DURÉE DU TRAITEMENT PAR L'A^ VALÉRIANIQUE

Chien I.

A d'abord pris, pendant 176 jours, de l'arsenic à dose progressive de 0,03 jusqu'à 0,12 gr. par jour.

I gramme.

86 jours.

L'expérience a duré en tout 262 jours.

Chien IV.

A d'abord pris, pendant 110 jours, de l'arsenic à dose progressive de 0,002 jusqu'à 0,05 gr. par jour.

o,5 gr-

79 jours.

L'expérience a duré en tout 189 jours.

de l'arsenic, ont plus tard été soumis à l'action de l'acide valérianique.

R ÉSULTA T.

NATURE DE LA MORT

Dpsie donne les résultats suivants:

et poumons en bon état. Le chien est très gras, 'ascite.

de bel aspect, brun foncé; surface lisse et luisante. : écorce grise et striée de brun-jaune, aac et intestins en bon état.

ite contient deux petites tumeurs, dont l'une de la grosseur ille à jouer et l'autre, de la grosseur d'un pois. A la coupe, eurs sont marbrées de blanc et de rouge.

iscopiqtce. Foie: en quelques parties seulement, le tissu conjérilobulaire est un peu plus riche en cellules que d'habitude, est dû, en partie, à ce qu'il contient un plus grand nombre les conjonctives, et en partie, à la présence d'amas de leucocytes, apillaires contiennent de nombreux leucocytes, 'hyperplasie des canaux biliaires.

ros canaux biliaires renferment dans leur lumière une substance e bleue.

ellules hépatiques sont en bon état.

: pas d'altérations.

meur de la rate consiste en amas de petits noyaux ronds forcolorés, autour desquels on distingue une zone très étroite de sme. On n'y voit pas de vaisseaux. (Hyperplasie des corpus- Malpighi ?).

Tué par KCN. La mort a été rapide. L'injection des canaux biliaires n'a pas réussi , non plus] que chez les autres chiens.

iscopique. Poumons: pneumoniques.

surface un peu inégale, mais très peu et grossièrement granulée, au d'ascite.

ès nombreux nématodes dans l'intestin, marbré sur la coupe. Reins pâles, tac et intestins en bon état.

scopique. A part les phénomènes de stase, les reins ne prépas d'altérations.

en beaucoup d'endroits, le tissu conjonctif périlobulaire fait sion d'être un peu plus riche-en cellules que d'habitude; mais ■rt possible que cela est dû seulement à une légère émigration Dcytes. Partout dans les vaisseaux, on en voit, en effet un p plus grand nombre que ce n'est le cas dans les circonstances

peut être question d'un processus cirrhotique avec hyperplasie

conjonctif et des canaux biliaires, ►on: très riche en sang. Le sang est çà et là extra vasé et l'on

en beaucoup d'endroits, de la fibrine dans les alvéoles ation.

Décédé. Les canaux biliaires n'ont pas pu être injectés.

La question qui se pose maintenant est celle-ci: Ouel est le résultat de ces expériences?

La réponse à cette question, en ce qui concerne les canaux miinires est loin d'être satisfaisante.

Au début de l'exposé de mes expériences et, précédemment déik dans l'aperçu historique, j'ai fait ressortir que je m étais proposé de déterminer la formation, chez des animaux d une drXse du foie diffuse ou locale, à l'aide de l'une ou 1 autre méthode, afin de pouvoir, en injectant ensuite les voies biliaires contrôler mes conclusions relatives à la genèse des canaux biliaires hyperplasiés dans la cirrhose chez 1 homme.

S e lis les résultats de mes expériences, je constate immédiatement que ni l'administration de l'arsenic , ni celle du phosphore de l'acide acétique et de l'acide butyrique, ne mont nullement aidé à ce point de vue.

Les résultats des expériences opératoires sont un peu meilleurs

Les premières dont nous avons à parler sont celles qui ont consi téPà interposer un fragment de feuille d'étain entre le foie S le diaphragme: les résultats qu'elles nous ont fournis sont

^LtcTi^iilmmatoire exercée par un corps étranger introduit en s'entourant des précautions d'une antisepsie absolue , dans la cavité abdominale, détermine une légère adhérence entre les deux surfaces de la séreuse; mais elle n'engendre pas une inflamma-

"TatcoSd: £ Texpt^nces comprend les injections d'acide

PhCheqz^'un des quatre animaux soumis à l'expérience, il s'est produit une néoformation de tissu conjonctif circonscrite, en même temps qu'une hyperplasie de canaux biliaires: je veux

oarler du cas du n° XIV. .

Chez les trois autres, je n'ai pas trouvé de réaction et je pense pourtant que cette méthode (inaugurée par NEISSEN et appliquée llr cet auteur à l'aide de l'huile de crotonï est très propre a provoquer la formation de foyers inflammatoires circonsci s

je dois tout d'abord attribuer au liquide injecte de n avoir réussi que dans un des quatre cas. '

Une^olution d'acide phénique à i°/0 est loin de constituer un agent aussi puissant qu'une goutte d'hmle de croton pure je dois, en second lieu, l'attribuer à ce fait que le foyer de cette nature est toujours très petit et que, par conséquent, il n est •pas toujours possible de retrouver l'endroit précis ou il siège Je crois qu'une goutte d'huile de croton est préférable a une solution d'acide phénique à i°/0, parce que 1 inflammation produite est probablement plus étendue et que le foyer est plus facile à retrouver, et je pense encore que de petites plaies par brûlure, produites dans le foie à l'aide d'un fil de platine chauffe au rouge, donneraient mieux le résultat attendu.

Il faut enfin parler de la série des opérations pratiquées sur les branches de ramification du canal hépatique. Les résultats fournis par cette série peuvent être répartis en trois groupes.

I. Les animaux qui sont morts trop peu de temps après l'opération pour avoir pu donner aucun résultat (nos XII, XVI, XXI et XXXV).

II. Les animaux, chez lesquels l'opération n'a déterminé aucun trouble (nos XV, XVIII et XXII).

Dans ce groupe il pourrait y avoir des animaux, chez lesquels, au lieu d'avoir lié une petite branche du canal hépatique, on a peut-être lié un cordon de tissu conjonctif; chez aucun des trois animaux je n'ai pu retrouver avec certitude la ligature.

Cependant étant donné que j'avais pratiqué cette opération à plusieurs reprises et que, par conséquent, il devenait plus probable que j'avais bien lié une ramification du canal hépatique, il ne me reste qu'à admettre, ou bien que d'autres voies biliaires se sont acquittées de la fonction de la branche liée, ou bien que l'animal s'est complètement rétabli de la lésion que j'avais portée au foie. Comme les voies biliaires périlobulaires ne s'anastomosent pas, la dernière des deux hypothèses que je viens d'émettre reste seule probable.

III. Quoi qu'il en soit, un troisième groupe, les nos X et XVII, a répondu à notre attente, en ce sens que j'ai trouvé dans le foie des parties nécrosées, entourées d'une hyperplasie du tissu conjonctif et d'une légère hyperplasie des canaux biliaires.

Ces canaux biliaires montraient une continuité immédiate entre leurs cellules épithéliales et les cellules hépatiques. Nulle part je n'ai constaté ce qu'AcKERMANN a décrit.

Je désire cependant faire ici une petite restriction en ce qui concerne ces résultats, à savoir qu'AcKERMANN a eu affaire à un foie, dans lequel l'hyperplasie du tissu conjonctif aussi bien que celle des canaux biliaires était énorme, tandis que je n'ai constaté que de très légères altérations.

Pour autant cependant que je puisse comparer mes préparations injectées à celles d'AcKERMANN, j'ai la conviction que les faits que j'ai constatés ne confirment par ses observations et je considère comme plus probable, ainsi que je l'ai déjà dit plus haut, qu'il a poussé son injection jusque dans les capillaires sanguins. Ce que j'ai constaté chez le lapin n° X, qui a été tué trois jours après l'opération, confirme le fait signalé antérieurement, que dans l'atrophie aiguë du foie il existe des canaux biliaires hyperplasiés.

Mes expériences peuvent être plus utiles à un autre point de vue comme contribution à l'étude de la cirrhose expérimentale.

WEGNER fut le premier à provoquer, à l'aide du phosphore, une cirrhose chez le lapin, le chien et le chat.

Il administra le poison sous la forme de pilules (0,00015 par iour).

AuFRECHT employa de plus fortes doses, en injections sous-

cutanées; mais les animaux Sfde ACKERMANN l'administra, comme WEGNER, sous la torme de oilules tandis que ZlEGLER et OBOLONSKY 1 administrèrent aussi bien en P^les ^ in^ctions sous-cutanees a leurs animaux expérience. Ces derniers expérimentateurs firent aussi usage d'arsenic, qu'ils introduisaient par la bouche et par la voie sousrutanée WEGNER atteste avoir occasionne, a 1 aide du phosphore, la formation d'un foie granuleux typique et très avance, tandis nu ACKERMANN déclare avoir bien obtenu, par le phosphore, des foies cirrhotiques, mais pas atteints de cirrhose avancée, comme le prétend WEGNER. ZlEGLER et OBOLONSKY n ont jamais nu obtenir la moindre cirrhose, même à la suite d un traitement par le phosphore plus prolongé que ne l'indique ACKERMANN. Dans quelques cas ils ont bien trouvé de très légers phénomènes de prolifération du tissu conjonctif, mais, dune façon générale, c'étaient surtout les cellules épithéliales qui réagissaient sous l'action du poison. Indépendamment d'altérations degeneratives , ces cellules montraient aussi des signes de prolifération.

A l'aide de l'arsenic, ils obtinrent une hyperplasie du tissu conjonctif aussi bien qu'une hyperplasie des canaux biliaires mais de leurs données il résulte qu'elle n'était pas importante. Même dPns les foies qui avaient été longtemps soumis a l action du poison, pendant 97 jours par exemple, ils ne constatèrent aucun phénomène de prolifération du tissu conjonctif m une augmentation du nombre des canaux biliaires.

CORNIL et BRAULT disent expressément avoir pu obtenir, a l'aide du phosphore et de l'arsenic, une dégénérescence graisseuse des cellules épithéliales et endothéliales de divers organes (foie , reins, poumons), mais pas d'inflammation du tissu interstitiel.

Mes expériences, pratiquées avec l'arsenic sur six lapins et quatre chiens, n'ont pu provoquer la formation d'une cirrhose, même en employant de fortes doses et pendant longtemps (97 et 103 jours chez les lapins, 176 et 169 jours chez les chiens). Le tissu conjonctif périlobulaire montrait bien une certaine augmentation du nombre de ses cellules; mais je n'ai constate ni enveloppement des lobules, ni hyperplasie des canaux biliaires. Les cellules hépatiques étaient petites, atrophiques et un peu plus granuleuses que d'ordinaire; mais je n'ai constaté aucun signe de

prolifération. .

Après avoir administré du phosphore à un lapin, pendant 129 jours, j'ai constaté une atrophie et une forte granulation (surtout de nature graisseuse) des cellules hépatiques; mais je n ai rien trouvé qui ressemblât à une cirrhose. Le tissu conjonctif était çà et là un peu plus riche en cellules, mais extrêmement peu et il n'était nullement question d'une hyperplasie des canaux biliaires.

J'arrive donc aux mêmes résultats que ZlEGLER et OBOLONSKY, CORNIL et BRAULT, et il me semble que si WEGNER et ACKERMANN

disent avoir observé une très belle cirrhose interlobulaire, c'est qu'ils ont eu affaire à des animaux qui étaient déjà malades. En effet, la cirrhose du foie n'est pas rare chez le lapin.

Ainsi, par exemple, le lapin n° XXXIV de ma série avait déjà une ascite très intense au moment de l'opération; or, bien qu'il soit mort trop peu de temps (environ 12 heures) après la ligature du canal hépatique pour que cette opération eût pu déterminer des altérations du foie de quelque importance, cependant j'ai constaté, à l'examen microscopique, une hyperplasie du tissu conjonctif beaucoup plus intense que celle que j'ai jamais pu provoquer en administrant à des lapins de l'arsenic et du phosphore, pendant une période prolongée.

Mes recherches en étaient là, lorsque je reçus la Thèse d'EMlLE Boix, qui déclare avoir toujours pu provoquer une cirrhose, chez le lapin, à l'aide de ses acides. C'est ce qui me décida à entreprendre une nouvelle série d'expériences.

Si je synthétise les résultats qu'elles m'ont fournis, je puis dire:

Tous les animaux, sauf un, ont fortement maigri.

Chez tous j'ai constaté une hyperplasie, parfois cependant peu intense, du tissu conjonctif périlobulaire ; mais nulle part cette hyperplasie n'a été telle que les lobules hépatiques fussent enveloppés par de grandes bandes de tissu conjonctif; nulle part non plus je n'ai constaté d'hyperplasie des canaux biliaires. Les cellules hépatiques ont peu réagi vis à vis des acides. Certaines cellules étaient atteintes d'atrophie ; d'autres étaient devenues très transparentes et à contours nets; mais, chez la plupart des animaux, je n'ai pas observé d'altérations notables des cellules hépatiques.

Boix a obtenu de meilleurs résultats. Tl a aussi trouvé les animaux fort amaigris; mais les altérations cirrhotiques qu'il a constatées sont beaucoup plus importantes, du moins chez les animaux qui ont pris de l'acide acétique et de l'acide butyrique.

L'acide lactique a exercé une action beaucoup moins irritante.

Je crois devoir attribuer ses meilleurs résultats à ce fait qu'il augmenta progressivement ses doses, tandis que je n'ai jamais donné plus de 0,5 gramme d'acide par jour (ce qui est une dose très minime). En tout cas, mes résultats sont conformes, quoique moins intenses, à ceux de Boix et ils confirment ses conclusions. Je crois que la voie , qu'il a indiquée pas ses expériences pour arriver de plus près à la connaissance plus exacte de l'étiologie de la cirrhose du foie, est la bonne.

Je ne veux pas quitter les expériences de BOIX sans attirer brièvement l'attention sur un second résultat de ses recherches.

Boix a administré, à une seconde série de lapins, les mêmes acides, à même dose, mais en y ajoutant de l'alcool.

Le résultat remarquable de ces expériences fut que les foies de ces animaux montrèrent beaucoup moins de signes d'une prolifération du tissu conjonctif, mais, par contre, beaucoup plus de

signes de dégénérescence (principalement graisseuse) des cellules

heCetlrésuïtat étant conforme à ceux qu'ont fournis les recherches les plus récentes sur l'action qu'exerce l'alcool sur le foie, nous sommes donc contraints de modifier la conception que l'on se faisait de la soi-disant cirrhose alcoolique.

Les expériences de Straus, Blocq, SABOURIN, aussi bien que celles de LAFFITTE et de Boix ont montré que l'alcool provoque la dégénérescence graisseuse des cellules hépatiques, mais ne produit pas de cirrhose annulaire, comme on le croyait jusqu'ici, .il i.

Boix fait remarquer, à juste titre, que si les buveurs sont atteints de cirrhose , elle doit très probablement être attribuée au catarrhe gastrique chronique, qui accompagne l'alcoolisme, ainsi qu'aux phénomènes qui en sont la conséquence (fermentation anormale, résorption de substances irritantes et surtout d'acides etc.). En outre, LANCEREAUX a fait cette remarque que ce sont surtout les buveurs qui font abus de vin, qui plus tard deviennent cirrhotiques. Le vin ne contient que io°/0 d'alcool; mais il contient en outre beaucoup d'autres substances (matières colorantes, éthers, aldéhydes, acétones, acide acétique), en sorte que l'on ne peut pas attribuer à l'alcool seul l'affection du foie. En outre , le vin subit dans l'estomac une fermentation acétique.

C'est sur ces mots de BoiX: „Si l'alcool doit disparaître ou passer au second plan dans l'étiologie des cirrhoses, qu'il meure "de sa belle mort", que je laisserai la question de l'alcool, qui n'entre d'ailleurs pas dans le cadre de mes recherches, pour consacrer encore quelques lignes aux résultats des expériences opératoires.

La ligature du canal hépatique ou du canal cholédoque a eu pour résultat de faire mourir rapidement (deux jours déjà après l'opération) les animaux en expérience et, pendant ce temps, il ne s'était produit absolument aucune trace d'hyperplasie du tissu conjonctif, mais seulement des foyers de nécrose, dans le foie.

Les recherches les plus récentes (STRAUS, STEINHAUS) faites sur les conséquences de la ligature du canal hépatique et du canal cholédoque, lorsque l'opération est pratiquée dans des conditions d'asepsie parfaite, ont démontré que cette opération ne détermine pas de prolifération du tissu conjonctif, mais que, pour que cette prolifération se produise, il faut une autre circonstance, l'intervention d'agents septiques.

(Charcot et GOMBAULT mentionnent aussi que dans un des cas qu'ils ont étudiés, la bile des canaux biliaires dilatés conte- 1 nait un grand nombre de vibrions).

Ceci vient donc à l'appui de cette opinion que la cirrhose, en général, doit être attribuée à un processus d'infection, dont l'effet est dû soit à l'action directe des microorganismes, soit à celle de leurs produits de nutrition. J'ajouterai que M. le Prof. SlEGENBEEK van

HEUKELOM et moi, nous avons examiné un certain nombre de cirrhoses au point de vue bactériologique (les uns, par la méthode de Gram, les autres, par la méthode générale de coloration de Loffler), mais toujours nos résultats ont été négatifs.

La ligature, opérée dans de bonnes conditions d'asepsie, d'une petite branche du canal hépatique a donné, dans les parties intéressées, uniquement des phénomènes de nécrose, mais sur une grande échelle.

L'hyperplasie du tissu conjonctif, qui s'est formée au voisinage de ces foyers, doit être imputée, à mon avis, à l'irritation qu' exercent, d'une façon générale, les parties nécrosées d'un organe sur les parties avoisinantes.

Il en est de même de l'hyperplasie du tissu conjonctif qui se manifeste dans les environs des endroits, où l'on a introduit, dans le foie, l'une ou l'autre substance toxique (huile de croton, acide phénique etc.).

Ces deux dernières méthodes méritent donc, en général, la préférence quand il s'agit d'étudier les altérations que subissent les cellules hépatiques lorsqu'il se produit dans le foie de l'hyperplasie du tissu conjonctif.

CONCLUSIONS

L'intoxication par le phosphore a pour action, sur le foie, la dégénérescence et l'atrophie des cellules épithéliales , sans qu'il se produise en même temps de l'hyperplasie du tissu conjonctif. L'intoxication par l'arsenic exerce surtout son influence sur les cellules hépatiques; celles-ci, ou bien se multiplient (administration peu prolongée, ZlEGLER et OBOLONSKY), ou bien s'atrophient et dégénèrent (administration prolongée, ZlEGLER et OBOLONSKY, ainsi que mes propres recherches). L'hyperplasie du tissu conjonctif qui l'accompagne est très minime.

Ni l'intoxication par l'arsenic, ni l'intoxication par le phosphore n'ont jamais, après administration prolongée de ces poisons, engendré de l'hyperplasie des canaux biliaires.

Les expériences de Boix (acides lactique, acétique, butyrique et valérianique) permettent de supposer qu'une fermentation anormale dans l'estomac constitue une cause étiologique de la cirrhose du foie. Mes expériences avec les mêmes acides ont eu pour résultats:

Amaigrissement considérable des animaux.

Une légère prolifération du tissu conjonctif périlobulaire.

Sur le point essentiel, elles concordent avec les résultats de Boix, mais les altérations que j'ai constatées étaient beaucoup moins intenses.

Je n'ai pas observé d'hyperplasie des canaux biliaires.

L'instillation de substances toxiques dans le parenchyme du foie donne lieu à une hyperplasie circonscrite du tissu conjonctif avec hyperplasie des canaux biliaires.

La ligature, opérée dans l'asepsie, d'une petite branche du canal hépatique a pour conséquence de produire, dans le foie, de la nécrose sans hyperplasie diffuse du tissu conjonctif, et cela dans les parties correspondant au district de la branche ligaturée.

Pour qu'il se produise une hyperplasie diffuse du tissu conjonctif, il est nécessaire qu'il y ait infection.

A la limite entre les parties nécrosées et le tissu hépatique normal , on voit se produire une hyperplasie du tissu conjonctif, qui sert de ligne de démarcation et dans laquelle, du côté du

tissu normal, on constate une augmentation du nombre des canaux biliaires. Ces canaux se continuent avec les trabécules hépatiques, aux dépens desquels ils se sont formés.

L'interposition d'un corps étranger entre le foie et le diaphragme, cette opération ayant été pratiquée dans des conditions d'antisepsie absolue, a pour conséquence unique de déterminer une adhérence ^ superficielle des deux organes. Le tissu conjonctif néoformé à cette occasion ne pénètre pas à l'intérieur du foie.

(Thèse de la Faculté de Médecine de LeideJ.

If.

tabJ

Nom.

Numéro de l'autopsie et

année du cours.

Sexe et

âge.

Durée de la maladie.

Ictère.

Ascite.

cours latent.

5 ans diarrhée.

3 ans.

[., constant mais plus 1 ou moins prononcé.

\ In H pmière année.

2 ans.

VTTT v 111.