FACTEURS DE CROISSANCE
A. LWOFF (10) donne une définition des facteurs de croissance qui nous paraît devoir être citée ici: «Un facteur de croissance pour un organisme donné est une substance dont cet organisme est incapable de réaliser la synthèse et en l’absence de laquelle toute multiplication de cet organisme est impossible.»
L’idée de facteurs de croissance amène tout naturellement à l’esprit l’idée de vitamines. Pour l’homme — si nous exceptons les vitamines qui lui ne sont pas nécessaires, ou dont le besoin est au moins discuté — les vitamines constituent de véritables facteurs de croissance, puisque l’organisme humain est incapable de synthétiser ces substances indispensables à la vie.
Mais cela ne concerne pas tous les animaux ni toutes les bactéries. La plupart des animaux, par exemple, sont capables de synthétiser l’Acide ascorbique (Vitamine C) dans leur organisme; l’homme cependant et quelques animaux à sang chaud sont tributaires de l’apport exogène (singe, cobayes et, pour une part, le chevreuil). Par conséquent, la Vitamine C n’est pas — d’après la définition de LWOFF — un facteur de croissance pour la plupart des animaux.
Et, pour citer encore un exemple concernant les bactéries, nous donnons les résultats que A. PLICHET (11) commutnique sur la Biotine concernant la croissance de certaines bactéries:
«La Biotine est un catalyseur respiratoire et comme tel il est essentiel à la nutrition des microorganismes intestinaux. A cet égard, il existe deux catégories de Bactéries: celles qui ne peuvent pas vivre dans un milieu privé de Biotine et pour lesquelles la Biotine est simplement un stimulant. Ce dernier phénomène serait dû à une lente synthèse de la Biotine.» s
«Parmi les bactéries qui ne sont capables de faire la synthèse de Biotine que lentement, et qui reçoivent une légère stimulation dans leur croïssance par l’adjonction de Biotine, il faut citer certaines races de Proteus et de Staphy-
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locoques dorés. D’autres bactéries, pour pouvoir vivre, demandent une fourniture exogène de Biotine dont elles sont incapables de faire la synthèse. Ce sont certaines races de Rhizobium, de Clostridium, de Lactobacillus, de Streptocoques, de Brucella. Enfin certains microbes opèrent facilement la synthèse de la Biotine et ne montrent aucun changement dans leur croissance, quand on ajoute de la Biotine à leur milieu nutritif; ce sont certaines races de Bacillus subtilis, du Mycobactérium tuberculosis, de l'Eberthella typhosa, du Coli, du Bacillus anthracis et de Pseudomonas.»
La Biotine n’est donc plus un facteur de croissance pour ces dernières bactéries.
D’autre part, on peut aussi considérer comme facteurs de croissances les hormones, ainsi que les ferments, toutefois dans un sens un peu différent de la définition originale mentionnée ci-dessus. — Certains ferments se composent d’un coferment constituant la principe activant propre (le groupement prosthétique, souvent une vitamine) et de l’apoferment qui est une protéine et à laquelle le groupement prosthétique est attaché.
Par exemple: La Lactoflavine, ester de l’acide phosphorique, unie sous forme d’un complexe à l’acide adénosinophosporique (dinucléotide), constitue le groupement prosthétique de divers ferments (acides aminés; acide fumarique; aldéhyde-déhvdrase; diaphorase; diaminoxydase; histaminase; ferment jaune de la respiration de WARBURG). — Ou l'Aneurine, en tant qu’éther-sel de l’acide pyrophosphorique (pryrovocodéhydrase), joue un rôle régulateur dans les processus fermentaires du métabolisme des glucides (décarboxylation; acétylation; synthèse de glycogène, etc.).
Il n’v a donc pas une limite précise entre les vitamines, les hormones et les ferments considérés comme facteurs de croissance. On peut les appeler Catalyseurs biotiques.
LANGERON (12) écrit: «La notion de facteur de croissance pour un microorganisme est l’équivalent de celle de vitamine «sensu stricto> pour un animal.»
Un nouveau Vaso-dilatateur RONICOL nous montre combien la thérapie vitaminique est en évolution; en effet, l’action pharmacodynamique de ce produit est due à l’acide nicotinique qui, à part ses fonctions vitaminiques, possède une action vaso-dilatatrice. Ce produit est constitué par le B-pyridylcarbinol (alcool de l’Acide nicotinique) obtenu par voie synthétique.
Les vitamines ne peuvent donc pas être considérées comme simples facteurs de croissance, mais comme des médicaments proprement dits.
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Le problème des vitamines est d’une importance exceptionnelle dans la physiologie animale et végétale. Qu'il s’agisse du point de vue scientifique pure ou de l'application industrielle des recherches de laboratoires, le progrès réalisé est immense. Le savant prépare et découvre des corps nouveaux. Il expérimente leur action. L’ingénieur applique ces découvertes et réalise la préparation industrielle des médicaments dans les usines modernes.
Qu'il me soit permis, en tant que fils de l’Helvétie, de rappeler en quelques mots, à ce propos, le rôle joué par la Suisse.
L’école de BuNGE entrevoit en 1881 déjà, bien que d’une façon incomplete, les substances vitaminiques. La phrase de LUuNIN (13) est péremptoire: «Le lait doit contenir, outre la caséine, la matière grasse, la lactose et les sels, des substances tout aussi indispensables à l’alimentation.»
En 1891, SociN mettait les choses au point: «Notre première tâche sera de chercher dans le lait et le jaune d’œuf, cette ou ces substances.» Il restait cependant une longue élape à franchir. C’est à KARRER, professeur à l’Université de Zurich, que revient le triple mérite d’avoir prouvé que la B-carotène, alias carotène, et Provitamine À ne sont qu’une seule et même substance, d’avoir contribué activement à isoler et à préparer à l’état pur la Vitamine A en partant de l'huile de foie de poissons, et enfin d’avoir fixé définitivement la constitution chimique de cette Vitamine A. — Ce remarquable cycle se fermait une quinzaine d’années plus tard (1947), par la fabrication synthétique de l’Axérophtol, due à ISLER, dans les laboratoires ROCHE de Bâle.
C’est REICHSTEIN, mon cher Maître pendant mes études de pharmacie à l’Université de Bâle qui, vers 1935, mena à bien la première synthèse de la Vitamine C (acide l-ascorbique). Simultanément KARRER, dont il vient d’être fait mention, découvrait la formule de la Vitamine B:. KARRER également, réussit le premier la synthèse de cette vitamine et, trois ans plus tard, celle de la Vitamine E (dl-a-tocophérol). La fabrication purement synthétique de ces vitamines a été, depuis, réalisée à l’échelle industrielle. L’exemple en fut d’ailleurs donné par ROCHE qui prépara le premier ces produits.
Voici brièvement résumé la contribution de la Suisse à l'étude des vitamines.
On classe les vitamines en deux groupes:
1° Les vitamines solubles dans les matières grasses ou liposolubles.
2 Les vitamines solubles dans l’eau ou hydrosolubles.
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Nous ne considérons que les vitamines utilisées pour l'élaboration de notre milieu synthétique.
Vitamine B, — Aneurine — Thiamine.
Désignations antérieures: Vitamine antinévritique ou antibéribéri. C’est en 1896 que le médecin hollandais EWKMAN publie ses travaux sur les polynévrites de la poule. Mais il a fallu attendre jusqu’à 1911 pour que FUNK puisse arriver à isoler la substance cristallisable active du péricarpe des grains de riz qu’il crut être le produit pur contre la béribéri et qu’il appela antibéribéri ou Vitamine (vita amine). Le terme de Vitamine était ainsi créé. La synthèse fut réalisée en 1936 par WILLIAMS, TODD, BERGEL, ROCHE.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
P.F. — 250°, maximum d’absorption 267 et 255 mm dans l'eau-a%p4==°70;
Substance cristalline blanche, tout au plus légèrement jaunâtre, à odeur de levure, facilement soluble dans l’eau (:1), plus difficilement dans l'alcool (1:100), insoluble dans l’éther, le benzène et les huiles grasses, détruite par la chaleur.
Les solutions se décomposent rapidement lors d’une réaction neutre ou alcaline, notamment lorsqu’elles sont exposées à l’air; leur coloration devient plus foncée. — L’Aneurie est adsorbable par la terre à foulon; du fait d’une oxydation alcaline, elle passe au thiochrome bleu — fluorescent; elle est stable en présence d’oxydants acides; elle est sensible aux alcalins en général et aux oxydants alcalins.
Signalons encore que celle-ci se trouve à l’état naturel dans le péricarpe et les germes de graminées (riz, céréales), dans les levures, les légumes, les pommes de terre, dans les organs d’origine animale, spécialement dans le foie et daus les reins.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
Elle joue un rôle régulateur dans les processus fermentaires du métabolisme des glucides. Elle est essentiellement importante au point de vue des fonctions nerveuses et musculaires. Elle assure leur fonctionnement normal. Le Pyrophosphate d’aneurine joue un rôle essentiel dans le métabolisme des plantes; elle accélère la croissance de la levure et autres champignons, comme celle d’ailleurs des plantons.
Vitamine B: Lactoflavine —— Riboflavine.
C’est la vitamine nutritive. Elle fut découverte en 1933 par KUHN.
La synthèse fut réalisée par KARRER et KUHN en 1935.
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PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
. Pt. de décomposition 285°; maximum d’absorption — 445,365,220 mm dans l’eau. Potentiel redox (potentiel équimoléculaire) :
Be 019 volt 60 pH—7,0):
Substance cristalline feutrée, jaune orange, à odeur à peine perceptible, de saveur très amère, très peu soluble dans l’eau (1 : env. 8000), encore moins dans l’alcool, thermostable et assez résistante à l’oxygène atmosphérique. La solution aqueuse, teintée en jaune, est fluorescente du jaune au vert; se décompose à la lumière, surtout aux réactions alcalines, par passage au Lumichrome ou à la Lumiflavine selon le pH. Stable en solutions acides. Les corps réducteurs, comme l'hydrogène, transforme la Lactoflavine en leucodérivé incolore. Sensible aux corps à réaction alcaline.
La Vitamine B: se trouve dans le foie, le rein, les muscles cardiaques et squelettiques, l’œil, sous forme d’éther-sel phosphorique habituellement liée à des protéines, en outre dans les légumes, luzerne, fruits, levures, germes de graminées.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
La Lactoflavine constitue le groupement chimique préliminaire de divers ferments. Avec d’autres systèmes fermentaires, elle prend une part importante dans la dégradation des glucides et des peptides. Elle semble aussi jouer un rôle dans la résorption et le métabolisme du fer, et elle prend une importance particulière dans le processus de la vision, et accélère la diurèse et l’excrétion saline.
Nicotylamide — Facteur PP — Vitamine antipellagreuse.
La Nicotylamide fut synthétisée avant d’être reconnue comme vitamine. (Depuis 1879). Sa préparation à l’état pur a été réalisée par Funk en 1912 à partir de la levure et du riz, en 1915 par WaARBURG et KUEN à partir du coferment du sang et du muscle de cheval, et en 1937 par ELVEHJEM du
foie.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
PF.—126—128° (non corr.).
Substance cristalline incolore à odeur particulière à peine perceptible, de saveur amère et saline, facilement soluble dans l’eau (1:2), soluble dans l’alcool, peu soluble dans l’éther, insoluble dans les huiles grasses; résiste à la chaleur et aux oxydants, mais sensible aux alcalins et aux sels d'Argent, les solutions de Nicotylamide sont neutres. -— Provenance naturelle: Levure, céréales, fruits, légumes. — Entrailles (foie, rein), muscle et autres organes animaux, lait.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
La Nicotylamide est l’un des composants de plusieurs coferments, la cozymase où codéhydrase T, la codéhydrase LLS elle fait aussi partie intégrante des groupes prosthétiques de plusieurs autres déhydrases participant à la synthèse et à la dégradation des glucides, alcools, acides gras, dans les organismes végétaux et animaux. Prophylaxie de la pellagre chez l’homme.
Vitamine B, — Adermine.
(Chlorhydrate de Pyridoxine.)
L’Adermine fut découverte en 1938 simultanément dans cinq différents laboratoires. La synthèse fut réalisée par Kunx en 1939.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
Adermine: P.F. — 206 à 208° (non corr. en se décomposant); max. d'absorption à 327,297 et 246 mm dans HAE lit (TEE)
Substance cristalline, incolore et inodore, de saveur salée, facilement soluble dans l’eau (1:5), à réaction acide, peu soluble dans l’alcool (1:90), insoluble dans d’autres solvants organiques. Adermine-base (Pyridoxine): P.F. 159 à 160”, soluble dans l’eau, l’alcool, l’acétone, difficilement soluble dans l’éther cet le chloroforme, adsorbable par la terre à foulon.
Elle se trouve dans les levures, céréales, légumes verts; entrailles, muscles, jaune d’œuf, lait.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
La Vitamine B; agit sous forme de Pyridoxal et de Pyridoxamine, en tant que coferment au cours de la décarboxylation des acides aminés en leurs amines correspondantes (codécarboxylase d'acides aminés), au cours de la transmission d'acides aminés et au cours de l’amination d’acides cétoniques en leurs acides aminés correspondants. Régulation du métabolisme tissulaire, notamment dans le foie, le système nerveux et la peau; facteur antidermatique du rat. Facteur de croissance pour les bactéries, les levures.
Acide pantothénique — Facteur filtrant.
Acide pantothénique, Panthénol (l'alcool correspondant) et Pantothénate de calcium exercent, sur les animaux à sang chaud, les mêmes actions vitaminiques; les deux dernières substances se transforment en Acide panthothénique en passant dans l’organisme. Nous n'avons utilisé que le Pantothénate de calcium pour l'élaboration de nos milieux dû à sa stabilité.
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PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES.
Le Pantothénate de calcium (d-pantothénate de Ca) est une poudre micro-cristalline blanche, légère, peu compacte, facilement hygroscopique (aiguilles fines), presque inodore. Stable à la chaleur et à l’oxygène. Très soluble dans l’eau, donne une réaction faiblement alcaline dans l’eau.
L’acide pantothénique est très répandu dans le règne animal et végétal où on ne le trouve cependant qu’en petites quantités à la fois. Elle se trouve surtout dans les organismes suivants: Levure, algues, moisissures, plantes vertes, céréales, fruits. — Organes animaux tels que foie, rein, muscle, lait, jaune d’œuf de poule, huîtres, vers.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
L’Acide pantothénique est un constituant du coferment participant aux processus d’acétylation (coenzyme A). Il est indispensable à l’accomplissement des fonctions normales des tissus et assure l’équilibre du métabolisme, notamment au niveau du tissu épithélial. Il stimule la croissance et Ia pigmentation des cheveux (rat, chien, renard); c’est aussi une substance de croissance pour les microorganismes. Il fut découvert au cours des recherches sur la croissance des levures.
Biotine — Vitamine H.
Désignations antérieures: Bios II b, coenzyme R, facteur de la peau. Le terme Vitamine H résulte des recherches de Boas, GyYôrGY en 1927-1931 qui démontraient que les levures et le foie contiennent un principe actif indispensable pour maintenir la fonction normale de la peau, des cheveux, des poils et du système nerveux du rat. Par la suite, la Vitamine H, le coferment R et la Biotine se montraïent identiques. Remarquons que la Biotine est une des rares vitamines contenant du soufre.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES:
Biotine: P.F. — 232-233°. Aiguilles longues, incolores (cristallisation dans l’eau), solubles dans l’eau en donnant une réaction acide, thermostables, sensibles à l’oxygène et aux ultra-violets, précipitant par l'acide phosphowolframique, solubles dans l’éthanol, insolubles dans le choloforme, l’éther et l’éther de pétrole.
Provenance naturelle: Levure, son de riz, mélasse. — Organes d’origine animale, tels que foie, rein, cerveau. — Petit lait, jaune d’œuf; compost, purin. — La Vitamine H se trouve dans la nature en partie sous forme libre, en partie liée à une albumine sous forme inactive (plantes vertes, légumes, fruits, levure, albumine animale avidine).
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FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
La Biotine agit très probablement comme coferment qui assure le transport de CO, et de H.. Elle favorise la croissance des tissus embryonnaires et paraît stimuler la synthèse des lipoïdes dans le foie. Elle est une substance de croissance de l’organisme végétal, spécialement pour les bactéries et pour la levure; elle favorise aussi la croissance du rat et de la plupart des autres animaux.
Acide folique.
Désignations précédentes: Vitamine B;, Vitamine M, facteur éluat (foie), facteur Lactobacillus caseti.
WiraMs et REICHSTEIN ont découvert simultanément cette vitamine et sa constitution. CiB4 de Bâle l’a isolée des épinards.
PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES:
Pas de point de fusion, coloration foncée à 250°, carbonisation à 360°. Max. d'absorption en U.V. — 365,283,256 mm (dans N/10 NaOH). Substance cristalline brillante, jaune orange, à caractere acide, très peu soluble dans l’eau froide et les alcools, un peu plus soluble dans l’eau chaude (env. 1:1000), très soluble dans les acides formique et chloroacétique, soluble dans l’acide acétique glacial, la pyridine; se décompose à la cuisson avec des acides minéraux. Il peut former aussi bien des esters que des sels relativement stables; ceux qui sont formés avec les alcalis sont très solubles, ceux avec les alcalino-terreux solubles et ceux avec les métaux lourds difficilement solubles ou insolubles.
Il semble que l’Acide folique soit répandu dans la nature sous forme d’acide ptéroyl-hexaglutaminyl-glutamique; il se forme à partir de cette substance au moyen du ferment Vitamine B;-conjugase du foie; on le trouve dans le foie, les reins, les muscles de bovidés, de veaux, dans le lait, le fromage. Les feuilles foncées des légumes, le chou-fleur, les conserves en renferment aussi; on le trouve sous forme libre dans les épinards.
FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES
L’Acide folique est nécessaire à la maturation des érythrocytes; il stimule l’érythropoïèse et agit aussi comme substance de croissance sur certaines bactéries.
Nous avons ainsi envisagé pour les principales vitamines hydrosolubles employées au cours de nos recherches, état naturel, propriétés physico-chimiques, propriétés pharmacodynamiques.
Nous nous proposons maintenant d'envisager la question des acides aminés et des bases puriques.
