TOME J1I

594 SERPEN'!IS

a montré que la tétanolysine est neutralisée par la cholestérine, et Lanps- TEINER que la toxine tétanique est inactivée par le protagon. Les expériences un peu plus anciennes de Fraser ont montré les propriétés antivenimeuses de la bile contre le venin de Cobra, celles de C. Prisazrx de la bile contre le venin de Vipère, en attribuant ces propriétés à la cholestérine et aux sels biliaires.

Les neurotoxines sont-elles toutes identiques ? C’est là une question intéressante, non seulement au point de vue théorique, mais encore au point de vue pratique des antivenins.

Les premières observations tendaient à faire croire à cette identité. CaLMeTTE considérait que le sérum anticobra agit contre toute espèce de venin ; mais on ne tarda pas à constater qu'il n’est efficace que contre les venins qui ont servi à sa préparation, et notamment contre le venin de cobra. C.J. MarrTIN montra que le sérum anticobra est inefficace contre le venin des Protéroglyphes d'Australie, et C. Prisazix contre celui de la Vipère aspic. C’est que dans ces venins, ce n’est pas la neurotoxine qui domine, mais les substances hémotoxiques ; les expériences de Lam montrent que les neurotoxines des venins de Pseudechis, de Notechis, de Bungarus, de Naja ne sont pas identiques vis-à-vis de leurs affinités pour les sérums antivenimeux correspondants : le sérum préparé avec un venin n’a de propriété neutralisante que contre ce venin, et le fait a été vérifié plus récemment encore par Arrtaus, B. Houssay, etc... Des expériences répétées avec les antivenins, la résistance variable à la chaleur des neurotoxines des divers venins doivent faire admettre que les neurotoxines des venins des serpents ne sont pas identiques.

Des recherches plus récentes de Banc et OvErRToN (1911) sur le venin de Cobra, où les auteurs emploient comme test pour la neurotoxine les jeunes têtards de Rana fusca, les auteurs déduisent que la neurotoxine paraît diffuser rapidement à travers l’épithélium cutané, puis dans l’endothélium des capillaires, d’où elle est amenée au système nerveux central sur lequel elle se fixe. Sa vitesse de diffusion est comparable à celle du chloral, inférieure à celle du chloroforme, supérieure à celle de la glycérine et de l’urée : dans une solution à 1 : 500000, le têtard absorbe, en 5 à 6 heures, 50 fois plus de venin que n’en contient son volume de la solution. Il semble difficile, pensent les auteurs, qu’une substance aussi diffusible soit de nature protéique ou renferme beaucoup d'OH. L'action de la neurotoxine a plusieurs analogies avec celle des narcotiques ; mais l'écart entre la dose paralysante et la dose mortelle pour le têtard est plus grand pour la neurotoxine que pour l’éther ; le venin touche moins le centre respiratoire et le système nerveux du cœur. L’intoxication est réversible très lentement, comme pour les narcotiques : des animaux qui sont revenus à l’état normal dans l’eau pure sont ensuite paralysés par la même dose de venin que la première fois.

Banc et Overron montrent que la neurotoxine se fixe sur les globules rouges, et nous reviendrons sur cette action qui entraîne les auteurs À

ns gr

NEUROTOXINES DES VENINS 595

penser qu'il s'agirait d’une même substance à la fois hémolytique et neurotoxique.

L’addition de CaCE à 0,5 %, réduit la toxicité du venin à 1/100 de sa valeur primitive. La chaux est encore plus active ; les sels de magnésium et de sodium le sont beaucoup moins ; ils ne réduisent la toxicité que de 50 à 60 %.

Les sérums de bœuf et de cheval chauffés à 56-58 pour en détruire la toxicité, diminuent la toxicité du venin dans la proportion des sels de sodium et de ,calcium qu'ils renferment. Leur activité est exaltée par l'addition de CaCl, comme si la neurotoxine formait avec les sels de chaux une combinaison incapable de traverser l’épiderme. Cette propriété des sels de chaux pourrait être utilisée à combattre le venin sur place par des injections faites au niveau de la plaie, mais contre le venin déjà circulant, le sérum antivenimeux est plus efficace. Les têtards peuvent aussi être utilisés pour étudier la neutralisation du venin de Cobra par le sérum antivenimeux.

Lésions du tissu nerveux déterminées par les neurotoxines des venins

1° Lésions déterminées in vivo. Chez le lapin ayant reçu du venin de Vipera aspis, qui avait déterminé des troubles nerveux divers, notamment une paraplégie spasmodique, puis la mort tardive en l’espace de deux mois, MM. Pæisazix, CLAUDE et CrarriN observèrent (en 1898) des lésions manifestes et étendues du système nerveux : les nerfs des membres antérieurs présentent des lésions très accusées de névrite parenchymateuse : segmentation de la myéline, petites boules disséminées autour du cylindre-axe, ou grosses boules groupées sur certains points de la fibre ; cylindre-axe irrégulier, tuméfié par places, parfois complètement dépourvu de myéline sur une assez longue étendue ; noyaux volumineux augmentés en nombre. Tous les nerfs sont très malades avec peu ou pas de fibres saines.

Dans les nerfs scapulaires, les lésions sont moins prononcées ; mais quelques petits filets musculaires sont complètement dégénérés. Les gros troncs (sciatique et crural) sont à peu près indemnes, mais les branches de division et les petits filets musculaires sont déjà atteints, à un degré moindre, toutefois, que les nerfs des membres antérieurs.

L'examen de la moelle par la méthode de Nissz et par l’hématoxyline de DELaArIEL»D, montre que dans la région cervicale supérieure les lésions sont moins nombreuses qu’au niveau du renflement cervical. Dans ce dernier, un certain nombre de cellules des groupes antérieurs sont saines, à côté d’autres atteintes à des degrés divers ; granulations volumineuses, groupées seulement autour du noyau qui est gros, bien détaché ; prolongements protoplasmiques invisibles ; cellules uniformément colorées sans granulations appréciables, noyau indistinct, prolongements filiformes,

tordus ; cellules déformées, atrophiées, à contours vagues et à contenu finement granuleux, rappelant la nécrose de coagulation. Lésions plus marquées au niveau des régions moyennes et postérieures de la substance grise que dans les régions antérieures. Dans les mêmes parties, la prolifération des éléments embryonnaires interstitiels est plus accusée.

Dans la région dorsale, les lésions sont également assez marquées ; la congestion très prononcée ; pas de prolifération embryonnaire.

Le maximum des lésions se trouve dans les régions lombaire et sacrée. Dans la région lombaire, les altérations prédominent au niveau du groupe antéro-interne vers la partie moyenne de la substance grise et la partie postérieure. Dans les autres cellules antérieures, peu de modifications. Quelques éléments présentent un état pycnomorphique notable, périnucléaire ou périphérique. Infiltration de cellules embryonnaires considérable, sous laquelle disparaissent beaucoup d'éléments nobles.

Dans la région sacrée et terminale de la moelle, les lésions se montrent au maximum ; cellules toutes également atteintes, disparition à peu près complète des granulations chromatophiles, protoplasma uniformément teinté, fissuré, vacuolisé ; noyau indistinct, prolongements disparus ou bien filiformes, tordus. Pullulation intense de cellules rondes, étouffant les cellules nerveuses. Congestion intense.

Dans le bulbe et la protubérance, mêmes altérations des capillaires et des cellules des noyaux gris que dans la moelle.

Ainsi, dans le cas où les lésions nerveuses ont été développées lentement, et consécutivement à une dose assez grande, mais rendue non coagulante par l'injection préalable d’extrait de sangsue, les lésions nerveuses se rencontrent dans les quatre membres avec prédominance dans les antérieurs et en outre dans la moelle, où elles sont maximum dans les régions lombaire et sacrée. Ces dernières altérations portent surtout sur les cellules nerveuses et ne se présentent pas sous les caractères attribués aux lésions secondaires.

Cette association de polynévrite et de poliomyélite est assez intéressante puisqu'elle reproduit un des types rencontrés en clinique humaine sans qu'on puisse attribuer la priorité des lésions aux nerfs ou à la moelle; le neurone est atteint simultanément, mais avec plus ou moins d'intensité, dans son centre comme à la périphérie, et il est fortement atteint.

Généralement, dans les cas de mort plus rapide, les lésions sont moins étendues.

Ewinc a étudié les lésions survenues dans les cellules ganglionnaires du lapin après l’action du venin de Mocassin d’eau (Ancistrodon piscivorus). La méthode de Nissu montre une désintégration générale de la substance chromatique. Les contours des corps de Niss sont complètement obscurcis ; le colorant s’est déposé en fines granulations sur toute l'étendue des corps cellulaires et même dans les espaces lymphatiques environnants. Dans la plupart des grands stichochromes on ne peut distinguer ni réticulum, ni corps limités. Les lésions ne se bornent pas à |

NEUROTOXINES DES VENINS 597

la substance chromatique : le réticulum cytoplasmique qui était granuleux, désagrégé est par places complètement dissous. Le noyau est très opaque, le nucléole souvent gonflé et subdivisé. Les dendrites souvent très irréguliers, ratatinés ou détachés. Ces changements constituent une dégénérescence aiguë de la cellule nerveuse, contrastant avec les simples troubles de la substance chromatique qui peuvent être entièrement d'ordre physiologique.

D’après Barcey, la plupart des cellules des cornes antérieures de la moelle demeurent normales après l’envenimation, mais un petit nombre présentent dans leurs éléments chromatiques les premiers stades de la dégénérescence aiguë, une augmentation de l’état granuleux des corps chromophiles et des éraillures des bords avec quelques pertes manifestes de la substance chromatique. Le réticulum cytoplasmique reste normal. Le noyau peut être normal, ou bien sa membrane peut être épaissie, ainsi que les mailles du réticulum nucléaire.

Dans quelques cellules, la perte de chromatine est plus grande, les corps cellulaires apparaissent exprêmement pâles, et sans corps chromophiles.

Les lésions nerveuses consécutives à l’action du venin de Notechis scutatus, le Serpent tigre d'Australie, ont été étudiées par KezvINGToN chez le lapin. Les sujets mouraient en 20 minutes à 36 heures, suivant la dose, par paralysie de la respiration, sans aucun signe d’inflammation, sauf dans les cas de mort rapide. Les cellules des centres nerveux montrent des signes de dégénérescence d’autant plus marqués que la survie était plus longue et la dose inoculée plus faible. Les granules de Nissz sont réduits en un dépôt poudreux répandu sur toute la cellule, ou montrant encore quelques petites masses non encore subdivisées.

La désintégration de la substance chromatique est plus ou moins complète dans la cellule ; un dépôt poudreux se rencontre parfois sur le trajet des dendrites. Quelques cellules, dans lesquelles les changements : sont les plus marqués, se présentent comme des ombres contenant quelques particules fortement colorées. Le gonflement de la cellule est peu marqué, et, bien que le noyau perde ses limites distinctes, il demeure généralement au centre de la cellule ; le nucléole est presque toujours présent.

Les lésions présentent leur maximum d'intensité dans les cellules entourant le canal médullaire, à savoir celles du côté interne des bases des cornes, et spécialement les petites cellules de la commissure grise.

KELvINGTON résume ainsi ses conclusions relativement aux lésions nerveuses déterminées chez le lapin par le venin de Notechis :

1° Chromatolyse, les granules de Nisss se réduisant en poussière. Toute substance colorable finit par disparaître.

2° La coloration ne devient jamais diffuse ;

3° Il ne survient pas de gonflement de la cellule ;

4° Les limites du noyau sont indistinctes, mais il garde généralement sa position centrale ; le nucléole est ordinairement distinct ; mais il est parfois perdu dans la cellule ;

5° La dégénérescence est très inégale dans les différentes cellules ;

6° Les cellules entourant le canal central de la moelle montrent la dégénérescence la plus précoce et la plus avancée ;

7° Avec les doses rapidement mortelles, il ne survient pas de changements microscopiques ; les lésions dépendent de la durée de la survie ;

8° On n'observe pas de lésions inflammatoires ou vasculaires.

Lame et Hunrer ont donné, de 1904 à 1907, une étude histologique des lésions nerveuses déterminées par les venins de diverses espèces des Indes. Ils expérimentèrent sur des singes avec les venins de MVaja tripudians, de Bungarus fasciatus et cœruleus, d'Enhydrina valakadien et de Daboia russelli, venins qu'ils inoculaient sous la peau, de façon à obtenir la survie la plus longue. Ils obtinrent des résultats positifs avec les venins des quatre premières espèces, qui sont des Colubridés, mais non avec celui de la Vipère de Russel.

L'intensité et l'étendue des lésions observées sont d’autant plus grandes que la survie a été plus longue ; mais il intervient aussi la question d'espèce : le venin d’Enhydrina peut déjà produire au bout d’une heure et demie une dégénérescence chromatolytique aussi avancée que lorsque la mort ne se produit qu’au bout de plusieurs heures ; ce venin, non-seulement agit rapidement, mais montre une électivité plus grande pour les tissus nerveux que pour les ganglions centraux.

Dans le cas du venin de Naja tripudians, les lésions ne sont appréciables que si l’animal survit 2 ou 3 heures à l’inoculation.

Les effets du venin de Bungarus fasciatus sont un peu différents, d’autant qu'une période d’incubation de quelques heures précède l'apparition des symptômes nerveux. Lorsque les symptômes apparaissent au bout de quelques heures l’animal meurt ordinairement en 1 à 3 jours, et Lams considère cette forme comme aiguë ; mais lorsque les symptômes n’apparaissent que du 2° au 6° jour, le sujet meurt en une semaine ou plus avec des symptômes nerveux et de l’atrophie musculaire ; c’est la forme chronique ; l’envenimation cobrique correspond seulement à la première forme.

De l’ensemble de toutes leurs recherches, Lame et Hunrer donnent un résumé qui permet de suivre le processus de chromatolyse par lequel passent les cellules ganglionnaires sous l'influence des neurotoxines des venins. On observe d’abord une coloration forte et diffuse de ces cellules, et dans le protoplasma les granules de Nissr, apparaissent comme des corps plus fortement colorés, encore nettement consistants, avec des limites un peu vagues. Les corpuscules de Nissz paraissent ensuite se dissoudre dans le plasma cellulaire et ressemblent à des pièces de métal en

NEUROTOXINES DES VENINS 599

voie d’érosion dans un milieu acide. Cet état conduit au stade suivant où les cellules sont encore colorées d’une manière diffuse, mais où les granules sont plus petits. Puis les granules et la coloration diffuse commencent à disparaître et laissent un squelette cellulaire limité, le noyau et le réticulum étant un peu plus colorés, mais très peu différenciés. La coloration s'éteint de plus en plus jusqu’à ce que la cellule se réduise à l'ombre d'elle-même, à une cellule fantôme, suivant l’expression des auteurs. Des vacuoles apparaissent dans cette cellule, ses bords se découpent, des portions de cellule se détachent, et il ne reste guère que le noyau retenant encore quelques fragments du réticulum cellulaire. Pendant tout ce processus, le noyau, dans la plupart des cellules, semble peu altéré, en dehors de ce qui a trait à l’intensité de sa coloration. Il demeure dans sa position centrale ; on ne le rencontre qu’exceptionnellement à la périphérie ; si parfois il est moins distinct aux premiers stades de la coloration diffuse, il est beaucoup plus visible dans les derniers stades. La vacuolisation si apparente dans la cellule fantôme peut quelquefois être observée au début. Les éléments du tissu conjonctif de la substance grise ne semblent jouer qu’un rôle secondaire dans le processus de dégénérescence ; ils peuvent légèrement proliférer autour de la cellule ganglionnaire pendant ses premiers stades de chromatolvse, et ce n’est que quand la vacuolisation survient et que la cellule commence à se désagréger qu'ils viennent combler le vide laissé par la disparition de cette cellule ; on les voit alors refouler la membrane et pénétrer parfois dans la cellule.

La chromatolyse présente son maximum de développement dans les plus petites cellules corticales et dans celles du groupe le plus central des cornes de la moelle. Les plus grandes cellules corticales et certaines cellules des groupes latéraux des cornes antérieures semblent être considérablement plus résistantes à la neurotoxine, si l’on en juge par la lenteur et le degré moindre de leur dégénérescence. Les cellules ganglionnaires des 3° et 5° noyaux moteurs du pont de varole et du bulbe sont aussi affectés que ceux du cortex et de la moelle ; mais les 7°, 10° et 12° noyaux sont moins dégénérés qu'aucune des cellules motrices du système nerveux central.

Laws et Hunter trouvèrent en outre que le venin d’Enhydrina, quand il agit pendant plusieurs heures, produit une dégénérescence granuleuse de la myéline et une segmentation du cylindre axe, ce qui montre ainsi son action étendue, non seulement sur les cellules ganglionnaires, mais sur les fibres nerveuses elles-mêmes, comme l’avaient déjà vu MM. PrisA- LIX, CLAUDE et CHARRIN.

2° Lésions déterminées in vitro. — FLexner et Nocucr (en 1903) recherchèrent si la neurotoxine qui détermine des lésions si marquées in vivo se comporte de même quand on la fait agir in vitro. Ils emploient à cet effet, des ganglions et des fibres nerveuses de divers mollusques marins : Sycotypus canaliculalus ou bigorneau, Modiola modiolus, une

petite moule, et Mactra solidissima, le peigne de mer géant, sur lesquels ils font agir des solutions venimeuses à diverses concentrations dans l’eau de mer. Tandis que les cellules nerveuses de Sycotypus résistent plus de 2, heures à l’action simple de l’eau de mer, la solution à 1 % de venin de Naja tripudians en provoque la dissolution presque complète dans ce même temps. Le venin d’Ancistrodon piscivorus à la même concentration produit à peu près le même effet, quoique avec plus de lenteur, et le venin de Crotalus est encore moins actif.

Bibliographie

BaxG (IL.) et Overron (E.). — Etudien über die virkungen des Kobragiftes, Biol. Zeitsch., 1911, XXXI, p. 243-2093.

BRUNTON (T.-L.) Er FAyRER (J.). — On the nature and physiological action of the poison of Naja tripudians and other Indian venomous snakes, Part I, Proc. R. Soc. London, 1872-1873, XXI, p. 358-374 ; 1873-1874, XXII, p. 68- 133 ; 1874-1879. XXII, p. 465-474.

CALMETTE (A.) Er Massoz. — Relations entre le venin de Cobra et son antivenin, An. Inst. Past., 1907, XXI, p. 929-945.

DuncErN (E. von) #r Coca (A.-F.). — Ueber Hæmolyse durch Schlangengift, Bioch. Zeits. 1908, XII, p. 4o7.

Ewinc er BaiLey. — Dans l’article de Gustav Langmann : « Poisonous snakes and snake poisons, The Med. Record, 1900, LVIIT, 15 sept., p. 4or.

Fausr (Ep.-S.). — Ueber das Ophiotoxin aus dem gift der Ostindischen Brillenschlange Cobra di Capello, Arch. f. Path. u. Pharm., Leipzig, 1907, LVI, p. 236-250.

FLExNER (S.) Er Nocucui (H.). — On the plurality of Cytolysins in snake venom, Jour. of Path. and Bact., 1905, X, p. 111.

Hunrer (W.-K.). — The histological appearance of the nervous system in Krait and Cobra poisoning, Glascow Med. Journ., 1903, LIX, p. 8r-98.

IsaizAKA (T.). — Studien über das Habuschlangengift, Zeits. f. exp. Path. u. Ther., 1907, IV, p. 88-117.

Jaco8y (M.). — Ueber die Wirkung des Kobragiftes auf das nervensystem, Beit. z. wiss. Med. u. Chem. Fests. Ern. Salkowski, Berlin, 1904, p. 199-204.

KANTHACK (A.-A.). — On the nature of Cobra poison, Jour. of Physiol., 1892, XIII, p. 272.

KELVINGTON. — A preliminary communication on the changes in nerve cells after poisoning with the venom of the Australian Tiger snake (Hoplocephalus curtus), Jour. of Physiol., 1902, XXVIII, p. 426.

Kyes (P.). — Uber die isolierung von Schlangengift-Lecithiden, Berl. Klin Woch., 1903, XL, 956-959 ; XLI, p. 273-277.

Laws Er Hunrer (W.-K.). — Action of venoms of different species of poisonous

snakes on the nervous system, Lancet, 1904, I, p. 20-22 ; I, p. 518-527, 1146-1149 ; 1905, IT, p. 883-855 ; 1906, I, p. 1231-1233 ; 1907, Il, ro17-1010. MARTIN (C.-J.). — R. Soc. N. S. Wales J. and Proc., 1895, XXIX, p. 146-277 (loco cit.).

Mrreuezr (S. Wen). — Experimental contribution to the toxicity of rattlesnake venom, N.-Y. Med. Jour., 1867-1868, VI, p. 289-322.

Mircnezz (S. WIR) ET REICHERT (E.-J.). — Smith. Cont. to Knowl., 1886, XXVI, n° 547, IX, 186 p. (loco cit.).

MorGenrotx (J.). — Ueber die Wiedergewinnung von toxin aus seiner antitoxinverbindung, Berl. Klin. Woch., 1905, XLII, 1550-1554.

Noc (F.). — Sur quelques propriétés physiologiques des différents venins de Serpents, An. Inst. Past., 1904, XVIII, p. 387-406. IV, Neurotoxines.

Paisauix (C.) ET BERTRAND (G.). — Atténuation du venin de Vipère par la chaleur et vaccination du cobaye contre ce venin, C. R. Ac. des Sc., 1894, GXVTIT, p.356:

Puisazix (C.). — Action du filtre de porcelaine sur le venin de Vipère. Sépa-

ration des substances toxiques et des substances vaccinantes, C. R. Ac. des Sc., 1896, CXXII, p. 1439.

Puisauix (C.). — Atténuation du venin de Vipère par les courants à haute fréquence, C. R. Soc. Biol., 1896, XLVIII, p. 233. Prisazix (C.). — Influence des radiations du radium sur la toxicité du venin de Vipère, C. R. Ac. des Sc., 1904, CXXXVIII, p. 526. Prisazix (C.) Er CHaArRiN (A.). — Action du venin de Vipère sur le névraxe. Paraplégie spasmodique, C. R. Soc. Biol., 1808, L, p. 06. PuisaLIx (G.), GLaupe (H.) ET CHARRIN (A.). — Lésions du système nerveux dans

“n cas d'intoxication expérimentale par le venin de Vipère, Id., p. 397. Rocers (..). — On the physiological action of the poison of the Hydrophidæ, Proc. Ray. Sce:--#ndon, 1902-1903, LXXI, p. 481-496 ; LXII, p. 305. WALL (A.-J.). — Indian snake poisons ; their nature and effects, tr vol.

London, 1883.

CYTOLYSINES DES VENINS

La plupart des auteurs qui se sont occupés de la physiologie et de la pathologie des venins, FonraxA, Werr-Mrrenezz et REICHERT, HINDALE, Karzuinskt C.-J, MarTIN, Ewinc et Barrey, KEeLzvivcrow, Lam et Hunren, VarLzLANT-Hovius, ZELIONY, JoussEr, FLEXNER et Nocucnr, ont noté les lésions des tissus consécutives à l’envenimation ; quelques-uns même en ont fait une étude spéciale.

Nous avons signalé précédemment les modifications dues aux neurotoxines, aux hémorrhagines et aux hémolysines ; il ne nous reste à considérer que celles produites sur les tissus autres que le système nerveux, le sang et les vaisseaux.

Les premières recherches d'ensemble sont dues à Nowakx (1898) ; elles portent sur les venins d’un certain nombre de Serpents exotiques et des Scorpions. L'auteur mélangeait les venins et en détruisait l’action phlogogène par le chauffage à 80°. Le venin, ainsi préparé, était inoculé à des souris, à des cobayes, à des lapins et à des chiens. On comprend qu’une telle méthode, tout en indiquant les lésions possiblement dues à plusieurs venins, ne permet pas de déceler une spécificité d’action, si toutefois elle existe ; mais il se trouve que les résultats concordent avec ceux obtenus depuis par divers auteurs en employant séparément les venins non chautfés, ou en étudiant les lésions consécutives à la morsure des Serpents.

Nous aurons à considérer : 1° l’action produite in vivo sur les viscères (foie, reins, poumons, rate, cœur), sur les muscles, sur les membranes muqueuses ou séreuses, sur la conjonctive ;

2° L'action déterminée in vitro sur les tissus et les cellules isolés des organismes animaux ou végétaux.

Lésions déterminées in vivo par les venins sur les organes : et les tissus

Action sur le foie. — Cette glande est des plus sensibles à l’action du venin. Lorsque la mort survient rapidement, le protoplasme des cellules hépatiques se montre trouble et granuleux, et les granules de la périphérie prennent mieux les colorants que ceux du centre. Dans les cas d’envenimation lente, le protoplasme se condense dans certaines parties de la cellule, devient granuleux, et il se forme des vacuoles à contours non définis. Une partie du protoplasme est nécrosée et détruite. Quant au noyau, les bords en sont bien marqués, mais la chromatine intérieure est fragmentée en granules, et le noyau ne prend que faiblement les colorants basiques, ce qui est dû à la diffusion de la chromatine dissoute dans le liquide nucléaire. À un état plus avancé, la chromatine du noyau diminue de plus en plus ; elle perd la propriété de fixer les couleurs basiques, et dans la membrane, presque toujours conservée de la cellule, il ne reste bientôt plus du noyau primitif que quelques granulations disséminées

tu ocean

NEUROTOXINES DES VENINS 603

dans le protoplasme. En certains cas, on trouve des foyers de dégénérescence graisseuse aboutissant à la destruction totale du parenchyme hépatique ; on ne distingue plus alors aucune structure (chien) ; des groupes plus ou moins compacts de cellules se rencontrent dans le liquide -extravasé des vaisseaux. Dans les cas d’envenimation prolongée, les cellules épithéliales des canaux biliaires eux-mêmes peuvent être lésées et présenter la dégénérescence graisseuse.

Chez les petits mammifères et le chien, on trouve une infiltration de petits mononucléaires entre l’épithélium et les canalicules biliaires Ainsi, dégénérescence graisseuse, nécrose, infiltration lymphocytaire dans les canaux biliaires, telles sont les lésions hépatiques qui relèvent de l’envenimation (Nowax).

Après inoculation d’une dose mortelle de venin de Vipera berus (1 milligramme) au cobaye, L. VarLLantr-Hovius a constaté une congestion assez marquée de la région centro-lobulaire. La disposition des cellules hépatiques est conservée et leur structure peu altérée. Un certain nombre d’entre elles sont légèrement augmentées de volume, et un peu arrondies. Leur protoplasme contient des granulations grosses et irrégulières ou disposées en travées, ce qui donne au protoplasme une apparence un peu vacuolaire. Les noyaux sont presque toujours normaux et bien colorables, quelquefois, ils sont plus petits que la normale. Dans la région centro-lobulaire, il y a des éléments altérés. La graisse est très peu abondante ; quelques cellules contiennent des granulations graisseuses en plus grand nombre et plus volumineuses qu’à l’état normal.

Les capillaires sanguins intertrabéculaires contiennent des leucocytes en excès ; leur endothélium est sain. Les espaces portes sont normaux.

Action sur le rein. — Cet organe est aussi sensible que le foie aux toxines du venin. Les vaisseaux de la capsule sont parfois rompus, et une hémorrhagie sous-capsulaire se produit ; la cavité capsulaire est remplie d’un exsudat granuleux. Le glomérule est atteint dans toutes ses parties : les cellules épithéliales de la capsule de Bowmann, sont gonflées et leur noyau se teint très mal. Dans les tubuli contorti, qui sont les portions les plus atteintes, les lésions sont très analogues à celles du foie : vacuolisation du protoplasme, diminution et diffusion de la chromatine, amenant la disparition du noyau et son émiettement en quelques granulations éparses ; la lumière est oblitérée par des déchets de nécrose ; et il en est de même dans les tubes de Henle.

L’épithéilum des tubes droits et des tubes collecteurs est quelquefois détaché en bloc mais rarement nécrosé ; beaucoup de ces canaux sont obstrués par des cylindres granuleux ou par le gonflement des cellules épithéliales. Les vaisseaux du parenchyme rénal sont toujours distendus, quelques-uns même déchirés, ce qui donne lieu à de petits foyers hémorrhagiques interstitiels, qui peuvent aussi détruire le parenchyme (Nowar).

Dans l’empoisonnement par le venin de Pseudechis, C.-J. MARTIN

signale des hémorragies radiales dans l'écorce et une nécrose aiguë de l’épithélium des tubuli contorti. L’hémoglobine des globules dissous a une tendance anormale à cristalliser, même dans les tubes rénaux, où elle peut ainsi en oblitérer un certain nombre.

Dans l’envenimation du cobaye par le poison de Vipera berus, I. VarzLanT-Hovius a observé les lésions suivantes :

Les capillaires des glomérules sont dilatés. Dans quelques capsules de Bowmann, on rencontre de rares hématies et un léger exsudat granuleux ; mais pas d’hypertrophie des cellules du revêtement de la capsule.

Dans les tubes contournés, les lésions plus ou moins intenses, consistent d'ordinaire en tuméfaction trouble dans quelques cellules et dans l’état réticulé, vacuolaire et granuleux du protoplasme de quelques autres. Les noyaux sont quelquefois réduits de volume et peu colorables ; le plus souvent, ils sont normaux. Un léger exsudat, quelquefois granuleux, se trouve dans la lumière des tubes.

Les branches montantes de Henle montrent les mêmes lésions superficielles ; les branches grêles et les tubes collecteurs sont normaux ; le tissu conjonctif intertubulaire est normal, sauf quelques menus foyers hémorragiques. Les vaisseaux sont dilatés, mais leurs parois sont normales.

Lorsque l’envenimation a duré plus longtemps et que les sujets ont été sacrifiés au bout de 24 heures, les lésions des tubes contournés sont plus intenses : dans un grand nombre de cellules, la portion centrale est désagrégée et tombée dans la lumière du tube : il ne reste de la cellule qu'un petit bloc irrégulier contenant ou non un petit noyau peu colorable. Les contours des cellules sont indistincts. Souvent toutes les cellules d’un tube ont subi cette désintégration ; la lumière agrandie est remplie d’un détritus granuleux, et entourée d’un anneau protoplasmique sans limites cellulaires et contenant quelques noyaux dégénérés, ou seulement quelques granulations nucléaires ; les mêmes lésions se rencontrent dans les branches montantes de Henle.

D'après PEARCE (1909), l'injection intraveineuse de venin de Crotale peut occasionner dans les glomérules du rein des lésions soit hémorrhagiques, soit exsudatives. Ces deux formes coïncident parfois sans que l’on en ait trouvé le déterminisme. Toutefois, l'injection simultanée de chromate de potasse, qui par lui-même ne produit qu’une nécrose de l’épithélium tubulaire, favorise l’hémorrhagie.

La lésion hémorragique peut être limitée au peloton du glomérule ou s'étendre par sa rupture dans l’intérieur de la capsule. La lésion exsudative occupe souvent tout l’intérieur de la capsule, mais peut être aussi limitée au glomérule. Le venin détermine une néphrite vasculaire expérimentale très différente dans son aspect de celle qui est due aux poisons vasculaires comme la cantharidine ou l’arsenic ; il semble agir par destruction graduelle de l’épithélium vasculaire, comme le pensent FLexner et Nocucuri.

NEUROTOXINES DES VENINS 605

Action sur le cœur. — On observe parfois de petites hémorragies superficielles ; mais rarement dans le muscle cardiaque. Les fibres présentent une légère dégénérescence graisseuse lorsque le foie et les reins sont eux-mêmes très atteints, c’est-à-dire dans les formes lentes de l’envenimation (Nowax).

Avec le venin de Vipera berus, L. VarzLAnt-Hovius a observé, chez le cobaye tué en 4 à 5 heures, une congestion très prononcée des vaisseaux. Entre les fibres musculaires, on trouve des fibres entassées les unes der. rière les autres. Pas de dégénérescence graisseuse ; pas d’hémorrhagies sous le péricarde. Sur l’endocarde, des faisceaux de fibrilles sont parfois dissociés par des masses jaunâtres et amorphes, où l’on distingue quelques noyaux allongés.

Lorsque l’envenimation a duré plus de 24 heures, les fibres musculaires présentent quelques altérations : à côté de fibres saines, on en trouve d’autres à contours mal définis, légèrement ondulées, non striées ; le noyau, quand il existe, est peu colorable ; maïs on ne trouve pas trace d'infiltration graisseuse.

Le tissu conjonctif présente quelques petits foyers d'infiltration leucocytaire.

Action sur le poumon. — Le venin produit dans le poumon de nombreux petits foyers un peu surélevés, au niveau desquels les capillaires sont très dilatés, et les vésicules pulmonaires, très réduites, ne contiennent presque plus d’air. Les poumons ne crépitent plus à la pression et ne flottent plus sur l’eau. Les alvéoles contiennent un exsudat dans lequel on rencontre mélangés des hématies, des leucocytes et des cellules épithéliales (Nowax). l

Après l’action du venin de Vipera berus, les poumons du cobaye présentent, à côté de parties restées saines, ou légèrement congestionnées, d’autres régions où les parois alvéolaires sont épaissies, infiltrées. Aucun exsudat dans la cavité, quelquefois des hématies et un dépôt jaunâtre, amorphe sur une des faces. Quand l’envenimation a duré plus de 24 heures, on peut trouver une congestion œdémateuse du poumon, et un exsudat séreux dans les alvéoles (VarzLANT-Hovius).

Action sur les muscles. — L'action nécrosante du venin sur les muscles est déjà sensible une demi-heure après l’inoculation. Les faisceaux envenimés sont entourés d’une masse albumineuse riche en fibrine et en sang extravasé. Au bout de quelques heures, on observe un afflux de nombreux leucocytes polymorphes entre les fascia musculaires dégénérés, et le maximum d’afflux a lieu au bout de deux jours. Les noyaux des fibres musculaires deviennent allongés et anguleux, présentant l'aspect de myoblastes-sarcoblastes. On rencontre souvent dans le protoplasme des myoblastes, des particules du muscle détruit et des globules de graisse.

Les muscles striés sont partiellement dissous (Nowax).

Action sur la rate. — D'après Nowax, le venin détermine seulement une légère dégénérescence graisseuse ; ce fait a été observé dans deux cas où il y avait des lésions étendues du foie et des reins.

D'après les recherches de L. VarzLanr-Hovius, les lésions déterminées par le venin des Vipéridés (V. berus, Crotale) sur le cobaye, sont assez constantes, soit que le venin ait été introduit par morsure, soit qu'il ait été inoculé.

Ces venins altèrent surtout le foie et les reins.

Action sur la muqueuse digestive. — Wrerr-MircneLz a montré que le pigeon, cependant très sensible au venin de Crotale, peut avaler impunément de fortes doses de ce venin. Le venin introduit est détruit, dans son passage à travers le tube digestif, car on ne le retrouve pas dans les excréta. C. Prisazix pense qu'il est modifié par la bile.

Weir-Mircnerz et RercHerT portèrent directement le venin sur la muqueuse gastrique, après laparotomie, et au bout de quelques heures de contact, n’observèrent aucun changement visible ; ils en concluent que la muqueuse saine n’absorbe pas le venin ; mais les expériences plus récentes ayant montré l’action inactivante de HCI, même en dilution faible, comme il peut l'être dans le suc gastrique, la conclusion des auteurs ne peut entraîner la certitude. Les expériences de IsmizAKa sur la vaccination par la voie digestive contre le venin de Lachesis, et les résultats positifs qu'il a obtenus font penser qu’au moins les portions immunisantes du venin peuvent être absorbées.

DE LacEerpA, pour ce même venin de Lachesis, C.-J. MarTIN pour celui de Pseudechis, ont constaté que l’administration de fortes doses par la bouche peut entraîner une inflammation intense et des hémorragies dans le tractus alimentaire ; avec de très fortes doses, la mort survient avec la symptomatologie habituelle.

Le venin de Cobra donne parfois des résultats différents de ceux qu'on obtient avec le venin des Vipéridés : Brunron et Fayrer ont pu déterminer la mort en administrant le venin par la voie digestive, dans les aliments ; mais FRAsER montre que, vis-à-vis des rats et des chats, qui sont assez résistants, il faut employer des doses 1.000 fois plus grandes que la dose qui est mortelle par la voie sous-cutanée ; et le sérum des animaux ainsi traités contient une certaine quantité d’antitoxine.

Kanrrack confirme les résultats de Fraser, tandis que CALMETTE a toujours constaté que le venin, donné à fortes doses par la bouche, entraîne la mort des sujets, comme l’ont vu BRUNTON et FAYRER.

Brior et MAssor, ont observé que le venin est plus rapidement absorbé par la muqueuse rectale que par le tissu aréolaire de la peau et qu'il produit dans ce cas les mêmes symptômes que par les autres voies d'’introduction ; les modifications que le venin peut subir dans le tube digestif se produisent donc dans les autres parties plus élevées. L’acidité du suc gastrique atténue déjà son action hémorragipare.

nm —

nn

NEUROTOXINES DES VENINS 607

La digestion gastrique n’a qu’une faible action sur la neurotoxine, contrairement à la digestion tryptique.

Action sur la conjonctive et la cornée. — BruNToN et FAYRER ont vu que le venin de Cobra produit une légère congestion de la membrane conjonctive, et peut même être absorbé en quantité suffisante pour tuer les animaux.

Avec le venin de Crotale, Werr-Mircezz et REICHERT ont observé de l’œdème assez marqué pour fermer les paupières. Dans un cas, la mort survint en 5 heures chez un lapin, après dépôt de venin sur la conjonctive. Chez le chat, les phénomènes sont identiques, mais la cornée reste limpide.

Nocucur rapporte un accident qui lui est arrivé en extrayant du venin d’un Crotale : une particule de venin entra dans l’œil gauche : une douleur intense se produisit au bout de 20 secondes, l’obligeant à fermer l'œil ; il lava celui-ci à l’eau courante d’un robinet pendant ro minutes, sans que la douleur s’atténue ; ce n’est qu’au bout de 2 heures qu'elle s'apaisa pour ne cesser que vers la 4° heure ; mais les paupières étaient si gonflées qu'elles fermaient complètement l’œil. Il eut des nausées et une violente céphalée. Le lendemain matin, le gonflement et les autres symptômes avaient disparu, laissant des ecchymoses sur la conjonctive.

CALMETTE a vu que le venin de Cobra produit une inflammation purulente sur la conjonctive du lapin, comparable à celle que cause l’abrine. Cette action ne se produit pas avec le venin chauffé à 80°.

Action sur les membranes séreuses. — Weir-MiTcnELz et REICHERT ont étudié l’action du venin de Crotale sur les séreuses, et ont signalé la rupture rapide des capillaires produisant des hémorragies et simultanément l’absorption du venin. Les injections péritonéales sont suivies d’absorption du venin, mais moins rapidement que par les vaisseaux, par la plèvre, ou par la muqueuse rectale. C’est par la voie sous-cutanée que l’absorption est la plus lente.

Mécanisme de l’action cytolytique

D'après Nocucnr, les lésions histologiques déterminées par l’inoculation du venin sont de deux sortes : 1° la dégénérescence graisseuse du protoplasme des diverses espèces de cellules ; 2° la nécrose. Nocucar considère que ces deux sortes d’altérations sont dues à des agents spécifiques, et il s'appuie, pour conclure ainsi, sur les données fournies par les recherches biochimiques. Les propriétés lipolytiques du venin de Serpents, particulièrement la libération des acides gras, des graisses phosphorées et non phosphorées par certains principes analogues aux ferments, rend très probable l'opinion que la dégénérescence graisseuse est le résultat de la cytolyse due à ces principes.

Elle est partiellement due au phénomène d’Exrzicu-Kyes (formation

de lécithides, et mise en liberté des acides gras), et au phénomène de NEUBERG-ROSENBERG (dédoublement des corps gras neutres), pouvant se produire tous deux dans un milieu aussi riche en lécithine et en corps gras que le protoplasme des cellules. Considérant la puissance que possède une dose minime de venin circulant dans l'organisme, on peut penser que dans la dégénérescence graisseuse, le dédoublement de la lécithine joue le rôle principal. D’après Nocucmi, les processus de nécrose sont dûs à l’action des cytolysines, et il considère qu'il existe entre les cellules et les principes qui agissent sur elles une affinité spéciale, sinon spécifique.

La relation entre les altérations de dégénérescence graisseuse et de nécrose ne sont pas très claires. Il est vrai que les processus nécrotiques sont dûs, au moins partiellement, à la dégénéresc-nce graisseuse priinaire ; mais celle-ci peut manquer dans l’évolution du phénomène de nécrose. D'autre part, la dégénérescence graisseuse peut se produire secondairement par la suppression du phénomène normal d’oxydation, consécutivement à l’action des toxines spécifiques du venin. Ces vues sont appuyées sur les expériences de l’auteur relatives aux effets in vitro produits par le venin sur les cellules ; mais dans ce cas, le processus vital n’a aucune part.

Action in vitro des venins sur les tissus et les cellules organiques

FLexner et Nocucni ont essayé l’action cytolytique de divers venins sur les cellules des tissus appartenant à toute la série animale.

Ils préparaient les cellules en faisant des émulsions à 5 % des tissus, soit dans l’eau salée physiologique à 8,5 pour 1000 pour les Vertébrés à sang chaud, soit dans l’eau de mer naturelle pour les animaux marins.

Le venin était lui-même dissous dans l’eau de mer ou dans la solution physiologique, et agissait à la température ordinaire ou à 37°, suivant l’origine des cellules.

Les expériences, réalisées par les auteurs sur les tissus du chien, du cobaye, du rat et du mouton, montrent que les venins contiennent des cytolysines pour les parenchymes de ces animaux, et qu'ils ne sont pas tous également actifs : les venins de Cobra, de Mocassin, de Lachesis flavoviridis ont à peu près le même pouvoir cytolytique ; celui de Daboïa est le plus actif, celui de Crotale, le moins. Les autres se rangent entre ces extrêmes, dans l’ordre suivant : Mocassin, Cobra, Lachesis.

Pour les effets du venin sur les cellules des animaux à sang froid, Frexner et Nocucni ont employé des cellules nerveuses de divers Mollusques marins (Sycotypus canaliculatus, Modiola modiolus et Mactra solidissima), des spermatozoïdes de Reptiles, d’Arthropodes, de Vers, de Poissons et d'Echinodermes. Les émulsions de ces diverses cellules étaient soumises à l’action d’une solution à 1 % de venin. Les résultats suivis à

Sn — — ——

NEUROTOXINES DES VENINS 609

l'œil nu dans un tube à essai ou au microscope montrent que le venin de Cobra produit une rapide spermatolyse chez certaines espèces, tandis qu'elle est moins marquée avec les venins de Mocassin et de Crotale. Ce dernier venin ne produit guère que l’agglutination, sans dissoudre manifestement les cellules.

Chez quelques espèces (Phascolosoma, parmi les Vers, Pentacta frondosa (parmi les Echinodermes), les spermatozoïdes sont complètement réfractaires au venin de Cobra.

Les œufs non fécondés de différentes espèces de Vers, de Poissons, d’Arthropodes et d’Echinodermes sont peu ou pas sensibles à l’action d’une solution à 1 % du venin de Cobra (Limulus, Nereis) ; ceux d’entre eux qui sont pigmentés perdent parfois leur pigment, qui colore l'eau environnante (Phascolosoma, Cirratulus) +

Il se produit une agglutination plus ou moins marquée, mais pas de dissolution ; il en est de même avec les solutions de venin de Mocassii ou de Crotale à 2 pour 1000:

Sur les œufs fécondés, FLexner et Nocucur opèrent de 2 manières 1° la fécondation est essayvée en solution venimeuse ; 2° la solution de venin est ajoutée aux œufs fécondés aux différents stades de leur segmentation ; les auteurs donnent les résultats suivants pour les œufs d’Arbacia et d’Asteria :

1° Les solutions fortes à 5 % de venin de Cobra, empêchent la fécondation ; les solutions faibles la permettent ;

2° Les solutions fortes retardent la segmentation ; les solutions faibles la rendent imparfaite et irrégulière ;

3° L'exposition rapide dans une solution faible accélère la formation de la blastula, tandis que le pluteus est tué par les solutions fortes.

Relativement aux œufs de Fundulus :

1° Les solutions fortes dissolvent l’œuf fécondé ; les solutions faibles ne font que retarder la segmentation :

2° Après un commencement de segmentation, les solutions faibles

n’empêchent pas la segmentation ultérieure ;

3° L'exposition rapide aux solutions faibles de l’œuf ayant dépassé le stade morula ne fait que retarder le développement ;

4° L'exposition rapide de l'embryon à la période de formation du cerveau et des vésicules optiques (36 h.), dans les solutions faibles déter mine des malformations et retarde l’éclosion :

5° L’embryon plus avancé est plus résistant, mais finit par succomber à l’action du venin.

Les cytolysines du venin sont assez résistantes à la chaleur : à la chaleur humide elles résistent à 85° pendant 30 minutes, et à 100° pendant