MÉCANISME DE L'ACTION ANTICOAGULANTE

L'historique de la question et les faits que nous avons rappelés à propos de la coagulation et de l’incoagulabilité nous amènent à distinguer

plusieurs mécanismes, parmi tous ceux que l’on peut théoriquement prévoir, suivant qu'il s’agit des venins coagulants ou des venins anticoagulants in vitro.

Venins coagulants ; phase négative d’incoagulabilité

In vivo. — Nous avons vu que l’inoculation d’une dose modérée, ou tout au moins non rapidement mortelle d’un venin coagulant détermine une courte phase positive de coagulation, suivie d’une phase négative plus longue d’incoagulabilité. Qu'est devenue dans cette dernière phase le coagulum d’abord formé ? Plusieurs hypothèses ont été émises pour l'expliquer.

Redissolution de la fibrine. — C’est la première idée qui s’est présentée à l’esprit avant que l’on n’eût détaillé le mécanisme de l’action coagulante. Cette redissolution serait en rapport avec l’action protéolytique des venins. (Werr-Mrrcnezz, Noc.).

Précipitation de la fibrine formée sur les hématies et les endothéliums. — Maïs on ne constate pas toujours de coagulation dans la lumière des vaisseaux pendant la phase positive. Houssay et SornELLI considèrent néanmoins que la précipitation a lieu ; mais elle est progressive, et la fibrine formée se précipite sur les hématies et les endothéliums vasculaires. Les auteurs s’appuient sur la disparition constatée du fibrogène, l'accroissement de la résistance des globules rouges. La précipitation de la fibrine sur les endothéliums, notamment ceux de la veine porte et des intestins, résulte de ce fait que chez les chiens éviscérés, il faut réduire beaucoup la dose de venin inoculée pour éviter une coagulation massive, et que la phase négative est retardée. De plus, quand il y a coagulation, c'est par les vaisseaux hépatiques et intestinaux que débute le phénomène.

A la phase d’incoagulabilité, le plasma ne contient plus ni fibrine, ni thrombine, et le plus souvent pas d’antithrombine, mais du venin en nature.

In vitro. — Les venins protéolytiques sont susceptibles d’agir par destruction de la prothrombine et par altération du fibrinogène ; c'est ce que l’on observe quand ces venins (Lachesis, Ancistrodon blomhoffi, Crotalus terrificus...) sont employés à haute dose.

Venins anticoagulants

In vivo. — Ces venins agissent aussi bien aux doses élevées qu'aux doses faibles pour produire l’incoagulabilité ; ils se distinguent en cela des venins coagulants ; en outre, le phénomène ne présente pas de phase positive initiale. Ils empêchent la coagulation parce qu'ils contiennent une antikinase qui détruit la thrombokinase, et l'empêche ainsi d'agir sur la prothrombine pour former de la thrombine. Cette action a été

mise en évidence par Moravirz (1904), pour le venin de Cobra, et confirmée par ArTaus (1912), Houssay, Sorpezzt et NEGRETE (1918-1919).

D'après ces derniers auteurs, tous les venins détruisent plus ou moins rapidement la thrombokinase, et sont ainsi capables d'empêcher la formation de la thrombine.

Formation d’antithrombine. — L'injection de certains venins est capable comme celle de toute substance protéolytique (la peptone, par exemple), de déterminer l'apparition dans le sang d’une antithrombine ; le venin de Cobra est dans ce cas, et se montre ainsi doublement coagulant, puisqu'il contient en outre, une antithrombokinase.

Les travaux de Cn. CoNTEJEAN, de E. GzLey, de Grey et Pacnon, de Doyow, D’ATHANASIU et CARVALLO, de DELEZENNE..., s'accordent à localiser dans le foie la formation d’antithrombine ; ceux d’Arraus étendraient à d’autres lieux encore indéterminés cette formation, car ce dernier auteur a vu que, en supprimant l'intervention du foie par ligature ou pincement de la veine porte et de la veine sus-hépathique chez le chien, l'injection intraveineuse de venin de Crotale produit néanmoins l’incoagulabilité du sang.

D'autres auteurs ont établi une relation entre la destruction des globules et la formation d’antithrombine (C.-J. MarTiN, DELEZENNE, C. Pui- SALIX).

In vitro. -- La présence d’antithrombokinase dans les venins suffit à expliquer leur action anticoagulante in vitro.

Il est à remarquer que l’absence de thrombine dans certains venins (Daboia, Bungarus fasciatus...) n’a pas une grande importance dans le pouvoir anticoagulant de ces venins in vivo ; tout au plus peut-il expliquer, dans une certaine mesure, leur faible pouvoir coagulant in vitro.

Ainsi le mécanisme de l’action anticoagulante seule des venins est plus complexe que celui de leur action coagulante, et diffère suivant qu'il s’agit d’un venin anticoagulant ou de la phase d’incoagulabilité d’un venin coagulant.

Dans le cas d’un venin anticoagulant, l’action in vivo peut être due à la production d’antithrombine ou à la présence dans le venin d’antithrombokinase, quelquefois aux deux actions combinées (Naja..….), et l’action in vitro à l’antithrombokinase. Dans celui d’un venin coagulant, l’action incoagulante in vivo peut résulter soit de la redissolution de la fibrine, soit de la précipitation de celle-ci sur les hématies et les endothéliums vasculaires, tandis que l’action in vitro relève surtout de la destruction de la prothrombine et de l’altération du fibrinogène.

Les venins n'’altèrent que lentement la prothrombine. Quant à la thrombine toute formée, loin de la détruire ou d'en gêner l’action, plusieurs d’entre eux l’exaltent (Cobra) et exercent d’après Houssay, un pouvoir conservateur sur ce ferment.

Conditions qui influent sur la coagulation

L'historique nous a montré que diverses causes influent sur le phéno mène de coagulation par les venins ; nous les résumerons brièvement.

Influence de l'espèce envenimée

Mammifères. — Les premières expériences de Fonrana, celles plus récentes de À. Mosso, puis de C. Paisarix ont montré l’action contraire du venin de Vipère aspic qui, aux mêmes doses, et suivant le même mode d'inoculation, coagule le sang du lapin et laisse incoagulé celui du chien.

Houssay signale des différences individuelles dans la même espèce Quant à l’action coagulante in vitro, les expériences qu'il a faites avec le sérum humain, celui de chien, de lapin, de bœuf, de cheval, de mouton, montrent que l’action coagulante sur 1 cc. de sang citraté, mesurée par le temps de coagulation, peut varier du simple au double ; avec le seul venin de L. jararacussu à la dose de 25 milligr. dissous dans l’eau salée, les temps de coagulation sont respectivement 75, 45, 80, 4o, 45, ho secondes.

La cause essentielle de ces différences paraît résider dans la quantite et la qualité du fibrinogène que contiennent les divers plasmas.

Oiseaux. — Le plasma pur de pigeon et de poule coagule par addition de venin de serpents, mais plus difficilement que celui des mammifères, car il faut augmenter la dose minima qui est coagulante pour ces derniers. Le plasma oxalaté ou citraté de poule, coagule moins facilement encore que le plasma pur (Houssax). D'après V. Brazir, le plasma citraté de pigeon ne coagule pas par le venin de Crotalus terrificus ; mais Houssay a obtenu cette coagulation en employant une dose de venin un peu plus grande que celle indiquée par BraziL.

La difficulté à la coagulation paraît liée à la rareté des plaquettes dans le sang des Oiseaux, éléments qui sécrètent comme on le sait la thrombokinase.

Serpents et Batraciens. — Houssay, SorpeLLt et NÉGRETE, ont étudié l'action des venins de L. neuwiedi, L. alternatus, L. ammodytoïdes, C. terrificus, Ancistrodon blomhoffi sur les plasmas purs de L. alternatus. L. neuwiedi, Cyclagras gigas et Bujo marinus. Comme ceux des oiseaux, ces plasmas coagulent moins facilement que ceux des mammifères ; maïs le fait le plus important à signaler est que le plasma des serpents venimeux est moins coagulable que celui des espèces non venimeuses (Cyclagras).

Avec les plasmas citratés les résultats sont identiques. Les sérums des serpents semblent donc neutraliser dans une certaine mesure l'effet coagulant de leurs venins, et d'autant mieux que l’espèce qui fournit le sérum est venimeuse. Cette action n’est pas strictement spécifique.

Les auteurs ont vu aussi que les venins de L. neuwiedi et L. alternatus, coagulent les plasmas citratés de la grenouille commune du Brésil, Leptodactylus ocellatus, et des serpents suivants : Crotalus terrificus, Xenodon merremii, Lystrophis dorbigny et Philodryas schotti.

Les venins coagulent non seulement le sang, le plasma pur ou décalcifié, ou rendu non spontanément coagulable par injection à l’animal qui le fournit de peptone ou d'extrait de têtes sangsue, mais pareillement la lymphe, les exsudats, les transudats et les liqueurs fibrinogénées.

Influence de l'espèce venimeuse

Dans des conditions par ailleurs comparables, les venins de diverses espèces peuvent avoir une action opposée : c’est ainsi que le venin de Notechis fait coaguler le sang aussi bien in vivo que in vitro, alors que celui de Cobra le laisse dans les deux cas toujours incoagulé. On a été conduit ainsi à distinguer les venins coagulants et les anticoagulants.

Ces effets opposés ne sauraient toujours s’annuler ; sous ce rapport les opinions divergent : LamB a vu que de fortes doses de venin de Cobra n’annulent pas l’action coagulante du venin de Daboïa dans les plasmas citratés, tandis que d’après Noc, les effets des venins de Lachesis et de Cobra sur ces plasmas s’annulent par le mélange à parties égales des deux venins.

La liste que nous donnons des venins coagulants et de ceux qui sont anticoagulants ne doit pas faire considérer les propriétés des uns et des autres comme absolument antagonistes, puisque les venins les plus coagulants peuvent devenir plus anticoagulants que ceux qui ne manifestent que ces dernières propriétés.

VENINS COAGULANTS VENINS ANTICOAGULANTS

VIPÉRIDÉS

A dose rapidement mortelle in A dose non rapidement mortelle vivo, à dose faible ou moyenne in vivo à dose forte in vitro. in vitro :

Vipera aspis.