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soumettent le même lapin d’abord à l’action du chlorhydrate, puis 45 jours après, à l’action du citrate on du phénylpropionate de morphine, à doses équivalentes en base.

Le tableau ci-après résume les résultats obtenus :

À Nombre total d’excitations nécessaires pour Quantités de DOI le déclenchement du réflexe oculo-palpébral, phine injectées sur des lapins ayant reçu, par administration en gr. par kgr. Dénomina- lintraveineuse, des doses équivalentes de morsous la forme des] "5h des |phine sous forme de : différents sels et exprimées en chlorhydrate de morphine

lapins

A Chlorhydrate Citrate

On peut constater d’abord et les auteurs signalent l’irrégularité des réponses obtenues, puis l’existence de lapins totalement impropres à ces essais et des modifications de.

Te es

+ sensibilité d’une époque à l’autre. Enfin, dans les cas où des doses croissantes ont pu être injectées au même animal, l’ampleur de la réaction ne varie pas en même temps que la dose. Cependant, toute idée d’appréciation quantitative mise à part, les auteurs arrivent aux conclusions suivantes :

À quantité de morphine égale, dans les conditions des essais, le citrate agit plus fortement que le chlorhydrate, et le chlorhydrate, dans la majorité des cas, plus fortement que le phénylpropionate.

Les conclusions sont donc inverses de celles qui résultent des expériences précédentes. Ces résultats sont à rapprocher de ceux qui furent trouvés lors d’autres travaux sur divers sels de morphine et sur lesquels nous revenons plus loin.

III) Étude comparée de la toxicité des divers sels de morphine.

L’étude de la toxicité des divers sels de morphine a fait l’objet des travaux de J. Régnier en collaboration avec: Mlle S. Lambin et E. Szollosi (84, 85) ; son étude plus complète a été reprise dans la Thèse de Doctorat de E. Szollosi en 1936 (100). Ces travaux passent en revue les diverses méthodes préconisées pour la détermination de la dose toxique puis déterminent les toxicités de quelques sels de morphine : chlorhydrate, phénylpropionate, benzoate, cinnamate, citrate, salicylate injectés par voie sous-cutanée chez la souris.

On peut ainsi répartir les sels en trois groupes :

19 Le phénylpropionate de morphine qui. est le moins toxique : 0,90 à 1,02 par kilo.

20 Le benzoate, le cinnamate et le citrate de morphine qui présentent la même toxicité que le ehlorhydrate : dose minima mortelle : 0,47 à 0,72 par kilo.

30 Le salicylate de morphine qui se montre le plus toxique, dose minima mortelle : 0,30 à 0,45 par kilo.

EPA ae

En exprimant les doses toxiques ainsi trouvées, non plus en poids de sel, mais en poids de base, on constate des différences de doses minima mortelles suivant les acides combinés.

C’est ainsi que les doses minima mortelles sont :

0,68 de morphine si elle est combinée à l'acide phénylpropionique

0,37 à 0,57 = = — — chlorhydrique 0,33 à 0,51 = — — benzoïque 0,31 à 0,48 == — EE — — cinnamique 0,27 à 0,42 — — — — citrique

0,20 à 0,30 — — — — salicylique

La base morphine se montre donc 2 à 3 fois moins toxique sous forme de phénylpropionate que sous forme de salicylate. La morphine, sous forme de chlorhydrate présente une des plus faibles toxicités de la série, seule la combinaison avec l’acide PES NDERoeS présente une toxicité légèrement plus faible.

La détermination de la dose léthale moyenne par la méthode de Kârber et Behrens montre que, tous calculs faits, à doses équivalentes en base, le citrate est 1,6 fois plus toxique que le chlorhydrate et le chlorhydrate 1,25 fois plus toxique que le phénylpropionate.

è IV) Discussion des résultats.

Afin de trouver une explication nette de ces résultats en apparence un peu contradictoires, les auteurs les ont alors. rassemblés dans un tableau simple que nous reproduisons ci-après :

Les auteurs mettent à part les essais effectués sur le nerf isolé de la grenouille, Dans ces essais, d’une part, l’élimination ne peut se faire comme dans les autres recherches où l’on utilise l’animal entier et, d’autre part, il se produit

d’autres phénomènes importants qui limitent l’action du toxique, phénomène que J. Régnier rapproche du phénomène de Straub (87). A ces expériences viennent aussi s’ajouter les travaux de À. Clerc, R. Paris et C. Macrez (8) qui ont étudié l'influence des divers sels de morphine sur le volume du rein “et la diurèse chez le chien. Ces auteurs constatent que sur cet animal, le phénylpropionate de morphine, pour des doses équivalentes en base à celles de chlorhydrate, est 2 à 3 fois moins actif que ce dernier sel, produisant une plus faible contraction du rein et un trouble moindre de la diurèse.

Durée du phénomène servant de [Résultats avec les différents Technique utilisée test, à partir de | sels de morphine utilisés à l’njection ou de |doses équivalentes en base l’application

1) Application directe sur le Phénylpropionate 20 à 30 nerf de grenouille. Mesure fois plus fort que le de la baisse de chronaxie ou 40 minutes chlorhydrate. 2

- de la baisse d’excitabilité Chlorhydrate 5 à 40 fois plus 40 minutes après le début de fort que le citrate. l'essai.

2) Injection intraveineuse au Phénylpropionate > chlorlapin. Mesure de la « remon- 20 minutes hydrate. tée anesthésique ». Chlorhydrate > citrate.

3) Injection intraveineuse au Citrate = chlorhydrate. lapin. Mesure de la dépres-| 4 ou 5 heures |Chlorhydrate en général sion du réflexe oculo-palpé- > phénylpropionate.

bral.

4) Injection sous-cutanée à la Citrate 1,6 fois plus fort souris. Détermination de la que chlorhydrate. dose léthale moyenne par la 24 heures Chlorhydrate 1,25 fois plus technique de Kaïler et Beh- : fort que phényl-propiorens. nate. À

Quoi qu’il en soit, on peut constater que les durées d’expérience des tests ont une importance tout à fait nette sur le résultat final. Il y a une notable différence au point de vue de la durée d’observation entre les expériences basées sur un retour d’une anesthésie locale et celles qui étudient laction analgésique ou toxique de l’alcaloïde. Les premières, par

AG

la force des choses, sont nettement de courte durée : 20 minutes. En ‘effet, la « remontée anesthésique » est étudiée sur une anesthésie finissante, déjà invisible par elle-même. L’action de la morphine est fortement limitée dans le temps. Dans les deux autres, l’action analgésique ou toxique de la morphine est suivie pendant un temps plus considérable, 4 ou 5 heures pour l’action sédative, 24 heures pour l’action toxique. Ces expériences permettent même d’arriver à l’épuisement dans le temps de l’action morphinique.

Les auteurs pensent alors interpréter les divers résultats par une même considération qui est celle-ci :

Tout se passe comme si l’activité des sels et peut-être, par extension, leur toxicité, était conditionnée de façon prépondérante non seulement par la rapidité d’entrée dans la cellule, mais encore par la vitesse de sortie hors de la cellule et surtout hors de l’organisme. On est naturellement poussé à supposer que les sels qui pénètrent le mieux dans les cellules sont précisément ceux qui en sortent le plus rapidement ou qui sont éliminés avec le plus de facilité. Si ce fait est vérifié, tout résultat dépend du temps au bout duquel sont examinées les actions servant de test : à temps court correspondrait une action plus forte des sels à pénétration rapide et une actionfplus faible des sels à pénétration lente. À temps long, au contraire, correspondrait une action plus faible des sels à pénétration rapide’ et une action plus forte des sels à pénétration lente, mais à élimination lente. Cependant, si la notion d’une pénétration plus faible du phényl- +propionate que du citrate résulte directement des essais effectués sur la cornée du lapin, la notion d’une élimination plus lente du citrate que du phénylpropionate n’a pas été mise en évidence. Ce fait était important à contrôler pour vérifier l'exactitude de l’explication ci-dessus et J. Régnier avec Mile Lambin ont entrepris des expériences sur l'élimination des différents sels.

V) Étude eomparée des vitesses d’élimination urinaire de la morphine après injection de ses divers sels (57, 58, 59).

- Les expériences qui ont été faites par J, Régnier et S. Lambin, portent chacune sur trois lapins mâles préparés depuis la veille par un régime composé de pain à volonté et d’une quantité d’eau déterminée (50 ce.). Ces lapins n’avaient, en outre, subi préalablement aucune injection de morphine ou avaient profité d’un long repos après une telle injection. Une demi-heure avant l’injection intraveineuse de morphine, les lapins subissent un sondage préliminaire destiné à vider complètement la vessie. Après injection d’une même quantité de morphine base par kilogramme d’animal (0,04) sous forme de chlorhydrate, de citrate ou de phénylpropionate, l’urine est recueillie par sondages espacés d’heure en heure,sauf durant la première heure pendant laquelle les sondages sont - plus rapprochés. Les volumes d’urine ainsi obtenus sont généralement réduits, 1 ce. ou 0,5 cc. pendant la première heure, 3 à 5 ce, parfois 10 ou 15 cc., pendant les heures suivantes. La morphine ou l’un de ses dérivés sont mis en évidence grâce à un test physiologique : phénomène étudié par Straub (99), par Hermann (17), puis par Keil et Kluge (21) du redresseïnent de la queue de la souris avec courbure de l'extrémité au-dessus du dos dans la direction de la tête, sous l'influence de l'injection de quantités extrêmement faibles de morphine. La sensibilité de ce phénomène est de l’ordre du 1/10 ou même du 1/20 de mg. À chaque essai, 1l est vérifié que l’urine normale injectée en quantité identique (0,5 cc.) ne produit pas le phénomène. Pour une même expérience, toutes les opérations sont faites sensiblement en même temps sur chacun des trois lapins. ik

Malgré quelques difficultés signalées par les auteurs, ils ont pu dresser un tableau des résultats obtenus.

HOCRQUES

Début et durée de l'élimination de la morphine (0,04 par kgr)

Sous forme de Sous forme de Sous forme de No phénylpropionate chlorhydrate citrate des —. a — St Rs Dés er a essais Début Durée Début Durée Début Durée 41 30€ min. | 5 heures} 60€ min. | 4 heures | 40€ min. |- 8 heures : 2 152 » Ces) 30€ » VER 152%» 10 polyurie : ; légère 3 20e » 7 » Pas de sécrétion urin.| 30€ »

A 20e » 5 » 60€ »" | 9 » 208%,» 9 polyur.

5) 302» GE) Suppression partielle de la sécrétion uri-| 302 » 5 paire 6 15 » TN SUD IE S EE 60e » 9 7. 30€ » DEA) Suppression de sécré-| 602 » 8 tion urinaire jusque 5€ heure 8 152 =» 6 » [30€ Suppression urin.| 152. » 7 polvurie à partir de la 6€ h. légère 9 15e » 7 » 300107 » 602 » 9 * [Troubles de séc. urin. LOSC) 9 » 30€ » 110 » 1485 10 Moyenne | 20 min. 6 h. 30 34€ min. | 9 heures sensiblement

De ces résultats, les auteurs tirent les conclusions. suivantes : ve |

19 Au point de vue de la précocité et la durée de l’élimination urinaire de l’alcaloïde :

’éhmmation d’une même quantité de morphine est généralement plus précoce lorsqu'elle à été injectée sous forme de phénylpropionate que sous forme de citrate ; dans le premier cas, en général également, l’élimination est toujours plus vite terminée. Pour le chlorhydrate, les essais sont beau- | coup moins nets en raison des troubles de la secrétion uti- : naire souvent provoqués par ce sel (polyurie ou anurie).

29 Au point de vue de l’ampleur de l’élimination : L’appréciation de ce facteur est possible en comparant

É Fe À

les réactions des souris injectées par l’urine de lapins morphinisés : netteté du phénomène de Straub et des phénomènes qui l’accompagnent (redressement plus ou moins fort de la queue, état d’agitation plus ou moins vif de l’animal), durée des phénomènes. Dans ces conditions, il résulte de la majorité des expériences, qu'entre la 30€ minute et la 4€ heure, la morphine injectée sous forme de phénylpropionate s’élmine en quantité plus forte que sous forme de citrate ou de chlorhydrate.

En résumé, la morphine, injectée par voie veineuse au lapin, semble s’éliminer par voie urinaire, plus vite sous forme de phénylpropionate que sous forme de citrate.

Ces essais permettent de conclure en faveur de l’hypothèse des auteurs déjà cités précédemment :

En injection dans l’organisme entier, où il y a lieu de tenir compte non seulement des phénomènes de pénétration dans les cellules, mais aussi des phénomènes de sortie et

d'élimination, l’action des sels de pénétration lente, mais

aussi de sortie lente, devient prépondérante pour peu que

l’on considère des tests d’action prolongée. Inversement,

dans le cas de tests d’action rapide, l’action des sels de péné-

tration rapide, mais aussi d'élimination rapide devient alors

prépondérante.

Cette conclusion permet d’expliquer les différences constatées dans les résultats obtenus par les différents tests.

Gillet, &