toujours, associés à la médication hydrargyrique ; on les considérait comme un adjuvant, agissant comme reconstituant, par augmentation de la résistance de lorganisme et par renforcement de l’action spécifique du mercure.

Ce n’est qu'après la découverte, en 1903, par Schaudinn du Treponema pallidum, que l’on envisagea la possibilité d’une action parasiticide de l’arsenic. L'hypothèse de certaines analogies, entre le tréponème et les trypanasomes, entre la syphilis et la dourmine, fit étudier de plus près l’utilisation dans la syphilis des préparations arsénicales qui avaient donné de bons résultats dans les trypanosomiases « c’est pourquoi l’arsénothérapie de la syphilis a bénéficié de la chimiothérapie des trypanosomiases ».

Le premier médicament essayé dans ces affections fut l’atoxyl. Celui-ci a été découvert en 1860, par Béchamp dans l'oxydation de l’aniline par l'acide arsinique ; mais il se trompa sur sa nature exacte et le prit pour « arsénanilide », qui par suite se prêterait peu à la préparation de nombreux dérivés ; aussi en abandonna-t-il l'étude.

Après 4o ans d’oubli, Landsberger, sans dévoiler la vraie formule du corps et encore moins son identité avec le produit de Béchamp, le mit dans le commerce sous le nom d’atoxyl ; il le présentait comme une panacée ; aussi fut-il essayé dans le traitement de nombreuses affections. Il en résulta une constatation intéressante : sa toxicité quarante fois moindre que celle de l’anhydride arsénieux. Fourneau établit l'identité de cet atoxyl et du corps découvert par Béchamp. Divers chercheurs employèrent l’atoxyl dans le traitement des trypanosomiases ; Uhlenhut l'essaya comme antisyphilitique ; en 1907, Salmon le présentait comme un spécifique. Malheureusement des accidents oculaires graves, allant quelquefois jusqu’à la cécité absolue, empêchèrent l’extension de son emploi. La question reprit un essor considérable le jour où Ehrlich et Bertheim purent reconnaître la véritable nature de l’atoxyl. Ils montrèrent que c'est l'acide anilarsinique, tout à fait comparable à l'acide sulfanilique et possédant par conséquent une fonction aminée libre et une fonction arsinique fixée directement sur le noyau. Fourneau a bien su mettre en évidence l'influence capitale de cette découverte sur le développement de la chimio-

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thérapie : alors qu’un corps véritablement constitué comme une arsénanilide aurait une inertie chimique manifeste, le fait qu'il y a dans l’atoxyl une fonction aminée libre rend sa molécule capable de se prêter à de multiples modifications. Non seulement la question avait rebondi, mais le champ des investigations était ainsi largement ouvert.

Essayons de schématiser les idées multiples qui à ce moment occupaient le monde scientifique et qui ont seules permis par cristallisation autour d’un même sujet (actions thérapeutiques contre les trypanosomiases) d'arriver à ces découvertes sensationnelles des molécules arsénicales aromatiques : arsénos, acides arsiniques, ete. La chimiothérapie n’a pris son grand essor qu'après l'acquisition de certains faits expérimentaux que Fourneau a magistralement mis en lumière et que l’on peut résumer ainsi :

1° Les maladies à protozoaires ne produisent pas d'anticorps ; donc la voie sérothérapique est à abandonner d'office ;

2° On a pu créer des races de protozoaires, « protozoaires de laboratoire », d’une évolution régulière, d’une transmission facile aux petits animaux et d’une virulence constante ;

3° Roux et Metchnikoff réalisent la transmission de la syphilis humaine au singe et la création de la syphilis expérimentale chez le lapin ;

4° Les acquisitions d’Ehrlich au sujet des connaissances sur la répartition dans l'organisme des matières colorantes injectées dans les veines montrent l'existence de certains tropismes : certaines matiè-