Yakimoff, Ibid., t. XXV. l'.lll, p

3. Voir a ee sujet Breinl cl Nierenstein, l/t/t. of trop. Med. a. Par., i. III, nov. 1909, p. 395.

208 TRYPAN0S0MËS ET THYPANOSOMIASES

Les temps sont beaucoup plus longs chez les rats et les macaques, au moins dans les infections à Tr. gambiense : on observe des maxima de trois et quatre mois et même de huit mois avec l'arsénophénylglycine. Chez l'homme, même après une seule intervention, on a des répits, variables avec le médicament, qui peuvent atteindre une année avec rarsénophénylglycine.

Un traitement répété, soit par un seul médicament, soit par plusieurs, ne réussit pas toujours à éviter les rechutes. Elles ont la particularité d'être tardives; par ex., chez des rats infectés par Tr. gambiense, elles ne se sont produites qu'au bout de quatre à six mois; un singe, soumis à un traitement mixte, a même rechuté après dix-huit mois d'interruption du traitement1.

On conçoit l'intérêt de ces faits au point de vue du critérium de la guérison. On peut prévoir qu'il y a guérison quand l'animal qui, pour une trypanosomiase donnée, a subi un traitement connu, n'a pas rechuté au bout du temps maximum déterminé par des observations antérieures. Mais nous avons vu que ce temps, surtout après les traitements compliqués et de longue durée, peut être considérable.

Un procédé pratique pour reconnaître la guérison serait donc fort utile. Mais il est d'abord nécessaire de rechercher ce que deviennent les trypan. dans la période qui sépare un traitement d'une rechute. Plusieurs expérimentateurs se sont préoccupés de ce problème; mais leurs résultats n'ont pas été démonstratifs.

Mesnil et Nicolle ont recherché ce que devenaient les trypan. chez les souris traitées par diverses couleurs de benzidine, donnant généralement lieu à des rechutes : ils ont fait des éruulsions du foie, du cerveau, de la rate, du rein de souris sacrifiées durant la période où les trypan. paraissaient absents de la circulation. Ces émulsions étaient inoculées à une série de souris neuves, en même temps que le sang du cœur.

Les résultats ont été beaucoup plus souvent négatifs qu'on n'était fondé à le prévoir, et quand ils ont été positifs, le sang était virulent aussi; ce qui indiquait qu'on était tout près d'une rechute; on peut même dire que la rechute était déjà produite et qu'un examen prolongé du sang aurait révélé la présence du trypan. Ce qui résulte de ces expériences, c'est que, chez un animal encore éloigné de la rechute, la recherche des trypan. est généralement négative. Les organes, ou le sang, encore imprégnés des médicaments, n'empêchent pourtant pas les trypan. d'autre origine, de manifester * leur virulence. D'où la conclusion des auteurs qu'il y a modification de l'état physiologique des trypan. Pour Ehrlich, il y aurait une

l. Cité par Mesnil cl Kerandel, Bull. Soc. Palh. exol., t. III, déc. 1910.

Thérapeutique générale 209

certaine atténuation qui serait contemporaine delà période, généralement assez courte, durant laquelle les animaux sont en état d'immunité, vis-à-vis du virus inoculé.

D'après Krause etWeber, les trypan. se réfugieraient dans le foie et la moelle des os; d'après Plimmer et Bateman, après un traitement, les trypan. persistent plus longtemps dans le foie (exceptionnellement aussi dans la moelle des os) que dans le sang; du 12e au 20° jour, on les trouve assez communément dans la moelle des os (rats naganés traités par un émétique).

Cette difficulté qu'on éprouve à mettre en évidence les trypan. chez les animaux traités, va sans doute en s'atténuant à mesure qu'on s'éloigne du moment du traitement et quand la période d'immunité dont nous venons de parler a disparu. C'est clans ce cas seulement qu'il est intéressant de rechercher s'il y a ou non guérison. On peut donc, à un moment donné, retirer à l'animal, — ou à l'homme traité, — une certaine quantité de sang et l'inoculer à un animal sensible. Dans la maladie du sommeil, il ne faudra pas négliger d'effectuer une semblable opération avec le liquide céphalo-rachidien.

Si pareille épreuve reste négative, la probabilité de la guérison sera plus grande. Mais on n'aura de véritable certitude que si le mammifère traité continue à ne présenter aucun signe, clinique ou microbiologique, de l'affection dont il était atteint.

La guérison est-elle suivie d'immunité? Il convient de faire une distinction entre la période qui suit immédiatement le traitement et celle plus éloignée. Pendant la première, qui ne dure que peu de temps, une quinzaine de jours en moyenne, souvent beaucoup moins, il y a immunité. Le phénomène, constaté pour la première fois par Ehrlich et Shiga (/. c.) pour les souris cadérées. vérifié par Halberstàdter 1 qui a signalé sa spécificité, a fait l'objet d'une étude récente, très précise, de la part de Terry 2 qui, sur le conseil de Mesnil, l'a entreprise pour rechercher si on pouvait utiliser le phénomène à la différenciation des espèces de trypanosomes.

Cette immunité ne dure parfois que quelques jours; mais elle peut aussi durer plus d'un mois. Cette période, assez longue après l'action de la couleur de benzidine Cl sur les souris surrées, est en revanche très courte après l'arsacétine et l'arsénophénylglycine. Terry cite une souris cadérée, guérie par le trypanrot, qui est restée immune ;>0 jours; une autre, surrée, guérie par le mélange d'arsacétine et de la couleur de benzidine Cl. qui l'est restée

!. Halberstàdter, Cenlralbl. f. Bakler., I, Urigin., t. XXXVIII, 1005, p. 525.

2. Terry, Monograph 3 of Lha Bockefeller Inst. for med. lies., 18 mars 1911. Voir aussi Kudicke, Cenlralbl f. Bakler., etc., t. LXI, nOV. 11)11, p. 113; R. Neumann, Zeilschr. f. Hyg., t. LXIX, H) 1 1 , p. 10!).

Lavf.ran ot Mksnil. — Trypanosomes et Trypanosomiasos. 14

SHO TUYl'ANOSOMES ET TU VPANOSOMI ASES

46 jours. Terry a remarqué que l'emploi de mélanges de médicaments augmentait la période d'immunité. On l'allonge aussi et on la renforce par des inoculations répétées du virus homologue.

Pour ce qui est de la différenciation des espèces, la réaction a surtout l'inconvénient d'être d'une trop grande délicatesse; elle donne aussi parfois des résultats d'interprétation douteuse. Ehrlich avait déjà reconnu qu'elle distinguait entre les diverses races, résistantes aux médicaments, dont nous parlerons plus loin. Terry a vu à son tour que l'immunité n'existe généralement que pour le virus homologue. Ainsi, les souris guéries du surra de l'Inde n'ont d'immunité ni pour le caderas, ni pour la dourine, ni pour le nagana, ni pour le surra d'Annam; pour le surra de Maurice, dont on sait l'identité avec le surra de l'Inde, il y a tantôt immunité, tantôt non.

Terry a cherché à utiliser ces réactions d'immunité pour séparer des trypan. soit d'espèce différente, comme surra et caderas, soit de même espèce, mais d'origine différente, comme surra de l'Inde et de Maurice. Pour cela, il inocule le mélange à une souris guérie d'un des trypan. compris dans ce mélange. L'infection qui se produit est due à l'autre trypan.; pour démontrer sa pureté, Terry l'inocule à des souris qu'il guérit et dont il éprouve l'immunité à une série de races pures. L'interprétation des expériences est parfois délicate. Néanmoins, les faits que présente l'auteur semblent bien autoriser sa conclusion qu'il a séparé l'un de l'autre le surra de Maurice et le surra de l'Inde; mais de nombreux essais sont nécessaires.

Ainsi, pour isoler le surra de l'Inde (SI) du surra de Maurice (SM), ou prend des souris infectées de SM, puis guéries; on leur inocule le mélange et on obtient une infection; Terry appelle SI (M) le trypan. île cette infection. Pour établir que SI(M) = SI, il montre que les souris guéries de SI sont immunes à SI(M . que les souris guéries de SM ont une immunité faible ou nulle pour SI M . que les souris guéries de SI M ont l'immunité pour SI, réagissent d'une façon variable (incubation plus ou moins allongée, infection éphémère ou normale à SM), n'ont aucune immunité pour S M ( I j , caderas, dourine et nagana.

11 est beaucoup plus intéressant de savoir si la guérison définitive, obtenue parfois, comme nous l'avons vu, au prix de nombreux efforts, est suivie d'une immunité de longue durée, comme c'est souvent le cas pour la guérison naturelle.

Tous les expérimentateurs sont d'accord pour déclarer que, en règle générale, les animaux guéris après traitement, et réinoculés an bout d'un temps assez long pour qu'on n'ait pas de doute sur la réalité de leur guérison (la courte période d'immunité d'Ehrlich est alors écoulée), s'infectent comme des animaux neufs.

Quelques exceptions à celle règle ont pourtant été signalées. Wendelstadt et Mlle Fellmer1 ont successivement signalé les cas de deux singes : un Macacus rhésus nagané et guéri, par le vert brillant associé à l'acide arsénieux, après 7 mois d'efforts; un autre singe nagané, guéri par l'association vert brillant-atoxyl. Ces singes se sont montrés immuns.

Des bovidés surrés, traités par l'atoxyl et guéris (2 témoins succombaient à l'infection), ont acquis une immunité qui persistait encore au bout de deux ans2. Un cas encore plus probant est celui d'un singe (Macacus rhésus) qui, infecté de Tr. gambiense et traité à la dernière période de la maladie, a paru guéri pendant plusieurs mois, puis a eu une rechute tardive et très bénigne; éprouvé, après la guérison de cette rechute, à plusieurs reprises, en l'espace d'une année, il s'est montré immun3.

A la lumière de l'observation de ce singe, il est possible d'interpréter ces cas exceptionnels d'immunité, suivant la guérison chez les animaux traités. Il y aurait lieu d'en distinguer deux catégories : ceux qui guérissent sous l'influence directe du médicament et qui n'ont acquis de ce fait aucune immunité; et ceux qui guérissent alors qu'ils ne sont plus sous l'influence directe du médicament. Dans ce dernier cas, l'animal traité, qui n'a pas été « stérilisé » complètement comme conséquence immédiate du traitement, s'est trouvé apte à vaincre, par ses propres forces, une rechute (alors qu'il n'aurait pas résisté à la maladie naturelle) et il acquiert de ce fait l'immunité.

Ce serait évidemment l'idéal de produire de ces guérisons lentes, qui conduiraient à l'immunité. On en conçoit toute la difficulté.

Nous avons vu, au chapitre VII, qu'après guérison naturelle, l'immunité durable est la règle; mais il y a des cas où les animaux guéris peuvent facilement être réinfectés.

§ 3. — Races résistantes aux médicaments.

Dès les premières recherches expérimentales concernant le traitement des trypanosomiases, on remarqua qu'au bout d'un certain nombre de rechutes le médicament se montrait parfois sans action sur les trypanosomes ; ils étaient donc devenus résistants à ce médicament. C'est le mérite d'Ehrlich et de ses collaborateurs

1. Wendelstadt et Fellmer, Zeitschr. f. Hyg., t. LVII, 1906, p. 236, ut Silz. bar. d. Niederbein Ges. f. Natur. u. Hcillt. zu Bonn., 18 févr. 1907.