ÉTUDES PHARMA CODYNAMIQUES DE DIVERS SELS ANESTHÉSIQUES LOCAUX

I) Anciennes conceptions classiques sur le mode d’action des sels d’alcaloïdes

Les alcaloïdes employés en thérapeutique sont généralement utilisés sous forme de sels. Ceci est dû aux propriétés physiques de ces corps à caractère basique qui sont solubles dans les lipoïdes et les solvants organiques, mais, pour la plupart, insolubles dans l’eau. La saturation de la base par un acide provoque la transformation en sels qui sont solubles dans les milieux aqueux et qui deviennent ainsi plus facilement utilisables.

Les formes salines utilisées remontent, pour certaines, à la découverte de l’alcaloïde et sont principalement des sels d’acides minéraux qui sont, en général, stables, bien cristallisés et parfaitement définis. Citons pour exemple : le chlorhydrate de morphine, le chlorhydrate de cocaïne, le sulfate de quinine, le nitrate de pilocarpine.

Seules, les bases donnant naissance à des sels d’acides minéraux peu solubles ou altérables ont été combinées à des acides organiques pour faire disparaître ces inconvénients, et on utilise les formiate, lactate, salicylate, quinate, etc.

Dans tous les cas, la posologie de ces corps est calculée

AE ee en tenant compte uniquement de la quantité de base qu’ils contiennent.

La fréquence de la combinaison de la base abidia de aux acides minéraux est encore plus frappante dans le cas des anesthésiques locaux. On utilise, en particulier, les chlorhydrates, et ceci à un point tel, que, dans certains cas, les noms déposés ne correspondent pas à la base nouvelle, mais bien à son sel : la Stovaïne est le chlorhydrate de benzoyldiméthylaminodiméthyléthylcarbinol ; la Novocaïne est le chlorhydrate de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol.

… Cependant, il y a quelques années, on assista à la tentative d'utilisation de sels d’anesthésiques locaux préparés avec des acides organiques. Des travaux importants effectués depuis le début du siècle étaient à la base de ces nouveaux essais : travaux de physiologie d’Overton (33), de Ruhland (97), de Trondla (105) et travaux d’Oscar Gros sur les anesthésiques locaux (15).

La conclusion de ces travaux semble être la suivante : lorsqu'on fait agir une solution aqueuse d’un sel d’alcaloïde. sur une cellule vivante, seule agit la base alcaloïdique libérée par hydrolyse du sel. L’acide salifiant cette base n’a, en pratique, d'autre utilité que de permettre la dissolution dans l’eau de la base alcaloïdique.

À cette théorie s’ajoute une autre hypothèse selon laquelle la hbération de la base alcaloïdique active serait due à l’ionisation produite simplement par le fait de la dissolution du sel dans l’eau.

Ces conclusions sont en accord plus ou moins direct avec l'hypothèse selon laquelle 1l existe une couche lipoïdique à la surface de la cellule. L’alcaloïde base, seul soluble dans les lipoïdes, serait le seul à pouvoir se dissoudre dans cette couche, et par suite, à produire une action réelle.

Ces conceptions ont été encore appuyées plus récemment par les travaux de Trevan et Book (104), ceux de Gardner, Semb et Graham (13).

On était alors naturellement conduit à envisager l’utilisation de sels d’acides faibles : l’hydrolyse du sel, facilitée par la faiblesse de l’acide, permet la libération d’une plus grande quantité de base. Oscar Gros, le premier, a préconisé les carbonates de cocaïne, de novocaïne et on utilisa à la suite de cet auteur des mélanges de chlorhydrate de cocaïne, de novocaïne avec des sels alcalins d’acides faibles : carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, acétate de sodium, etc... On prépara particulièrement les sels suivants, passés dans la pratique courante :

Tartrate acide de pseudocaïne droite : Psicaïne. Formiate acide de pseudocaïne droite : Delcaïne.

Carbonate de Novocaine : Carbaïne.

Borates d’anesthésiques locaux divers : Borocaïne de Co- | peland.

. Malgré le réel intérêt de ces essais, il ne semble pas qu’ils aient été, du point de vue pratique, couronnés de succès.

Plusieurs raisons peuvent être de prime abord la cause de ces insuccès.

Il faut d’abord signaler le fait que, en ce qui concerne les sels d’Oscar Gros, préparés par double décomposition, la réaction alcaline de la solution est nuisible. Dans ces,conditions en effet la stérilisation détruit trop facilement l’alcaloïde et la solution est de très mauvaise conservation.

Il en est de même pour les sels préparés avec des acides faibles tels que l’acide borique ; le pH trop élevé des solutions de ces sels est également défavorable à leur stérilisation et à leur conservation.

Les travaux de R. Dietzel et de O. Steeger (10) confirment cet inconvénient. Ces auteurs ont étudié la résistance au chauffage des divers sels de cocaïne, Ils préconisent finalement l’emploi du sulfate acide de cocaïne au lieu du chlorhydrate et surtout au lieu du borate de cocaïne qu’ils re- . jettent nettement. |

MDI

En dehors de ce défaut important, mais cependant non insurmontable, une autre cause est à la base de ces insuccès dans l'emploi des sels organiques d’anesthésiques locaux.

II) Étude des anesthésiques locaux et conception nouvelle sur leur mode d’action (J. Régnier)

Les travaux de J. Régnier mettent bien en évidence un fait nouveau : l'influence prépondérante de l’acide qui salifie la base alcaloïdique. Pour cet auteur, l’acide accompagnant la base joue un rôle important vraisemblablement dans la période de pénétration ou dans la période de fixation sur la cellule, de telle sorte que l’on peut dire avec J. Régnier que le sel d’alcaloïde semble agir dans son entier. Il importe donc de choisir non pas systématiquement des

sels d’acides faibles comme le faisaient les auteurs précédents,

mais de sélectionner les acides qui sont capables de favoriser l’action du sel en permettant une meilleure pénétration de la base.

Tout un ensemble de travaux que nous allons exposer ont permis à cet auteur d'arriver à cette conclusion. Ces travaux n’ont été possibles que grâce à l’utilisation d’une méthode personnelle de mesure de l’action anesthésique locale sur la cornée.

$ 1. MÉTHODE DE MESURE DE L'ANESTHÉSIE LOCALE SUR LA CORNÉE DU LAPIN (38).

Le principe en est le suivant : Une seule excitation de la

cornée d’un œil normal, produite par un crin fin, fait appa-

raître une réaction de cet œil sous la forme du réflexe oculopalpébral. Un œil anesthésié ne réagit plus à cette excitation unique, mais cependant, on constate que, pour certaines

PA à

CR ED NL

anesthésies, le réflexe se produit à la suite de la répétition d’un certain nombre de ces excitations. Pour d’autres anesthésies, au contraire, le nombre des excitations nécessaires pour obtenir une réponse par réapparition du réflexe est d’un ordre tel que l’on peut considérer la cornée comme inexcitable. Il semble que le nombre des excitations nécessaires pour provoquer le réflexe soit proportionnel à la puissance d’action de l’anesthésique. Ce fait serait à rattacher au phénomène de la «sommation des excitations » ou de «l’addition latente des excitations » selon lequel la répétition d’une excitation légère peut faire apparaître une réaction qu’une seule excitation est incapable de produire.

Dans l’application pratique de cette propriété, l’auteur considère que la non apparition du réflexe oculo-palpébral à la suite de 100 excitations de la cornée est le signe d’une anesthésie complète. L’anesthésie existe, mais d’une façon imparfaite lorsque le réflexe apparaît à la suite d’un nombre d’excitations supérieur à 1, mais inférieur à 100.

Partant de ces considérations, J. Régnier met au point une méthode de mesure permettant d'exprimer le pouvoir anesthésique relatif des divers anesthésiques locaux.

Chaque expérience a une durée d’une heure. À la minute . 0 et à la minute 4, l’existence normale du réflexe est vérifiée par une seule excitation de la cornée au crin. La solution anesthésique tiède est déposée sur l’œil à la minute 4 1/2 et à la minute 5 1/2.

La recherche de l’anesthésie commence à la minute 8 par des excitations rapides et répétées et dont on compte le nombre. Le rythme de ces excitations est de 100 par minute environ. On arrête dès que le réflexe se produit, c’est-à-dire dès que la fermeture rapide mais complète des paupières a été provoquée et on note le chiffre ainsi obtenu. De toutes façons, on arrête les excitations dès que le nombre 100 est atteint, même si le réflexe ne se produit pas, ce qui est Îs signe de l’anesthésie complète. L’essai est répété aux mu-

nutes 8, 40, 12 1/245920,25,9030, 4050059700

Les résultats peuvent être exprimés par une courbe obtenue en portant les temps en abcisses et, en ordonnées, le nombre des excitations nécessaires pour provoquer l’apparition du réflexe. L'auteur exprime plus couramment les valeurs des anesthésiques par des chiffres obtenus en additionnant les divers nombres d’excitations qui ont été nécessaires depuis la minute 8 jusqu’à la minute 60. Le chiffre minimum 13, correspondant à l’ensemble des 13 expériences, montre l’absence totale d’anesthésie. Le chiffre maximum indiquant une anesthésie complète pendant toute la durée de l’expérienmtation est de 1300, soit 100 excitations sans réponse à chaque mesure. Le chiffre 20 est considéré par Pauteur comme indiquant le seuil de l’anesthésie. Toutefois, les résultats obtenus par une même solution anesthésique ne sont pas toujours égaux, les différences provenant soit de la façon dont l'expérience est conduite, soit de variations individuelles tenant au lapin ou à l’œ1l lui-même. Pour remédier à cet inconvénient, les chiffres donnés par l’auteur sont les moyennes obtenues à la suite de 8 expériences. Cette méthode permet une appréciation des divers anesthésiques surtout au point de vue du seuil de leur action et du temps pendant lequel ils se montrent actifs

$2. ÉTUDE DE LA VARIATION DU POUVOIR ANESTHÉSIQUE DES SOLUTIONS DE COCAÏÎNE SOUS L'INFLUENCE DE L'ALCA- LINISATION ET DE LA CONSERVATION.

Une série de travaux publiés en 1923, 1924, 1925, réunis dans un seul ouvrage par la suite (Thèse doc. ès Sciences )(39) portent d’abord sur l'influence de l’alcalinisation sur le pouvoir anesthésique des solutions de chlorhydrate de cocaïne.

Après avoir confirmé les travaux de O. Gros (15), de Sollmann (98), de Protz (37), de Abelin (1) en montrant l’in-

ne :2 0)

lors

fluence favorable de l’alcalinisation des solutions sur le pou-

voir anesthésique, grâce à sa méthode, J. Régnier mesure le renforcement ainsi obtenu. Cette mesure lui permet d’abord de confirmer que la base cocaïne libérée de ses combinaisons

salines par l’addition de soude est nettement plus active que

le chlorhydrate de cocaïne (point de vue de O. Gros). Cependant, le pouvoir anesthésique plus élevé de l’alcaloïde libre ne suffit pas à expliquer les effets observés à la suite de l’alcalinisation et, finalement, l’auteur montre que, en alcalini-

sant les solutions de cocaïne base, on obtient une aug-

mentation de la force anesthésique de la solution. Cette notion est inexplicable par la théorie de O. Gros. L'hypothèse envisagée en conclusion de ces travaux est que l’alcalinisation augmente l’action anesthésique non seulement par libération de la base, mais encore, dans une proportion bien

plus forte, par action de l’aleali sur la cellule réceptrice, favo-

risant une meilleure fixation du sel dans sa totalité.

Au cours de ces expériences, J. Régnier avait remarqué que le temps de contact entre la cocaïne et l’eau avait une grande influence sur la quantité d’alcaloïde dissous et sur les propriétés de la solution. Avec un temps de contact prolongé il se produisait une solubilisation plus grande de la base et pourtant les solutions ainsi obtenues présentaient des propriétés moins nettes et un pouvoir anesthésique plus faible. L'hypothèse qui fut émise était qu’il se fait une altération

rapide de la cocaïne avec formation d’un composé plus s0-

luble, de réaction moins alcaline, de tension superficielle plus grande et de pouvoir anesthésique plus faible ou nul (40). L'auteur fut ainsi amené à étudier la question de l’altération du chlorhydrate de cocaïne par la conservation, puis par la chaleur, en collaboration avec R. David et A. Liot (28, 40, 45, 46, 47, 48, 86).

Les conclusions de ce travail sont :

— Les solutions aqueuses de cocaïne libre s’altèrent rapidement à l’obscurité et à la température ordinaire avec for-

ER PV ANRES

mation d’alcool méthylique et de benzoylecgonine gauche.

— Le pouvoir anesthésique des solutions de chlorhydrate de cocaïne, réparties en ampoules de verre sensiblement neutre, diminue légèrement du fait de la stérilisation et bien plus fortement du fait d’une conservation très prolongée. La baisse du pouvoir anesthésique est en relation directe avec l'augmentation de la concentration en ions H. Il y aurait tendance vers un état d'équilibre. Lorsque la solution de chlorhydrate de cocaïne a pris une acidification sulffisamment forte (pH — 3} il se produit souvent des échecs dans l’anesthésie locale.

— Enfin, les solutions de chlorhydrate de cocaïne préparées de telle sorte qu'après chauffage la concentration en ions H s’établisse à pH — 4, conservent la presque totalité de leur pouvoir anesthésique.

$ 3. INFLUENCE DES SELS TAMPONS STABILISATEURS SUR LE POUVOIR ANESTHÉSIQUE DES SOLUTIONS DE COCAÏNE.

À la suite de ces constatations, des solutions de chlorhydrate de cocaïne furent préparées, maintenues à un pH — grâce à la présence de divers sels tampons. L’examen de ces solutions amena la découverte de faits remarquables (45).

Les solutions tamponnées avec le phosphate disodique présentent, après chauffage, une baisse de pouvoir anesthésique, alors que les solutions préparées avec l’acide acétique et l’acétate de sodium résistent bien à l’action de la chaleur, présentant même un renforcement du pouvoir anesthésique. Pourtant, dans l’un et l’autre cas, la stérilisation n’a pas fait varier de façon sensiblement différente le pH initial.

Ce fait fit supposer que-la concentration en ions H n’a pas seule de l'importance et qu’il faut tenir compte en plus des anions des substances ajoutées. En d’autres termes, l’acide du sel tampon joue un rôle important dans la conservation du pouvoir anesthésique (46).