INTRODUCTION

M. J. Récnrer, Maître de Conférences à la Faculté de Pharmacie de Paris, s’est consacré depuis une dizaine d'années à l’étude du mécanisme de l’action de quelques sels d’alcaloïdes et a cherché l’influence que peut exercer l’acide salifiant sur l’intensité de leurs effets anesthésiques. Il a bien voulu nous conseiller d'entreprendre, comme sujet de thèse, une revue d’ensemble des travaux qu'il a dirigés sur cette question.

Les nombreuses publications dont nous avons pris connaissance nous ont montré comment M. J. Réanter a été amené peu à peu à constater cette influence et à entreprendre des recherches pharmacodynamiques pour en déterminer la cause, et, enfin, à proposer de nouveaux sels plus favo-

-rables à l'application clinique. Plus récemment, l’étude physicochimique qu'il a entreprise à la suite de ces recherches lui a permis de confirmer l’hypoihèse émise par lui pour explhiquer les faits qu'il avait découverts. ’

Dès 1923, M. J. Récnrer s'intéressant à l’étude pharmacodynamique des anesthésiques locaux, mit d’abord au point une méthode personnelle, d’une grande simplicité, pour. la mesure des pouvoirs anesthés'ques sur la cornée du lapin. Grâce à cette méthode, 1l constata d’abord le renforcement des effets anesthésiques résultant de la suite de lalcalini- ‘sation des solutions de cocaïne. Ce renforcement a malheureusement comme contre-partie une plus grande fragilité de l’alcaloïde, d’où altération par conservation de solutions

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ou surtout par action de la chaleur pendant la stérilisation des solutions. M. J. Réanier, avec ses collaborateurs, Davin et Lior, entreprit l’étude de cette altération, puis des moyens d'y remédier. Il fut ainsi amené à employer des solutions dans lesquelles le pH était maintenu constant à l’aide de différents sels jouant le rôle de tampons et constata, qu’à pH égal, diverses solutions de même titre présentaient des différences d’activité suivant le sel tampon en présence.

Cette constatation lui fit, pour la première fois, soupçonner le rôle joué dans le sel par l’acide sahifiant et, en conséquence, par le sel, contrairement aux diverses théories qui avaient été émises jusque-là et qui ne tenaient compte que de la quantité de base contenue dans le sel. Poursuivant ses recherches dans cette direction, 1l constata les différences

‘d'effets dus à la présence de certains groupements existant

dans les acides organiques examinés. Après une première sélection, il prépara, en collaboration avec R. DELANGEz, divers sels à acides minéraux ou organiques favorables et en confia l'étude clinique à quelques thérapeutes qui confirmèrent les résultats pharmacodynamiques.

En ce qui concerne les anesthésiques locaux, la démons: tration du rôle joué par l’acide du sel d’alcaloïde fut faite, d’abord en collaboration avec R. Davip, par l’étude de l’action anesthésique sur la cornée, puis, plus tard, en collabotion avec À. QuevauUviILLER, par l'étude chronaximétrique de l’action locale sur un nerf moteur ou sensitif.

M. J. RéGniER se proposa ensuite de vérifier le même fait sur divèrs alcaloïdes doués d’autres actions pharmacodynamiques. Il entreprit, en collaboration avec Suzanne LamBin, des travaux sur la morphine, soit en mettant celleci directement en contact avec les éléments nerveux, comme dans le cas des anesthésiques locaux, soit en l’introduisant dans la circulation générale par injection sous-cutanée ou intraveineuse. Ceci permit à M. J. Récnrer d'examiner si

l’action du sel se maintient entière dans son cheminement à travers l’organisme. Il chercha d’abord à étendre aux solutions de ses nouveaux sels les résultats de travaux antérieurs dans lesquels on avait déjà fait des rapprochements entre les caractères physico-chimiques des solutions et leur action physiologique : étude de la variation de la tension superficielle en fonction de l’alcalinité et de l’activité des solutions de cocaïne.

En effet, s’il était concevable que le sel puisse jouer un rôle par l’ensemble de sa molécule lorsqu'on le met directement en contact avec les éléments nerveux qu'il influence, il ne paraissait pas possible de prévoir si l’individualité de ce sel persisterait lorsque celui-ci serait administré per os ou par les voies parentérales. Les expériences qui furent exécutées, et qui sont exposées dans notre travail, démontrent bien la persistance de cette individualité des sels même lors de leur passage dans l'organisme.

La question était donc tranchée du point de vue des faits, il restait à expliquer les différences d’action observées suivant les divers acides et M. J. Récnrer entreprit des recherches dans le domaine physico chimique. Deux faits sont à la base de ces recherches. |

En premier lieu, des travaux précédents avaient rapproché les variations de certains caractères des solutions d’alcaloïdes, des modifications observées dans leur action ; par exemple, Paugmentation du pH des solutions de cocaïne produit un renforcement de l’action anesthésique locale et s'accompagne d’une baisse de la tension superficielle. M. J. Récnrer chercha à vérifier cette propriété et fit des mesures sur les solutions d’activité diverse obtenues à l’aide de ses nouveaux sels.

D'autre part, les recherches pharmacodynamiques faites au sujet des anesthésiques locaux et de la morphine avaient permis à M. J. Récnrer de classer les divers acides, suivant un certain ordre, d’après l’activité croissante des sels corres-

y rze de

pondants. Cet ordre est analogue à celui de la série dite de « Hofmeister » concernant les sels de sodium. M. J. Réenter fut amené à admettre le rôle joué par la partie protéidique de la couche superficielle de la cellule, dans l’action du sel alcaloïdique. Il entreprit alors des études sur les carac-

tères physico-chimiques susceptibles d’expliquer les différences de pénétration, de fixation et d'élimination ues solutions des divers sels d’alcaloïdes. Ces travaux, dont le programme est des plus vaste, ne sont d’ailleurs pas terminés ; M. J. Régnier poursuit encore actuellement ses recherches dans ce domaine et les oriente dans de nombreuses directions.

Passant enfin à l’application pratique, M. J. Réenrer a tenu à faire confirmer si les résultats obtenus dans l’étude expérimentale de ses nouveaux sels étaient vérifiés par la clinique. On trouvera dans notre exposé quelques-uns des résultats cliniques qui furent ainsi constatés, grâce à la col- : laboration de Médecins des Hôpitaux. Les avantages furent très vite reconnus et, si certains sels ne sont pas encore passés dans la ‘pratique courante, d’autres, au contraire, furent immédiatement adoptés par la plupart des médecins et sont actuellement utilisés. Citons, par exemple, le cas du phénylpropionate et du gluconate de morphine qui rivalisent en quelque sorte avec le chlorhydrate de morphine et le remplacent chacun dans des cas bien déterminés.

Notre travail comprend quatre parties :

Dans un premier chapitre, nous exposons les travaux pharmacodynamiques qui ont permis de mettre en évidence l’influence de l’acide salifiant sur lintensité de} action des bases anesthésiques locales.

Le deuxième chapitre est constitué par l’exposé ‘des recherches pharmacodynamiques sur les divers sels de morphine.

L’ensemble des recherches physico-chimiques effectuées par M. J. Récnrer et ses collaborateurs constitue le troisième

chapitre de notre travail. Un certain nombre de recherches de cet ordre sont encore en cours.

Enfin, dans le quatrième chapitre, nous avons exposé les

principaux essais cliniques effectués sur chacun des différents sels confiés aux thérapeutes.

Avant de commencer notre exposé, nous tenons à remer- cier très respectueusement M. le doyen TirFENEAU qui a ‘bien voulu accepter la présidence de cette thèse. Nous avions déjà eu le grand honneur de travailler sous sa haute direction pendant notre internat en Pharmacie et, plus tard, de: profiter de son fructueux enseignement lors de nos études de Médecine. Les précieux conseils qu’il nous a prodigués au cours de la rédaction de notre travail sont pour nous une raison supplémentaire de lui exprimer notre profonde reconnaissance. Nous le prions de bien vouloir trouver ici l’expression de notre admiration et de notre respectueuse gratitude.

Qu'il nous soit permis d’exprimer toute notre reconnaissance à M. J. Récnrer, Maître de conférence à la Faculté de Pharmacie de Paris, Pharmacien Chef des Hôpitaux de Paris, pour la grande amabilité avec laquelle il a bien voulu nous guider dans l’étude de ses travaux. L'accueil toujours bienveillant qu’il nous a réservé, les précieux conseils qu’il nous a dispensés au cours de notre travail sont pour nous autant d’appréciables souvenirs qui restent attachés à notre thèse. Nous voudrions pouvoir lui exprimer 1c1 notre très vive gratitude.

Nous tenons également à remercier tout particulièrement M. Bourizrer, Pharmacien aux Laboratoires Bruneau qui nous à toujours accueilli avec une grande amabilité et qui a mis à notre entière disposition tous les documents qu’il possédait concernant la partie expérimentale et clinique de notre travail.

Il nous a été réellement très agréable de retrouver, dans le laboratoire de M. J. Récxnrer notre camarade A. Que-

ÉUGrE

. VAUVILLER, Pharmacien Supérieur, Licencié ès Sciences, que nous avions rencontré pour la dernière fois pendant la guerre. Ayant repris ses travaux aussitôt sa libération, il a bien voulu nous aider de ses précieux renseignements et nous le prions d'accepter ainsi que ses camarades de laboratoire, l'expression de notre bien sincère amitié.

Il nous est impossible de nommer tous les camarades dont il nous a été donné d’apprécier l’amitié pendant nos études de Médecine. Nous sommes cependant heureux de pouvoir apporterici, particulièrement à M.M.-M. Janor, Maître de Conférences à la Faculté de Pharmacie de Paris,le témoignage de notre respectueuse amitié ; les quelques années d’études qui nous ont rapproché de lui, seront pour nous un excellent souvenir et nous auront permis de pouvoir l’apprécier davantage.