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différences d’activité sont indépendantes du pH ; 3° la force de l’acide n’est pas seule en cause comme le voudrait la théorie des auteurs précédents (Oscar Gros surtout) et les activités des divers sels ne s’ordonnent pas suivant leur degré d’hydrolyse. Certains acides présentent une action tout à fait défavorable à l’utilisation de la cocaïne (acide citrique en particulier) à tel point que le citrate de cocaïne ne donne qu’une anesthésie à peine appréciable, sa solution étant presque en totalité, non absorbée. D’autres, au contraire, présentent une action favorisante nette (acide phénylacétique). Le phénylacétate donne une anesthésie 60 fois supérieure à celle obtenue avec le Citrate et sa solution est abs sorbée avec grande rapidité par la cornée.

Les lipoïdes ne sont pas seuls en cause comme le voudrait la théorie de Meyer et d’Overton. En effet, ces sels s’ordonnent, tout au moins pour les huit premiers selon une série analogue à celle qui a été trouvée par Hofmeister avec les sels de sodium sur le gonflement d’une gélatine ou bien sur la floculation d’une albumine, mais en ordre inverse.

En résumé, cette expérience montre bien que, si l’on ne sépare pas pénétration et action, le sel d’alcaloïde agit dans son entier. J. Régnier conclut en recommandant de présenter l’alcaloïde à la cellule sous la forme saline qui lui convient le mieux.

III) Étude du pouvoir anesthésique des différents sels de novocaïne par la mesure de leur action sur la cornée du lapin (81, 82, 83).

L’expérimentation est identique à celle effectuée avec les sels de cocaïne.

Les solutions à étudier sont préparées en faisant dissoudre à température aussi basse que possible 0 gr. 866 de base dans 100 cc. d’eau distillée. La base est transformée en sel.

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par addition de la quantité théorique de l’acide à étudier et le réglage final du pH à 5,6 obtenu par addition de ce même acide. De cette façon, on réalise une concentration en base analogue à celle d’une solution contenant 1 % de Chlorhydrate de paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol (Novocaïne ordinaire) et ayant le même pH. Toutefois, les solutions préparées avec les acides très peu solubles dans l’eau (cinnamique, phénylbutylacétique, phénylcinchoninique) étaient à pH 6 ; les solutions préparées avec les acides gras (oléique, undécolique) étaient à pH 7 ou très légèrement supérieur. Les solutions préparées avec les acides hippuriques et bromoisovalérianique étaient à pH légèrement inférieur à 5,4.

Le pouvoir anesthésique a été déterminé par la méthode analogue à celle qui avait été utilisée pour la cocaïne, méthode de J. Régnier sur la cornée du lapin.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après, (p. 18), le pouvoir anesthésique pris comme unité étant celui d’une solution de chlorhydrate de cocaïne à 1 % de pH 4.

L'examen de ce tableau conduit aux constatations suivantes :

À) Si l’on considère d’abord l’activité des sels avant chauffage à 1010 pendant 15’ on constate que, comme pour la cocaïne, une même quantité de base présente, à même pH, une activité toute différente suivant l’acide qui la salifie.

Tandis que certains acides : acide orthophtalique, acide micotinique, acide hippurique, annulent complètement l’action de la base anesthésique, d’autres, au contraire, dans les mêmes conditions d’essais, exaltent l’action du paraaminobenzoyldiéthylaminoéthanol, lui conférant un pouvoir égal ou même supérieur à celui du chlorhydrate de cocaïne. Tels sont les acides phénylbutylacétique, phénylbutyrique et undécylique. Le rapprochement entre les valeurs trouvées pour ces trois derniers acides : 3,5-3,9-4,4 et celle du Chlor-

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L'ordre dans lequel s’ordonnent les différents sels conduit, d'autre part, aux conclusions suivantes :

__ [activité anesthésique croît avec le nombre des atomes de carbone des acides utilisés. Ce fait est particulièrement net dans la série des sels formés avec les acides de la série benzoïque. ‘

— Il y a une influence nuisible des groupements polaires supplémentaires tels que : — COOH, — NH°, — OH (alcoolique ou phénolique) et du fait de la présence d’une liaison acétylénique placée au voisinage de la fonction acide. Ces influences nuisibles s’atténuent lorsque les fonctions supplémentaires s’éloignent de la fonction acide primordiale.

B) La comparaison de l’activité des différents sels avant et après un chauffage équivalant à une stérilisation est également très intéressante. L’examen du tableau fait ressortir pour beaucoup de sels une perte sensible de leur activité. Cette perte est très nette pour les 3 sels cités précédemment en exemple : phénylbutyrate, phénylbutylacétate et undécolate. Pour ce dernier, en particulier, la perte est énorme, l’activité anesthésique tombant de 3,9 à 0,4 après stérilisation.

Poursuivant son étude des différents sels de façon plus complète, J. Régnier a été obligé de faire un choix basé sur un ensemble de facteurs très importants au point de vue des facilités d'utilisation thérapeutique pratique. Tenant compte non seulement de l’activité anesthésique et de la conservation de cette activité sous l'influence de la chaleur et du vieillissement, mais aussi de la toxicité, du pouvoir irritant sur les tissus, de la bonne solubilité des sels dans l’eau, J. Régnier a entrepris des études pharmacologiques

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plus précises concernant deux sels : le phénylpropionate, comme type de sel ayant une bonne activité, et le citrate, comme type de sel ayant une activité réduite. D’autre part, deux sels oût été essayés cliniquemeni : phénylpropionate et isobutyrate. Nous reprenons, dans un autre chapitre les

observations cliniques concernant ces deux sels.

IV) Action comparée de quelques sels de novocaïne et de cocaïne (phénylpropionate, chlorhydrate, citrate) sur divers tests animaux et végétaux.

Les essais de ces trois sels considérés comme types ont été effectués successivement sur différents organismes ou organes animaux et végétaux:

1) sur le nerf sciatique de Rana esculenta : fibres motrices et fibres sensitives ;

2) sur le poisson Gasterosteus aculeatus (épinoche) ;

3) sur des éléments cellulaires végétaux : filaments d’As-

coïdea rubescens, cellules d’Elodea Canadensis.

$ 1. ACTION COMPARÉE DU PHÉNYLPROPIONATE, DU CHLOR- HYDRATE, DU CITRATE DE NOVOCAÏNE SUR LE SCIATIQUE DE SA ESCULENTA.

Conditions expérimentales. — Dans sa thèse de Doctorat en Médecine (41), J. Régnier avait proposé d’évaluer l’activité relative des solutions anesthésiques locales, en comparant les pourcentages de la baisse de la chronaxie des troncs nerveux, moteurs ou sensitifs produite sous l’influence de ces solutions. Cependant, la stabilisation des paramètres ne s’obtenait aisément que par séjour de la préparation pendant une heure environ dans le hquide de Ringer. Afin d’éviter toute cause d’erreur provenant de la présence d’anions étrangers, J. Régnier et À. Quevauviller ont d’abord cherché

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à obtenir la stabilisation du nerf dans un milieu privé d’électrolytes (61). Ce travail a amené les auteurs à opérer sur tissu stabilisé en milieu glucosé isotonique, après stabilisation préalable dans le liquide de Ringer. Dans ces conditions, il y a augmentation de l’excitabilité et la variation tend vers une limite suffisamment stable pour que des essais pharmacodynamiques puissent être effectués.

L'influence exercée-par les trois sels étudiés a été examinée en tenant compte non seulement des pourcentages de baisse de la chronaxiet, mais encore des variations de l’excitabilité (60, 62, 63, 66). Celle-ci est exprimée par l’inverse de l’énergie nécessaire pour déclencher l’excitation, conception de H. Lassalle admise par L. Lapicque. Dans le cas du nerf moteur, la formule d’excitabilité proposée par J. Régnier et À. Quevauviller est la suivante :

RCDX formule dans laquelle I — rhéobase exprimée en microampères, R — résistance exprimée en milliers d’ohms.

Les sels sont dissous dans la solution de glucose à 44,7 0/60 à pH — 6. Les essais sont faits simultanément sur les deux sciatiques d’un même animal, l’un étant soumis à l’action du chlorhydrate et l’autre à l’action du deuxième sel.

Les mesures sont faites toutes les dix minutes et la baisse d’excitabilité est calculée à la 40€ minute après le début de l’essai, moment correspondant généralement au maximum de baisse de la chronaxie.

Les résultats de ces expériences sont rassemblés dans les tableaux ci-après :

Essais sur fibres motrices

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solutions étudiées i :

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On voit que, dans ces conditions, à quantités égales de base et à pH identique :

le phénylpropionate est 5 à 7 fois plus actif que le chlorhydrate ; le citrate est 8 à 10 fois moins actif que le chlorhydrate. .

Des essais non publiés poursuivis sur le nerf sensitif ont donné des résultats comparables à ceux fournis par le nerf moteur.

$ 2. ACTION COMPARÉE DU PHÉNYLPROPIONATE, DU CHLOR- HYDRATE ET DU CITRATE DE NOVOCAÏNE SUR GASTEROS- TEUS ACULEATUS (ÉPINOCHE) (80).

L'action anesthésique est constatée par la suppression du réflexe produit par pincement des nageoires caudales et dorsale.

Les essais sont faits dans des conditions déterminées lors d'expériences antérieures (78, 79). Rappelons brièvement ces conditions : accoutumance préalable des poissons pendant 24 heures à 209, maintien de cette température pendant toute la durée de l'immersion, utilisation de dix animaux