DEUXIÈME EXPÉRIENCE

Chez un animal de 21 kg. 250 (chien 30), on pratiqua l'épreuve d’hypoglycémie le 5 février 1935. Le 10 avril 1935. on enleva la totalité du pancréas, exception faite du processus uncinatus qu’on greffa sous la peau du flanc droit de l'abdomen après l'avoir fixé à la paroi à l’aide de la ligature posée près de la tranche de section de ce greffon. Le meso du greffon avait été soigneusement isolé et les vaisseaux respectés.

Les jours suivants, l’animal présenta une glycémie normale, et on ne constata pas de glycosurie. Les selles furent tout à fait caractéristiques de l'insuffisance pancréatique externe, molles, abondantes et fétides. IL se produisit une suppuration abondante de la plaie opératoire par suite de lenvahissement d’un pyocyanique.

Le 17 avril, apparut un diabète caractérisé par l'existence d'une petite glucosurie de 17 g. 80 P. 1.000 et d’une glycémie à 2 g. 88; on fait alors une épreuve d'hypoglycémie dont les résultats sont consignés dans le Tableau 24 et illus-

trés par la figure 17. D’après l’aspect de la courbe, on voit que l’action hypoglycémiante de l’insuline est notablement accrue par rapport à la normale, elle l’est cependant moins que dans les cas où le pancréas a été complètement enlevé.

Ceci nous a paru à priori signifier que le diabète de notre chien n’était pas un diabète total, autrement dit que le greffon n’était pas entièrement dégénéré.

F1G. 17. — Chien 30 : Courbes d'hypoglycémie obtenues à l'état normal (en pointillés) et après pancréatomie partielle soit avec hyperglycémie (traits pleins) soit avec glycémie normale (en tirets) chien n° 30,

Sans doute, l’hyperglycémie était importante, mais sa valeur ne saurait mesurer le degré de gravité d’un diabète ainsi que l’ont montré une foule de chercheurs en clinique humaine. Sans doute aussi, la chute maxima et la tangente de la ligne d’assimilation sont très accrues, comme on le voit chez les chiens totalement dépancréatés. Mais nous avons vu que ces valeurs sont d’autant plus grandes que la glycémie initiale est elle-même plus élevée.

Nous avons dit, au contraire, précédemment, que la valeur la plus caractéristique de l’action hypoglycémiante de l'insuline dans le diabète est le temps d’hypoglycémie maxima, et nous avons rapporté l’opinion de Norgaard et Hess Thayssen d’après laquelle cette valeur croît avec la gravité du diabète chez l’homme.

Or, chez notre chien à processus uncinatus transplanté sous la peau, l'épreuve de l’hypoglycémie a révélé un temps d'hypoglycémie maxima intermédiaire entre ce qu'est ce temps chez l’animal normal, et ce qu’il est chez l’animal complètement dépancréaté. Ce seul fait devait nous inciter à penser que le greffon pancréatique n’était pas complètement dégénéré et qu’on se trouvait en présence d’un diabète de Sandmeyer.

D'ailleurs la ligne de restauration présente une démarcation assez nette en phases primaire et secondaire et une onde de Thayssen très visible, et nous avons vu que ces particularités sont les caractéristiques d’une réaction insulaire.

Tout nous incitait donc à penser que nous ne nous trouvions pas chez cet animal en présence d’un diabète complet.

Pour vérifier cette hypothèse, nous avons fait une biopsie du greffon. Pour cela nous avons sectionné une tranche de ce greffon près de la ligature le fixant à la paroi et en dedans de la ligature, c’est-à-dire du côté du greffon.

Ce faisant d’ailleurs, nous avons ainsi libéré le greffon qui se trouvait un peu tendu sous la musculature abdominale sous-jacente et qui ne se trouva plus retenu, par la suite, que par la gangue inflammatoire dans laquelle il était inclus.

L'examen histologique du greffon, pratiqué par M. le professeur Lacoste, a montré qu'il était encore en excellent état, présentant un très léger processus de sclérose en voie de formation, surtout dans les régions périphériques, mais ayant des acini et des îlots de Langerhans, de nombre et de constitution apparemment tout à fait normaux.

moe

De fait, vraisemblablement sous l’influence de la libération du greffon, et peut-être aussi de la suppression de l’obstacle antérieurement apposé sur les voies d’excrétion externes, Car, à partir de cette libération, une fistule s’est constituée par où s’échappait constamment une petite

Coupe No 4

Coupe No 4. — Chien Ne 30.

Greffon pancréatique. Vue d'ensemble. Hématéine. Picro-ponceau. Gr. — 24 D.

Sclérose péri-lobulaire modéréé et début de morcellement des lobules.

quantité de suc pancréatique, le diabète a disparu dès le lendemain; et l’animal a été conservé vivant jusqu’au 7 juillet 1935, sans présenter par la suite, aucune glycosurie ni aucune hyperglycémie.

Une épreuve d’hypoglycémie faite le 25 avril 1935, donna

des résultats tout à fait normaux, ainsi que le montrent la figure 17 et le Tableau 24.

Le 7 juillet, l'animal fut sacrifié. L'examen histologique montra une rate et un foie absolument normaux. Quant au greffon pancréatique, il présente des signes de sclérose péri-

Coupe No 5

Coupe Ne 5. — Chien No 30.

Même pièce. Hématéine. Éosine. Gr. — 100 D.

On reconnaît facilement sons forme de plages claires des flots de Langerhans, au milieu des acini.

lobulaires avec épaississement modéré des cloisons interlobulaires et un début de morcellement des lobules par des travées encore délicates mais nettes (coupe n° 4).

De plus forts grossissements montrent qu'il existe encore des îlots de Langerhans en nombre sensiblement normal (coupe n° 5).

Néanmoins des méthodes plus précises telles que des imprégnations à l’argent montrent la présence d’un certain degré de réaction intra-lobulaire caractérisée par un épaississement léger des vitrées péri-acineuses et péri-insulaires

Coupe N° 6

Coupe N° 6. — Chien N° 50.

Même pièce. Méthode de Bielchowsky. Gr. — 240 D.

Réactions de sclérose intra-lobulaire modérées. Noter l'épaississement des vitrées péri-acineuses et des parois des capillaires sanguins. Une plage arrondie claire, entourée d’une coque fibrillaire légère répond à un îlot endocrine atteint de sclérose péri-insulaire encore discrète.

et par une prolifération des gaines conjonctives péri-vascu-

laires (coupe n° 6). Dans certains îlots on décèle même un

début de réaction fibreuse intra-insulaire (coupe n° 7). Au total il s’agit d’un lent processus scléreux détendue

et d'intensité encore modérées.

En définitive, chez un animal ayant subi une transplantation du processus uncinatus sous la peau, nous avons vu survenir, après l'opération (une dizaine de jours après la greffe) un petit diabète de Sandmeyer qui dura quelques jours, et disparut après une libération du greffon faite au

cours d’une biopsie.

Coupe N° 7

Coupe No 7. — Chien N° 30.

Même pièce. Même méthode. Gr. — 280 D.

Un îlot de Langerhans reconnaissable sous forme d’une large plage claire, présentant des lésions de sclérose péri-insulaire et un début de réaction fibreuse intra-insulaire.

L'épreuve d’hypoglycémie montra que, tandis que l’action hypoglycémiante de l'insuline fut tout à fait normale avant l'apparition du petit diabète, et après sa disparition, cette action, au cours de ce diabète, présenta des modifications analogues à celles que l’on rencontre chez le chien complètement dépancréaté, mais avec une différence

essentielle : Tandis que l’hypoglycémie maxima et la tanvente de la ligne d’assimilation furent aussi grandes que chez un chien complètement dépancréaté, ce qui s'explique par le degré de l’hyperglycémie initiale, alors assez élevée (2 g. 88), le temps d’hypoglycémie maxima, lui, par contre, fut beaucoup moins accru que chez le chien sans pancréas. Ce fait semble prouver que cette valeur peut servir de test à l'appréciation du degré de gravité d’un diabète, ainsi que le pensaient Norgaard et Hess Thayssen.

I1 résulte de tous ces faits qu’il suffit de très peu de pancréas. non seulement pour empêcher le diabète, mais encore pour conserver à l’action hypoglycémiante de linsuline ses caractères normaux.

Si on réussit cependant à créer un petit diabète en ne laissant subsister qu’un fragment de pancréas insuffisant pour empêcher la glycosurie, l’action hypoglycémiante de l'insuline s'accroît aussitôt comme chez l'animal complètement dépancréaté, mais dure moins longtemps que chez ce dernier. La valeur du temps d’hypoglycémie maxima semble donc significative de l'importance du déficit insulaire.

Conclusions

Il résulte de ce qui précède que l’action hypoglycémiante de l'insuline est considérablement plus grande chez l'animal dépancréaté que chez l'animal normal. Cet accroissement s’observe, que l’on injecte l'insuline par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. IL y a d'ailleurs entre les valeurs d’hypoglycémie obtenues dans l’un et l’autre cas, les mêmes différences que celles qui existent chez le chien normal. Le pourcentage d'augmentation est à peu près le même pour chaque mode d'injection.

1° Cet accroissement est mis en évidence par l'allure générale des courbes d'hypoglycémie qui ont une amplitude beaucoup plus grande chez le chien dépancréaté.

Il faut en outre signaler un phénomène constant, c’est la régularité de ces courbes qui ne présentent plus, comme à l’état normal, aucune oscillation. Seule l’hyperglycémie initiale, qui se produit après les injections sous-cutanées, persiste après la pancréatectomie. Cette hyperglycémie es même plus accentuée qu’à l’état normal. Mais, réserve faite de ce phénomène, on ne constate plus, après la suppression du pancréas, les irrégularités qu’il est si fréquent de voir s'inscrire sur les courbes d’hypoglycémie insulinique à l’état normal, ni surtout, comme nous le verrons plus loin, les particularités mises en évidence par Thayssen sur la ligne de restauration, après injection intraveineuse.

Ceci prouve, comme nous l’avons dit au chapitre précédent, que les particularités de la ligne de restauration peuvent servir dans une certaine mesure à l’exploration fonctionnelle du système insulaire.

2° L'important accroissement de l’action hypoglycémiante de l’insuline, produit par la pancréatectomie totale, est bien mise en évidence par l’augmentation de toutes les valeurs de la phase d’assimilation. Seul le pourcentage de chute maxima reste à peu près le même, mais la chute maxima est considérablement augmentée, ainsi que l'aire assimilation qui fut vingt et une et vingt-deux fois plus grande chez un chien, et trente-deux et trente-huit fois plus grande chez l’autre. La tangente de la ligne d’assimilation elle-même se trouve en général accrue, ce qui montre que les métabolisations produites par l’insuline sont non seulement plus importantes en valeur absolue, mais aussi d’intensités plus grandes en fonction du temps.

La chute maxima, la tangente de la ligne d’assimilation et l’aire d’assimilation sont d’autant plus accrues que lhyperglycémie initiale est elle-même plus élevée. Lorsque cette glycémie est ramenée à la normale par un traitement insulinique antérieur, les deux premières valeurs restent encore très nettement supérieures à ce qu’elles étaient à

l’état normal. Ceci prouve que l’augmentation de l’action hypoglycémiante de l'insuline n’est pas uniquement fonction de l’hyperglycémie. Cette hyperglycémie paraît, par contre, être la seule responsable de l’augmentation de la rapidité avec laquelle le sucre disparaît du sang, puisque lorsque cette hyperglycémie est supprimée, la tangente de la ligne d’assimilation s’abaisse au point même de devenir inférieure à ce qu’elle était avant la pancréatectomie.

C’est qu’en effet, quel que soit le degré d'hyperglycémie initiale, il est une valeur qui est toujours considérablement augmentée, et dans des proportions régulièrement analogues d’une expérience à l’autre : c’est le temps pendant lequel l’action hypoglycémiante de l'insuline se poursuit. Que la glycémie soit basse ou haute, ce temps d'hypoglycémie maxima est à peu près toujours le même, étant environ cinq fois plus grand qu’à l’état normal. Cette valeur nous paraît donc tout à fait caractéristique de l’état diabétique. Elle montre que dans le diabète, si la métabolisation du sucre sous l'influence de l'insuline ne se fait pas toujours plus vite, parce que ceci dépend du degré d'hyperglycémie et par conséquent de l'efficacité du traitement du syndrome, elle est toujours plus grande en valeur absolue et surtout toujours plus prolongée, même lorsqu'un traitement insulinique bien conduit a réussi à supprimer virtuellement les signes caractéristiques du diabète.

Cette constatation indique qu’il faut distinguer le trouble de base du diabète et ses conséquences fonctionnelles. Parce que l’hyperglycémie et la glycosurie ont disparu, le diabète n’en existe pas moins. L'épreuve d’hyperglycémie provoquée permet déjà de le constater. L'épreuve d'hypoglycémie insulinienne le confirme en montrant que, même dans ce cas, le temps d’hypoglycémie maxima est toujours accru d’une même grandeur.

Bien plus, si on se rapporte aux travaux de Norgaard et Hess Thayssen chez les diabétiques, cette valeur devrait

permettre de mesurer en quelque sorte la gravité du diabète.

Norgaard et Hess Thayssen estiment, en effet, avoir établi que l’index d’assimilation, c’est-à-dire le rapport du pourcentage de chute maxima sur le temps d’hypoglycémie maxima., est d'autant plus bas que le diabète est plus grave. Or, nous avons montré que cet index d’assimilation ne variait qu’en fonction de l’accroissement du temps d'hypoglycémie maxima, puisque les pourcentages de chute maxima ne changent pas.

Dire qu’un index d’assimilation est plus ou moins bas revient donc à dire que le temps d’hypoglycémie maxima est plus où moins grand.

Ainsi, d’après Norgaard et Hess Thayssen, plus ce temps est long, plus le diabète apparaît grave.

Chez nos chiens complètement dépancréatés, les temps d’hypoglycémie maxima ont correspondu à ceux que Norgaard et Hess Thayssen disent avoir trouvé chez les diabétiques les plus graves. La concordance est donc parfaite dans ce cas. En est-il de même pour les diabètes bénins ? Nous pouvons répondre à cette question par l’affirmative. grâce aux phénomènes que nous avons observés chez deux animaux partiellement dépancréatés et ayant subi une transplantation du processus uncinatus sous la peau. Chez l’un d’eux, le greffon dégénéra peu à peu, et l’animal finit au bout de quarante jours par présenter un diabète complet. L'examen histologique du greffon montra qu’il n’était plus à ce moment qu’un bloc de sclérose. Or, tandis que l'épreuve d’hypoglycémie insulinique fut tout à fait normale lorsque lanimal n’était pas diabétique, elle donna des résultats tout à fait analogues à ceux que nous avons observés chez les chiens totalement dépancréatés, lorsque le greffon devint lui-même tout à fait insuffisant : le temps d’'hypoglycémie maxima, en particulier, fut considérablement augmenté.

Par contre, le deuxième chien présenta, vers le dixième jour après l’opération, un petit diabète de Sandmeyer qui disparut au bout de quelques jours, après une libération du greffon gêné sans doute dans son fonctionnement par la ligature qui le fixait à la paroi. L’examen histologique d’une biopsie de ce greffon faite au moment du diabète transitoire montra que le tissu insulaire n’était pour ainsi dire pas altéré, De toute évidence, le petit diabète ne traduisait qu'une insuffisance endocrine partielle. Or, tandis que l’épreuve d’hypoglycémie provoquée avant et après ce diabète transitoire montra des valeurs normales, la même épreuve, pratiquée pendant le diabète transitoire, montra une courbe d’hypoglycémie d’amplitude intermédiaire entre celles que l’on obtient chez les animaux sains et celles que présentent les animaux complètement dépancréatés.

Parmi les valeurs d’hypoglycémie découlant de cette courbe intermédiaire, il y en eut sans doute qui furent très importantes, comme la chute maxima, parce que, en dépit de l’allure bénigne du diabète, le degré d’hyperglycémie maxima était assez élevé. Mais le temps d’hypoglycémie maxima ne fut que de soixante-quinze minutes (valeur intermédiaire entre le temps normal, vingt-cinq minutes, et le temps observé chez le chien complètement dépancréaté, cent cinquante minutes). Cette valeur intermédiaire nous paraît donc bien en rapport avec le caractère incomplet du diabète lui-même, encore influencé par un greffon pancréatique non complètement dégénéré. L’étude de la ligne de restauration obtenue dans ce cas montre d’ailleurs une onde de Thayssen, ce qui montre bien que le pancréas n’avait pas complètement abdiqué ses fonctions.

Ainsi la pancréatectomie totale entraîne un accroissement considérable de l’action hypoglycémiante de l’insuline, liée principalement à une prolongation du temps pendant lequel l'insuline poursuit son action. Il suffit de très peu de pancréas pour empêcher l’augmentation de

cette action hypoglycémiante de l'insuline, comme il suffit de très peu de pancréas pour empêcher l'apparition du diabète. Mais, de même qu’à partir de ce minimum nécessaire à la glycorégulation normale jusqu’à la suppression complète produisant le diabète total, on peut observer des diabètes partiels, de même, au cours de ceux-ci, l’accroissement du temps pendant lequel l'insuline poursuit son action hypoglycémiante peut être plus ou moins long, suivant l’importance du trouble.